第2章基本概念课件

第二章第二章毒理学基本概念毒理学基本概念公共卫生学院公共卫生学院葛均辉葛均辉2012.9.13第二章毒理学基本概念公共卫生学院2目的要求1. 掌握掌握重要的毒理学概念重要的毒理学概念；；2. 掌握掌握常用毒性评价指标及意义常用毒性评价指标及意义；；3. 熟悉熟悉毒作用的类型、剂量毒作用的类型、剂量-反应关系曲线及反应关系曲线及其用途其用途；；4. 了解毒物的分类、损害作用与非损害作用了解毒物的分类、损害作用与非损害作用2目的要求1. 掌握重要的毒理学概念；3内 容第一节第一节 毒物和毒性毒物和毒性 第二节第二节 毒效应与毒效应谱毒效应与毒效应谱第三节第三节 剂量和剂量剂量和剂量-反应关系反应关系第四节第四节 毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值第五节第五节 损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用3内 容第一节 毒物和毒性 一、外源性化学物及其分类一、外源性化学物及其分类二、毒性及分级二、毒性及分级第一节第一节 毒性和毒效应毒性和毒效应一、外源性化学物及其分类第一节 5一、外源性化学物及其分类1. 外源性化学物（外源性化学物（xenobiotic）） 在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为学物质，又称为“外源性生物活性物质外源性生物活性物质”。

2. 内源性化学物内源性化学物 机体内存在的或代谢过程中形成的代谢物或中间机体内存在的或代谢过程中形成的代谢物或中间产物5一、外源性化学物及其分类1. 外源性化学物（xenobio3. 毒物（毒物（toxicant / poison）） 是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功扰正常的生化过程或生理功 能，引起暂时的或永能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质非毒物非毒物 ？？63. 毒物（toxicant / poison）6某些化学物的某些化学物的LDLD5050化学物化学物物种物种途径途径 LD50多氯联苯多氯联苯小鼠小鼠经口经口15 000乙醇乙醇小鼠小鼠经口经口10 000氯化钠氯化钠小鼠小鼠腹腔腹腔 4 000 马拉硫磷马拉硫磷小鼠小鼠腹腔腹腔 1 375DDT大鼠大鼠经口经口 100尼古丁尼古丁小鼠小鼠经口经口 1河豚毒素河豚毒素大鼠大鼠静脉静脉 10-1肉毒素肉毒素大鼠大鼠静脉静脉 10-57某些化学物的LD50化学物物种途径 LD50多氯联苯小 所有的物质都是毒物，不存在任何物质是非所有的物质都是毒物，不存在任何物质是非毒物质。

毒物质 剂量决定了一种物质是药物还是毒物剂量决定了一种物质是药物还是毒物 物质本身不能成为毒物，只有剂量才能使其物质本身不能成为毒物，只有剂量才能使其成为毒物成为毒物 Paracelsus (1493-1541) 88外源化学物外源化学物毒物毒物9外源化学物9104. 4. 毒物的分类毒物的分类有助于了解毒物的化学和生物学特性；有助于了解毒物的化学和生物学特性； 有助于制定法规；有助于制定法规； 有助于管理；有助于管理； 有助于毒理学研究有助于毒理学研究104. 毒物的分类（（1）按毒物的用途及分布范围分类）按毒物的用途及分布范围分类工业毒物工业毒物环境污染物环境污染物食品中有毒成分食品中有毒成分农用化学物农用化学物日用化学品日用化学品生物毒素生物毒素医用化学品医用化学品军事毒物军事毒物放射性物质放射性物质11（1）按毒物的用途及分布范围分类工业毒物生物毒素1112（（2 2）按毒作用主要部位）按毒作用主要部位肝脏毒物肝脏毒物肾脏毒物肾脏毒物神经毒物等神经毒物等（（3 3）按毒性级别分类）按毒性级别分类 剧毒剧毒高毒高毒低毒等低毒等 12（2）按毒作用主要部位13（（4 4）按毒物生物学效应）按毒物生物学效应致癌物致癌物致畸物致畸物致突变物等致突变物等 （（5 5）按理化性质）按理化性质气体气体液体液体粉尘等粉尘等 13（4）按毒物生物学效应二、毒性及分级1. 毒性（毒性（toxicity）） 化学物引起生物体有害作用的固有的能力。

