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1、中国抗癌协会中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗曲妥珠单抗使使HER2阳性的乳腺癌阳性的乳腺癌治疗治疗进入分子靶向新时代进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003化化疗放放疗 3000 BC 1500s 1800s手手术激素治激素治疗 1937 1950 1997HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单
2、抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗HER-2的扩增与的扩增与乳腺癌乳腺癌的复发与生存相关的复发与生存相关Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无疾病生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝
3、）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关HER-2是乳腺癌重要的预后指标，是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向同时也是靶向HER-2药物的预测指标药物的预测指标预后因素（所有患者）预后因素（所有患者）TNM 分期分期组织学分级组织学分级组织学类型组织学类型激素受体状态激素受体状态HER-2 表达表达淋巴结和脉管浸润淋巴结和脉管浸润霍临明等霍临明等,乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2006;10:631-633显色原位杂交显色原位杂交(FISH(FISH） 操作和判读
4、方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 HER-2 检测方法比较检测方法比较 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例免疫组织化学（IHCIHC） 检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测检测HER2基因扩增
5、的水平基因扩增的水平HER-2 检测现状检测现状国际多中心研究国际多中心研究 ( B-31 ) 也有也有18-26% 的误差的误差国内阳性率报道国内阳性率报道 6 50 % (实际上实际上 20 %左右左右)普遍存在假阳性普遍存在假阳性 (过去过去) 假阴性假阴性 (现在现在) 病理医生的病理医生的”保守心理保守心理” 样品固定、保存很重要样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要内部、外部质控都很重要首次检测采用IHC 4实验室应符合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC 0, +IHC +IHC +将标本送至参比实验室HER-2（）交界性结果5HER-2
6、（+）FISH检测首次检测采用FISH 4实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（）交界性结果6FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（）交界性结果美国美国 ASCO乳腺癌乳腺癌HER2检测病理学指南检测病理学指南 我国中华病理学会我国中华病理学会2009乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南1.Wolff AC. et al. J Clin Oncol.2007;25:118-1472.乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2009;38(
7、12):1-4.HER-2检测原则1, 2, 3浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌HER2检测的标准化进程检测的标准化进程HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药药 物的预测指标物的预测指标2、靶向、靶向HER2药物治疗适应症是药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （2）1.如果患者病情发展不符如果患者病情发展不符合合HER-2阴性患者特点，阴性
8、患者特点，临床认为有可能是临床认为有可能是HER-2 阳性阳性2.或者复发转移患者治疗或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机过程中为了争取治疗机会会建议建议进行进行HER-2的重新检测的重新检测可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检更提倡复发病灶再活检方法可以用方法可以用IHC或或FISH免疫组化检测免疫组化检测HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或或 HER-2 (-) HER-2阳性阳性再进行再进行FISH检测以明确检测以明确HER-2阴阴性性比值比值2.2HER-2阳性阳性结合免疫组结合免疫组化结果确化结果确HER-2阴阴性性FISH检测检测临界值临界
9、值：1.8-2.2比值比值1.8HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌阳性晚期复发转移乳腺癌的的首选治疗首选治疗含曲妥珠单抗为基础的治疗含曲妥珠单抗为基础的治疗HER-2阳性阳性根据激素受体状况根据激素受体状况分类分类ER和和/或或PR阳性阳性HER-2阳性阳性接受过接受过内分泌治疗内分
10、泌治疗 未接受过未接受过内分泌治疗内分泌治疗 卵巢切除卵巢切除/抑制，再按绝经后抑制，再按绝经后予内分泌治疗予内分泌治疗绝经前绝经前绝经后绝经后内脏危象内脏危象考虑开始化疗（考虑开始化疗（曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗）化疗）绝经前绝经前绝经后绝经后内脏危象内脏危象卵巢切除卵巢切除/抑制，再按绝经后抑制，再按绝经后予内分泌治疗予内分泌治疗 或或 抗雌激素治疗抗雌激素治疗芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂 或或 抗雌激素治疗抗雌激素治疗考虑初始化疗（考虑初始化疗（曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗）化疗）ER和和PR阴性；阴性；或或ER和和/或或PR阳性及内阳性及内分泌治疗耐分泌治疗耐药；药；HER-2阳性阳性仅有骨
11、或软组织转移仅有骨或软组织转移或或无症状的内脏转移无症状的内脏转移如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循如果没有内分泌治疗耐药，考虑严格遵循GCP原则原则试用一次内分泌治疗试用一次内分泌治疗是是曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗化疗之前接受过蒽环类、之前接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗紫杉类和曲妥珠单抗治疗者；卡培他滨治疗者；卡培他滨+拉拉帕替尼帕替尼否否曲妥珠曲妥珠单抗抗单药化化疗失失败晚期病人新希望晚期病人新希望周方案周方案周方案周方案3 3周方案周方案周方案周方案 II II期期期期1 1核心研究核心研究核心研究核心研究 2 2II II期期期期3 3II II期期期期4 4患者数患者数患者数患者数