化学物引起生物体有害作用的固有的能力 取决于化学物的化学结构取决于化学物的化学结构2. 毒性分级毒性分级急性毒性分级标准急性毒性分级标准致畸性致畸性 14强致畸强致畸致畸致畸不致畸不致畸二、毒性及分级1. 毒性（toxicity）14强致畸15农药急性毒性分级农药急性毒性分级级别级别 经口经口LD50(mg/kg)经皮经皮LD50(mg/kg)吸入吸入LD50(mg/m3, 2h)剧毒剧毒<5<20<5高毒高毒5~5020~2005~50中等毒中等毒50~500200~200050~500低毒低毒500~50002000~5000500~5000微毒微毒>5000>5000>5000（农药登记资料要求，（农药登记资料要求，2001.4）） 15农药急性毒性分级级别 经口LD50经皮LD16化学品急性毒性分级标准化学品急性毒性分级标准毒性指标毒性指标剧毒剧毒高毒高毒中等毒中等毒低毒低毒经口经口LD50(mg/kg)<55~50~>500吸入吸入LC50(mg/m3)<2020~200~>2000经皮经皮LD50 (mg/kg)<2020~200~>2000（化学品毒性鉴定技术规范，（化学品毒性鉴定技术规范，2005.6）） 16化学品急性毒性分级标准毒性指标剧毒高毒中等毒低毒经口LD17化妆品急性毒性分级化妆品急性毒性分级经口经口LD50(mg/kg)经皮经皮LD50(mg/kg)毒性分级毒性分级/<5剧毒剧毒≤505~44高毒高毒50~50044~350中等毒中等毒500~5000350~2180低毒低毒>5000>2180 实际无毒实际无毒( (微毒微毒) )（化妆品卫生规范，（化妆品卫生规范，2007.1））17化妆品急性毒性分级经口LD50经皮LD50毒性分级/<5第二节第二节 毒效应与毒效应谱毒效应与毒效应谱一、毒效应及其类型一、毒效应及其类型二、毒效应谱二、毒效应谱三、选择毒性、靶器官和高危人群三、选择毒性、靶器官和高危人群四、生物学标志四、生物学标志第二节 毒效应与毒效应谱一、毒效应及其类型一、毒效应及其类型1. 毒效应毒效应( (toxic effect) ) 化学物对机体健康所致的有害的生物学改变，又称化学物对机体健康所致的有害的生物学改变，又称毒毒( (性性) )作用作用、不良效应、损伤作用或损害作用。

不良效应、损伤作用或损害作用健康效应（健康效应（health effect））毒效应毒效应毒性毒性19一、毒效应及其类型1. 毒效应(toxic effect)12. 中毒（中毒（poisoning）） 生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态变后出现的疾病状态•急性中毒：一次或急性中毒：一次或24h内多次；内多次；•亚急性中毒：小于或等于亚急性中毒：小于或等于1个月；个月；•亚慢性中毒：亚慢性中毒：3个月左右；个月左右；•慢性中毒：大于慢性中毒：大于6个月202. 中毒（poisoning）2021外源化学物（毒性）生物体（吸收、分布、代谢、排泄）毒效应中毒21外源化学物生物体毒效应中毒223. 毒作用的类型（（1）按毒性作用发生的时间分类）按毒性作用发生的时间分类速发性毒作用（速发性毒作用（immediate toxic effect）） 一次或短时间内（一次或短时间内（24h）多次接触化学物后，在短期内）多次接触化学物后，在短期内（（2w）出现的毒作用出现的毒作用迟发性毒作用（迟发性毒作用（delayed toxic effect）） 或晚发作用，是指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或或晚发作用，是指机体接触化学物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似已恢复，经过一定时间间隔才表现出来虽有中毒症状但似已恢复，经过一定时间间隔才表现出来的毒性作用。

的毒性作用远期毒作用（远期毒作用（remote toxic effect）） 指化学物作用于机体或停止接触后，经过若干年，而后发指化学物作用于机体或停止接触后，经过若干年，而后发生不同于中毒病理改变的毒作用致癌、致畸、致突变作生不同于中毒病理改变的毒作用致癌、致畸、致突变作用223. 毒作用的类型（1）按毒性作用发生的时间分类23（（2 2）） 按毒作用发生部位分类按毒作用发生部位分类局部毒作用（局部毒作用（local toxic effect）） 某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用全身毒作用（全身毒作用（systemic toxic effect）） 是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作是指化学物质经血液循环到达其他组织器官引起的毒作用23（2） 按毒作用发生部位分类局部毒作用（local to（（3 3）） 按毒作用损伤的恢复情况分类按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒作用（可逆毒作用（reversible toxic effect）） 是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。

不可逆毒作用（不可逆毒作用（irreversible toxic effect）） 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展甚至对机体造成的损害作用可进一步发展24（3） 按毒作用损伤的恢复情况分类可逆毒作用（reversi25（（4 4）） 按毒作用性质分类按毒作用性质分类一般毒性作用（一般毒性作用（general toxicity）） 指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，指化学物质在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按照一定的接触方式，均可能产生某些毒作用按照一定的接触方式，均可能产生某些毒作用特殊毒性作用（特殊毒性作用（specific toxicity）） 指接触化学物质后引起不同于一般毒作用规律或出现指接触化学物质后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用特殊病理改变的毒作用• 过敏反应过敏反应• 特异体质反应特异体质反应• 致癌作用致癌作用• 致畸作用致畸作用• 致突变作用致突变作用25（4） 按毒作用性质分类一般毒性作用（general t26①① 过敏反应（过敏反应（allergic reaction）） 指某些化学物与机体接触后，可以作为半抗原与内源性指某些化学物与机体接触后，可以作为半抗原与内源性蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生（致敏），当再次蛋白质结合成抗原，从而激发抗体产生（致敏），当再次接触该物质后，可产生抗原接触该物质后，可产生抗原–抗体反应，引起典型的、与抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。

也称为变态反应一般毒性表现明显不同的过敏症状也称为变态反应过敏原过敏原：引起过敏性反应的外源化学物质引起过敏性反应的外源化学物质②② 特异体质反应特异体质反应 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应 琥珀酰胆碱琥珀酰胆碱 分解分解 拟胆碱酯酶拟胆碱酯酶26① 过敏反应（allergic reaction） 拟胆27③③ 致癌作用致癌作用 化学物能引发动物和人类恶性肿瘤，增加肿瘤发病化学物能引发动物和人类恶性肿瘤，增加肿瘤发病率和死亡率的作用率和死亡率的作用④④ 致畸作用致畸作用 化学物作用于胚胎，影响器官分化和发育，出现永化学物作用于胚胎，影响器官分化和发育，出现永久性的结构或功能异常，导致胎儿畸形的作用久性的结构或功能异常，导致胎儿畸形的作用⑤⑤ 致突变作用致突变作用 化学物对生物遗传物质发生可遗传性的改变化学物对生物遗传物质发生可遗传性的改变27③ 致癌作用二、 毒效应谱（spectrum of toxic effect） 机体接触外源化学物后，由于机体的生理适应机体接触外源化学物后，由于机体的生理适应和抗损伤能力的差异，以及化学物的性质和剂量不和抗损伤能力的差异，以及化学物的性质和剂量不同，可引起多种损伤变化，毒效应的范围从微小的同，可引起多种损伤变化，毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常到明显的临床中毒表现，直生理生化正常值的异常到明显的临床中毒表现，直至死亡，毒作用的这些性质与强度的变化构成了化至死亡，毒作用的这些性质与强度的变化构成了化学物的毒效应谱。

学物的毒效应谱28§ 群体群体§ 个体个体二、 毒效应谱（spectrum of toxic eff29死亡死亡临床中毒临床中毒亚临床改变亚临床改变意义不明的生理、生化改变意义不明的生理、生化改变机体对外源化学物的负荷增加机体对外源化学物的负荷增加人群对毒物反应的金字塔形分布人群对毒物反应的金字塔形分布29死亡临床中毒亚临床改变意义不明的生理、生化改变机体对外源30有害因素剂量有害因素剂量健康效应健康效应健康健康功能功能紊乱紊乱疾病疾病死亡死亡正常正常代偿代偿失调、衰竭失调、衰竭机体对环境有害因素的反应机体对环境有害因素的反应30有害因素剂量健康效应健康功能疾病死亡正常代偿失调、衰竭机31三、选择毒性、靶器官和高危人群1. 选择毒性（选择毒性（selective toxic effect）） 是指在接触条件相同的情况下，化学物对是指在接触条件相同的情况下，化学物对不同物种不同物种，，同一物种间不同个体同一物种间不同个体，或在，或在同一个体中不同器官产生同一个体中不同器官产生的毒效应的毒效应不一致的现象不一致的现象2. 靶器官（靶器官（target organ）） 外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。

外源化学物可以直接发挥毒作用的器官 毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度效应器官效应器官31三、选择毒性、靶器官和高危人群1. 选择毒性（selec某个特定器官成为毒物的靶器官某个特定器官成为毒物的靶器官可有多种原因可有多种原因①①器官在体内的解剖位置和功能，毒物吸收和排器官在体内的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官；泄器官；②②该器官的血液供应；该器官的血液供应；③③具有特殊的摄入系统；具有特殊的摄入系统；④④对毒物的代谢能力和活化对毒物的代谢能力和活化/解毒系统平衡；解毒系统平衡；⑤⑤存在特殊的酶或生化途径；存在特殊的酶或生化途径；⑥⑥毒物与特殊的生物大分子结合；毒物与特殊的生物大分子结合；⑦⑦对损伤的修复能力；对损伤的修复能力；⑧⑧对特异性损伤的易感性等对特异性损伤的易感性等32某个特定器官成为毒物的靶器官可有多种原因①器官在体内的解剖3. 高危人群（高危人群（high risk group））易受暴露因素损害的人群易受暴露因素损害的人群高敏感性（高敏感性（hypersensibility））33反应率反应率剂量剂量高危人群高危人群正常人群正常人群易感性易感性 § 年龄；年龄；§ 性别；性别；§ 遗传因素；遗传因素；§ 营养及膳食状况；营养及膳食状况；§ 疾病状态等。

疾病状态等3. 高危人群（high risk group）33反应率剂四、生物学标志生物学标志（生物学标志（biomarker）） 外源性化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，外源性化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该化学物或其生物学后果的测定指标对该化学物或其生物学后果的测定指标接触（暴露）标志接触（暴露）标志效应标志效应标志易感性标志易感性标志34四、生物学标志生物学标志（biomarker）341. 接触生物学标志接触生物学标志( (biomarker of exposure) ) 反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢产物反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢产物或与某些靶细胞或靶分子相互作用的产物含量或与某些靶细胞或靶分子相互作用的产物含量•内剂量生物标志：内剂量生物标志：组织、体液或排泄物中吸收组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢物；的外源化学物及其代谢物；•生物有效剂量标志：生物有效剂量标志：与内源性物质（组织、细与内源性物质（组织、细胞、生物大分子）的反应产物胞、生物大分子）的反应产物 可定量确定个体的暴露水平可定量确定个体的暴露水平。

351. 接触生物学标志(biomarker of expos2. 效应生物学标志（效应生物学标志（biomarker of effect）） 机体中可以测出的生理、生化、行为等方面的异常或病理机体中可以测出的生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变组织学方面的改变 可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息健康有害效应的信息早期效应标志早期效应标志结构和结构和/或功能改变效应标志或功能改变效应标志疾病效应标志疾病效应标志362. 效应生物学标志（biomarker of effec3. 易感生物学标志易感生物学标志 ( (biomarker of susceptibility) ) 反映个体对外源化学物的生物敏感性的指标，即反映个体对外源化学物的生物敏感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的异常的指标物质产生反应能力的异常的指标 主要与遗传有关，也可由环境诱发主要与遗传有关，也可由环境诱发。

373. 易感生物学标志3738暴露暴露吸收剂量吸收剂量靶剂量靶剂量生物学效应生物学效应健康效应健康效应暴露标志暴露标志易感性标志易感性标志效应标志效应标志38暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应暴露标志易感性标志效选择生物学标志的原则选择生物学标志的原则1、具有一定的敏感性敏感性应高于一般生物检测、具有一定的敏感性敏感性应高于一般生物检测指标，低剂量下就可测出，可微量操作指标，低剂量下就可测出，可微量操作;2、具有反应的时间效应反应要快速，同时要有一、具有反应的时间效应反应要快速，同时要有一定的稳定时间定的稳定时间;3、效应标志物在分子和生化水平上的效应要与高级、效应标志物在分子和生化水平上的效应要与高级生物学水平上的效应紧密相联，各级水平上的效应生物学水平上的效应紧密相联，各级水平上的效应要有因果关系要有因果关系;4、要求选取对受试生物损害较小的指标，技术易于、要求选取对受试生物损害较小的指标，技术易于掌握；掌握；5、具有特异性与预警性具有特异性与预警性39选择生物学标志的原则1、具有一定的敏感性敏感性应高于一般生第三节第三节 剂量剂量-反应关系反应关系40一、剂量一、剂量二、效应和反应二、效应和反应三、剂量三、剂量-反应（效应）关系反应（效应）关系四、毒物兴奋效应四、毒物兴奋效应第三节 剂量-反应关系40一、剂量41一、剂量1. 外剂量外剂量 接触（暴露）剂量（接触（暴露）剂量（exposure dose）） ，是指外源化，是指外源化学物与机体接触的量或试验中给予生物体的量。

学物与机体接触的量或试验中给予生物体的量可以是单次接触或某浓度一定时间的接触可以是单次接触或某浓度一定时间的接触2. 内剂量内剂量 吸收剂量（吸收剂量（absorbed dose）），被吸收进入体内的，被吸收进入体内的量3. 靶剂量（靶剂量（target dose）） 生物有效剂量生物有效剂量，到达靶器官并与其相互作用的量到达靶器官并与其相互作用的量41一、剂量1. 外剂量42二、效应和反应1. 效应（效应（effect）） 表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化，表示一定剂量外源化学物与机体接触后所引起的生物学变化，又称生物效应又称生物效应•量效应（量效应（graded effect））：观察结果属于计量资料，有强度和性质的：观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示差别，可以某种测量数值表示•质效应（质效应（quantal effect））：属于计数资料，没有强度的差别，不能以：属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以具体的数值表示，只能以“有有”或或“无无”、、“异常异常”或或“正常正常”等计等计数资料来表示，如死亡、肿瘤发生等。

数资料来表示，如死亡、肿瘤发生等•在一定条件下量效应可以转换成质效应在一定条件下量效应可以转换成质效应2. 反应（反应（response）） 是指接触一定化学物后，表现某种效应并达到一定强度（质是指接触一定化学物后，表现某种效应并达到一定强度（质效应）的个体在群体中所占的比例效应）的个体在群体中所占的比例 一般以百分率或比值表示一般以百分率或比值表示42二、效应和反应1. 效应（effect ）43效应效应仅涉及仅涉及个体个体，即一个人或动物；可以用一定计，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度量单位来表示其强度反应反应则涉及则涉及群体群体，如一组动物或一群人；其强度用，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、百分率或比值表示，如反应率、 死亡率43效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示44三、剂量-反应（效应）关系1. 剂量剂量-效应关系效应关系 随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的强随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的强度增加2. 剂量剂量-反应关系反应关系 随着外源化学物的剂量增加，出现某种效应的个体随着外源化学物的剂量增加，出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。

在群体中所占比例增加44三、剂量-反应（效应）关系1. 剂量-效应关系453. 剂量剂量-反应关系曲线反应关系曲线 以剂量为自变量，反应百分率或效应强度为因变量以剂量为自变量，反应百分率或效应强度为因变量在自然数坐标上作图所得曲线在自然数坐标上作图所得曲线1）直线型）直线型（（2）抛物线型）抛物线型（（3））S形曲线形曲线 453. 剂量-反应关系曲线46直线型直线型反应率反应率剂量剂量效应效应剂量剂量抛物线型抛物线型46直线型反应率剂量效应剂量抛物线型47S形曲线形曲线剂量剂量反应率反应率50% LD50剂量剂量反反应应率率50% 对称对称S形曲线形曲线非对称非对称S形曲线形曲线LD5047S形曲线剂量反应率50% LD50剂量反50% 对称S形48 动物实验中以动物实验中以非对称非对称S形曲线最常见形曲线最常见曲线的中间部分，即曲线的中间部分，即反应率反应率50%左右，左右， 斜斜率最大率最大，剂量略有变动，反应即有较大增减剂量略有变动，反应即有较大增减常用常用50%反应率的剂量来表示化学物的毒性反应率的剂量来表示化学物的毒性大小，大小，LD50 48 动物实验中以非对称S形曲线最常见。

494. 确定剂量确定剂量-反应关系（曲线）的意义反应关系（曲线）的意义毒理学研究的基毒理学研究的基础础更好地了解毒作更好地了解毒作用的性质和特点用的性质和特点便于进行内插和便于进行内插和外推外推死亡率死亡率剂量剂量50%ABLD50494. 确定剂量-反应关系（曲线）的意义毒理学研究的基础死四、毒物兴奋效应（四、毒物兴奋效应（hormesis））毒物兴奋效应是指任何低于抑制浓度的毒物对机体的毒物兴奋效应是指任何低于抑制浓度的毒物对机体的刺激效应刺激效应50阈值型模型阈值型模型线型模型线型模型四、毒物兴奋效应（hormesis）毒物兴奋效应是指任何低于毒物兴奋效应型模型毒物兴奋效应型模型毒物兴奋效应型模型第2章基本概念课件毒物兴奋效应的特点毒物兴奋效应的特点低浓度刺激作用，高浓度抑制作用低浓度刺激作用，高浓度抑制作用刺激反应的幅度很小，最大刺激反应幅度只比对刺激反应的幅度很小，最大刺激反应幅度只比对照高照高30-60%，一般不超过对照的，一般不超过对照的2倍刺激反应的剂量范围窄，毒物兴奋效应发生刺激刺激反应的剂量范围窄，毒物兴奋效应发生刺激反应的剂量一般在如反应的剂量一般在如NOAEL的的1/100-1/5（通常在（通常在1/20-1/10）左右。

左右53毒物兴奋效应的特点低浓度刺激作用，高浓度抑制作用53毒物兴奋效应作用机制假设毒物兴奋效应作用机制假设过度代偿机制；过度代偿机制；受体机制；受体机制；低剂量和高剂量下作用机制不同低剂量和高剂量下作用机制不同54毒物兴奋效应作用机制假设过度代偿机制；54Hormesis的生物学意义的生物学意义 生物长期进化过程中顺应自然选择生物长期进化过程中顺应自然选择 致癌危险度致癌危险度 临床治疗临床治疗 Hormesis的生物学意义 生物长期进化过程中顺应自然选择毒物兴奋效应的局限性毒物兴奋效应的局限性对毒物兴奋效应进行研究存在困难：剂量、时间因素、对毒物兴奋效应进行研究存在困难：剂量、时间因素、更多的受试对象更多的受试对象在体外实验中很难重复毒物兴奋效应现象在体外实验中很难重复毒物兴奋效应现象, 难以得到难以得到双相的剂量双相的剂量-反应曲线反应曲线毒物兴奋效应能否发生与终点的选取有很大的关系毒物兴奋效应能否发生与终点的选取有很大的关系运用于危险度评价和体内、体外环境数据的外推很有运用于危险度评价和体内、体外环境数据的外推很有限56毒物兴奋效应的局限性对毒物兴奋效应进行研究存在困难：剂量、时毒物兴奋效应对毒理学的影响毒物兴奋效应对毒理学的影响实验设计：实验设计：剂量组数、剂量间隔、样本含量、终剂量组数、剂量间隔、样本含量、终点的选择、观察的时间点。

点的选择、观察的时间点动物模型的选择动物模型的选择危险度评价危险度评价动物实验和人群资料的结果外推时，应根据生物动物实验和人群资料的结果外推时，应根据生物学特征进行模拟分析，充分考虑不同剂量下的生学特征进行模拟分析，充分考虑不同剂量下的生物效应评价某一因素的危险度时，应采用多个指标，全评价某一因素的危险度时，应采用多个指标，全面考虑该因素对生物体的影响必须考虑低剂量面考虑该因素对生物体的影响必须考虑低剂量化学物暴露产生的所有的健康影响，而不仅是可化学物暴露产生的所有的健康影响，而不仅是可能有益的反应能有益的反应影响政府部门制定参考剂量（影响政府部门制定参考剂量（RfD）低剂量化）低剂量化学物所引起的兴奋效应很少会引起机体健康状况学物所引起的兴奋效应很少会引起机体健康状况的全面提高的全面提高57毒物兴奋效应对毒理学的影响实验设计：剂量组数、剂量间隔、样本第四节第四节毒性参数和安全限值毒性参数和安全限值58一、致死剂量一、致死剂量二、阈剂量二、阈剂量三、最大无作用剂量三、最大无作用剂量四、阈值四、阈值五、中毒危险性指标五、中毒危险性指标六、安全限值六、安全限值第四节毒性参数和安全限值58一、致死剂量59一、致死剂量（浓度）一、致死剂量（浓度）1. 绝对致死剂量（绝对致死剂量（absolute lethal dose, LD100 ）） 指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量。

波动范围指化学物质引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量波动范围大2. 最小致死剂量（最小致死剂量（minimal lethal dose, LD01）） 指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量指化学物质引起受试实验对象中的个别成员出现死亡的剂量3. 最大非致死剂量（最大非致死剂量（maximal non-lethal dose, LD0）） 指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量 最大耐受剂量（最大耐受剂量（MTD）） LD0和和LD100常作为急性毒性试验选择剂量范围的依据常作为急性毒性试验选择剂量范围的依据 59一、致死剂量（浓度）1. 绝对致死剂量（absolute604. 半数致死剂量（半数致死剂量（median lethal dose, LD50））指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度 半数耐受量（半数耐受量（median tolerance limit, TLM）） LD50是评价化学物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化是评价化学物急性毒性大小最重要的参数，也是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准。

学物进行急性毒性分级的基础标准LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之，数值越小，表示外源化学物的毒性越强，反之，LD50数值数值越大，则毒性越低越大，则毒性越低影响影响LD50的因素：动物种属，性别，接触途径，实验室条件，的因素：动物种属，性别，接触途径，实验室条件，染毒过程染毒过程604. 半数致死剂量（median lethal dose61二、阈剂量二、阈剂量阈剂量（阈剂量（threshold dose）） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有害作用剂量最小有害作用剂量minimal effect level, MEL）1）急性阈剂量或浓度（）急性阈剂量或浓度（Limac））（（2）慢性阈剂量或浓度（）慢性阈剂量或浓度（Limch））观察到有害作用的最低剂量（观察到有害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level, LOAEL）） 通过试验观察到的，化学物在染毒组与对照组之间出现的通过试验观察到的，化学物在染毒组与对照组之间出现的具有统计学意义的有害效应的最低剂量。

具有统计学意义的有害效应的最低剂量61二、阈剂量阈剂量（threshold dose）62三、最大无作用剂量三、最大无作用剂量最大无作用剂量（最大无作用剂量（maximal no-effect level）） 即在一定时间内，一种外来化学物按一定方式或途径与机即在一定时间内，一种外来化学物按一定方式或途径与机体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观体接触，根据现今的认识水平，用最灵敏的试验方法和观察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量察指标，亦未能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量未观察到有害作用剂量（未观察到有害作用剂量（no observed adverse effect level，，NOAEL）） 试验中未观察到可检测出的化学物的有害作用的最高剂量；试验中未观察到可检测出的化学物的有害作用的最高剂量；或染毒组与对照组相比，出现的效应不具有统计学意义的或染毒组与对照组相比，出现的效应不具有统计学意义的最高剂量最高剂量NOAEL和和LOAEL是制定化学物卫生标准（安全限值）是制定化学物卫生标准（安全限值）的主要依据的主要依据62三、最大无作用剂量最大无作用剂量（maximal no-63观察到作用的最低水平（观察到作用的最低水平（LOEL））在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作当的对照机体比较，一种物质引起机体某种作用的最低剂量或浓度。

用的最低剂量或浓度未观察到作用水平（未观察到作用水平（NOEL））在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何当的对照机体比较，一种物质不引起机体任何作用的最高剂量或浓度作用的最高剂量或浓度63观察到作用的最低水平（LOEL）四、阈值（四、阈值（threshold））有两种概念有两种概念一、化学物对机体不发生损害的浓度或剂一、化学物对机体不发生损害的浓度或剂量量（（1）绝对阈值）绝对阈值：在此浓度下，化学物不会与靶细胞相互：在此浓度下，化学物不会与靶细胞相互作用2）现实或生物学阈值）现实或生物学阈值：是指该化学物到达靶细胞的量：是指该化学物到达靶细胞的量有限，不能产生损害，即在此浓度以下不发生导致损害有限，不能产生损害，即在此浓度以下不发生导致损害所必需的生物化学反应所必需的生物化学反应3）表观阈值）表观阈值：是指化学物到达靶细胞的浓度不能测出：是指化学物到达靶细胞的浓度不能测出（接近于或等于零），于是不产生有害效应接近于或等于零），于是不产生有害效应64四、阈值（threshold）有两种概念64二、使机体开始发生效应的剂量或浓度二、使机体开始发生效应的剂量或浓度（（1）统计学阈值）统计学阈值：是在多个浓度组中，使效应增强或反应：是在多个浓度组中，使效应增强或反应率增高，有统计学意义的最低浓度。

率增高，有统计学意义的最低浓度2）个体阈值）个体阈值：是指化学物刚开始引起个体出现效应的最：是指化学物刚开始引起个体出现效应的最低浓度即低于阈值时效应不发生，达到阈值时效应将发低浓度即低于阈值时效应不发生，达到阈值时效应将发生有害阈值应在有害阈值应在NOAEL和和LOAEL之间外源化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量外源化学物的一般毒性（器官毒性）和致畸作用的剂量-反应关系是有阈值的反应关系是有阈值的致癌作用和致突作用的剂量致癌作用和致突作用的剂量-反应关系无阈值反应关系无阈值65二、使机体开始发生效应的剂量或浓度6566五、中毒危险性指标五、中毒危险性指标1. 急性毒作用带急性毒作用带( (acute toxic effect zone, Zac) ) 为半数致死剂量与急性阈剂量的比值为半数致死剂量与急性阈剂量的比值 Zac=LD50/Limac Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大反之，则死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大。

反之，则说明引起死亡的危险性小说明引起死亡的危险性小66五、中毒危险性指标1. 急性毒作用带(acute tox2. 慢性毒作用带慢性毒作用带( (chronic toxic effect zone, Zch) ) 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 Zch=Limac/Limch Zch值大，说明值大，说明Limac和和Limch之间的剂量范围大，由之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展极轻微的毒效应到较明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大反之，则说明发生慢性中毒的危险性小反之，则说明发生慢性中毒的危险性小672. 慢性毒作用带(chronic toxic effect683. 致死作用带致死作用带•是指是指不同的致死性指标之间的比值不同的致死性指标之间的比值，如，如LD100/LD50等•致死作用带实际上反映化学物致死剂量的离散程度，可致死作用带实际上反映化学物致死剂量的离散程度，可以用剂量以用剂量-反应曲线转换后的回归方程的斜率表示。

反应曲线转换后的回归方程的斜率表示•致死作用带越窄，表示化学物引起实验动物死亡的危险致死作用带越窄，表示化学物引起实验动物死亡的危险性越大683. 致死作用带4. 吸入中毒危险性指标吸入中毒危险性指标化学物经呼吸道吸入中毒的危险性化学物经呼吸道吸入中毒的危险性除与半数致死浓度（除与半数致死浓度（LC50）大小有关外，还与化学）大小有关外，还与化学物的挥发性有关物的挥发性有关 急性吸入中毒危险指数（急性吸入中毒危险指数（I ac）） I ac=20℃下化学物蒸气的饱和浓度下化学物蒸气的饱和浓度/小鼠吸入小鼠吸入2小时小时LC50694. 吸入中毒危险性指标695、药物的治疗指数和安全范围、药物的治疗指数和安全范围•治疗指数（治疗指数（therapeutic index，，TI））•药物用于病人之前，采用动物实验进行安全性评价药物用于病人之前，采用动物实验进行安全性评价的一种常用指标，用半数致死量或半数中毒量与半的一种常用指标，用半数致死量或半数中毒量与半数有效量的比值来表示，即数有效量的比值来表示，即 TI ＝＝ LD50 / ED50 （或（或TD50 / ED50）） •代表药物的安全性，代表药物的安全性，TI 越大，药物越安全。

越大，药物越安全 705、药物的治疗指数和安全范围70药物安全范围（药物安全范围（margin of safety，，MOS））•药物最小致死剂量与最大药效剂量的比值药物最小致死剂量与最大药效剂量的比值 MOS＝＝LD01 / ED99 MOS越大，药物越安全越大，药物越安全71A50% DoseLDEDLD50ED50EDBLDDose50%LD50ED50药物安全范围（margin of safety，MOS）716、人群暴露范围和安全范围、人群暴露范围和安全范围•暴露范围（暴露范围（margin of exposure，，MOE）） MOE＝＝NOAEL / 人群暴露量人群暴露量 MOE越大，危险性越小越大，危险性越小•安全范围（安全范围（MOS）） MOS＝人群暴露量＝人群暴露量 / 安全限值安全限值 MOS越大，危险性越大越大，危险性越大726、人群暴露范围和安全范围7273六、安全限值六、安全限值1. 安全限值（安全限值（safety limit）） 即卫生标准，是指为保护人群健康，对生活、生产环境里即卫生标准，是指为保护人群健康，对生活、生产环境里各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康各种介质（空气、水、食物、土壤等）中与人群身体健康有关的有害因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴有关的有害因素（物理、化学和生物）所规定的浓度和暴露时间的限制性量值。

露时间的限制性量值制定安全限值的依据是制定安全限值的依据是LOAEL和和NOAEL （（1）每日容许摄入量）每日容许摄入量（（2）最高容许浓度）最高容许浓度 （（3）阈限值）阈限值（（4）参考剂量）参考剂量73六、安全限值1. 安全限值（safety limit）74（（1））每日容许摄入量每日容许摄入量 （（acceptable daily intake, ADI）） 指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的指允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量2））最高容许浓度最高容许浓度 （（maximal allowable concentration, MAC）） 某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的最高浓度损害作用的最高浓度74（1）每日容许摄入量（（3））阈限值（阈限值（threshold limit value, TLV）） 指绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度指绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度4））参考剂量（参考剂量（reference dose, RfD）） 为环境介质（空气、水、土壤、食品等）为环境介质（空气、水、土壤、食品等） 中化学物质中化学物质的日平均接触量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终的日平均接触量的估计值，即人群（包括敏感亚群）终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生生接触该剂量水平化学物质条件下，预期在一生中发生有害效应的危险度可低至不能检出的程度。

有害效应的危险度可低至不能检出的程度75（3）阈限值（threshold limit value, 2. 实际安全剂量（实际安全剂量（virtual safety dose, VSD）） 致癌物的致癌物的VSD：低于此剂量能以：低于此剂量能以99%可信限的水平使超额可信限的水平使超额癌症发生率低于癌症发生率低于10-6，即，即100万人中超额癌症发生低于万人中超额癌症发生低于1人3. 不确定系数（不确定系数（uncertainty factor，，UF）） 或或安全系数（安全系数（safety factor）），是根据所得的有害作用阈，是根据所得的有害作用阈剂量或最大无有作用剂量提出安全限值时，为解决由动物剂量或最大无有作用剂量提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数含的不确定因素而设置的转换系数 安全限值安全限值=NOAEL/ /UF762. 实际安全剂量（virtual safety dose,77毒性参数和安全限期的大小毒性参数和安全限期的大小低低高高安全安全限值限值或或VSDNOAELLOAEL NOAELLOAELMTDLD0MLDLD01LD50LD100慢性慢性致死剂量致死剂量剂量剂量阈值阈值阈值阈值急性急性77毒性参数和安全限期的大小低高安全NOAELLOAELNO第五节第五节损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用78第五节损害作用与非损害作用7879一、损害作用一、损害作用所致的机体生物学改变是持久的和不可逆的；所致的机体生物学改变是持久的和不可逆的；造成机体功能的各项指标改变；造成机体功能的各项指标改变；维持体内的稳态能力下降；维持体内的稳态能力下降；对额外应激状态的代偿能力降低；对额外应激状态的代偿能力降低；对其他环境有害因素的易感性提高；对其他环境有害因素的易感性提高；使机体正常形态、生长发育过程受到影响；使机体正常形态、生长发育过程受到影响；寿命缩短。

寿命缩短79一、损害作用下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用：下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用：化学毒物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降化学毒物的剂量增加，机体对它的代谢速率反而降低，或消除速率减慢；低，或消除速率减慢；代谢过程中的某些关键酶受到抑；代谢过程中的某些关键酶受到抑；酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；酶系统中两种酶的相对活性比值发生改变；某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，某些酶受到抑制后，致使相关的天然底物浓度增高，造成机体的功能紊乱；或在负荷试验中，对专一性造成机体的功能紊乱；或在负荷试验中，对专一性底物的代谢和消除能力降低底物的代谢和消除能力降低80下列代谢和生化方面的改变也被认为是损害作用：8081二、非损害作用二、非损害作用非损害作用所致机体发生的一切生物学变化都是暂非损害作用所致机体发生的一切生物学变化都是暂时的和可逆的，应在机体代偿能力范围之内；时的和可逆的，应在机体代偿能力范围之内；不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变；不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态代偿的能力；的能力；不影响机体的功能容量；不影响机体的功能容量；不引起机体对其他环节有害因素的易感性增高。

不引起机体对其他环节有害因素的易感性增高81二、非损害作用非损害作用所致机体发生的一切生物学变化都是82损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用，而在生物学作用中，量的变化引起的生物学作用，而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以损害作用与非损害作用仅往往引起质的变化，所以损害作用与非损害作用仅具有一定的具有一定的相对意义相对意义82损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学83正常值和对照正常值和对照正常值正常值：通常选定一群按照目前认识水平可以认为：通常选定一群按照目前认识水平可以认为是是“健康健康”或或“正常正常”的个体，进行某项观察指标的个体，进行某项观察指标测定，计算其正常值范围测定，计算其正常值范围 mean±1.96s对照照：：对照照组除了除了实验因素（如用因素（如用药剂量）不同以量）不同以外，其他一切条件外，其他一切条件应与用与用药组完全一致，如各完全一致，如各组动物的性物的性别、体重、品系、、体重、品系、对照照组所用的溶所用的溶剂、容量、容量等均等均应与与给药组相同。

相同历史史对照照83正常值和对照正常值：通常选定一群按照目前认识水平可以认为本章应掌握的词汇毒理学，毒理学，toxicology外源化学物，外源化学物，xenobiotic毒性，毒性，toxicity毒性作用（毒效应），毒性作用（毒效应），toxic effect毒物，毒物，toxicant / poison选择毒性，选择毒性，selective toxicity靶器官，靶器官，target organ生物学标志，生物学标志，biomarker84本章应掌握的词汇毒理学，toxicology84半数致死剂量（浓度），半数致死剂量（浓度），median lethal dose (concentration)，， LD50 / LC50阈剂量（阈剂量（threshold dose））观察到损害作用的最低剂量，观察到损害作用的最低剂量，lowest observed adverse effect level，，LOAEL最大无作用剂量（最大无作用剂量（maximal no-effect level））未观察到损害作用的剂量，未观察到损害作用的剂量，no-observed adverse effect level，，NOAELA安全限值，安全限值，safety limit不确定系数，不确定系数，uncertainty factor，，UF85半数致死剂量（浓度），median lethal dose 。