12、4646222222111111105105接受接受接受接受过过的的的的转转移性化移性化移性化移性化疗疗( (中位数中位数中位数中位数) )是是是是 (3)(3)是是是是(2)(2)否否否否否否否否有效率有效率有效率有效率11.6%11.6%15%15%26%26%19%19%95% CI95% CI4-24%4-24%11-21%11-21%15-31%15-31%12-28%12-28%中位中位中位中位疗疗效持效持效持效持续时间续时间( (月月月月) )6.66.69.19.18.08.08.38.3中位生存中位生存中位生存中位生存1414131324.424.4NANA1.Baselga
13、 J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.2.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24.3. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.4.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.曲妥珠单抗联合化疗曲妥珠单抗联合化疗作为一线治疗作为一线治疗进一步进一步延长MBC生存中位生存（月）IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Her
14、ceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007时间时间 (月月)H0648g:曲妥珠单抗曲妥珠单抗一线联合紫杉醇生存优势显著一线联合紫杉醇生存优势显著1.00.80.60.40.20时间时间 (月月)0510152025303540455018月月25月月生存概率生存概率+40%曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇
15、7个月个月生存期生存期Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392M77001:曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总曲妥珠单抗一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期生存期Extra et al. Eur J Cancer. 2004;2:125. 1.0生存概率生存概率36P = 0.0325+8.5 +8.5 个月个月22.7月月31.2月月曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ + 多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.033302724211815129630时间时间 ( (月月) )紫杉类治疗失败的紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳
16、腺癌，阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物曲妥珠单抗可以联合其他化疗药物l曲妥珠单抗联合其他化疗曲妥珠单抗联合其他化疗:长春瑞滨长春瑞滨: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) 吉西他滨吉西他滨: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) 卡培他滨卡培他滨: 77% RR (Xu, SABC 2004)TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长PFS103483117141311941100A + HNo. at risk10436229542100000A概率概率1.00.80.60.40.2051015202
17、530354045505560月月95% CI3.7, 7.02.0, 4.6p 值值0.0016中位中位 PFS4.8 月月2.4 月月事件事件8799CI, 可信区间可信区间Kaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.*Wilcoxon 检验较 log-rank 检验更注重早期时点总生存率总生存率月11.395% CI22.8, 42.47.6, 38.1Wilcoxonp 值值*0.048中位中位 OS(月月)28.517.2发生事件发生事件5820An + H (n=103)An (n=31)TanDEM：曲妥珠单抗与阿那曲唑联合显著延长曲妥珠单抗
18、与阿那曲唑联合显著延长OSKaufman et al. J Clin Oncol 27：5529-5537.HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则（1）HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，阳性晚期复发转移乳腺癌，首选治疗应该是含曲妥珠单抗为首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，基础的治疗，根据患者激素受体根据患者激素受体状况、既往（新）辅助治疗用药状况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最情况，选择治疗方案，使患者最大受益大受益紫杉类治疗失败的紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可
19、以联合长春腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物滨等其他化疗药物HER-2与激素受体阳性与激素受体阳性的绝经后的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗疗蒽环类化疗失败的蒽环类化疗失败的HER-2 阳性乳阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案线方案 曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后继续曲妥珠单抗还是停药继续曲妥珠单抗还是停药?可能的几种选择：可能的几种选
20、择：继续曲妥珠单抗，换用化疗药物继续曲妥珠单抗，换用化疗药物同时停用曲妥珠单抗和化疗同时停用曲妥珠单抗和化疗曲妥珠单抗联合其他非细胞毒药物的方案曲妥珠单抗联合其他非细胞毒药物的方案 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则（2）曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后第一选择第一选择 继续用曲妥珠单抗，联合其他化疗继续用曲妥珠单抗，联合其他化疗HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗治疗中出现疾病进阳性乳腺癌曲妥珠单抗联合化疗治疗中出现疾病进展时，可继续保留曲妥珠单抗，而换用其他联合化疗方展时，可继续保留曲妥珠
21、单抗，而换用其他联合化疗方案治疗案治疗2,0001,5001,0005000010203040506070对照组对照组曲妥珠单抗曲妥珠单抗治疗天数治疗天数肿瘤体积肿瘤体积 (mm3)Pietras R, et al. Oncogene 1998;17:223549曲妥珠单抗曲妥珠单抗停药停药会导致会导致HER2阳性肿瘤细胞重新快速生长阳性肿瘤细胞重新快速生长体外研究：体外研究：持续应用曲妥珠单抗抑制持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达表达有助于有助于控制乳腺癌细胞生长控制乳腺癌细胞生长KPL-4细胞株：曲妥珠单抗单药耐药Hermine队列研究：队列研究：疾病进展后继续使用疾病进展后继续使用曲妥
22、珠单抗曲妥珠单抗显著延长总生存期显著延长总生存期Extra et al 200616.840350515250.00.21.00.80.60.4月月102030概率概率疾病进展后继续停用曲妥珠单抗疾病进展后继续停用曲妥珠单抗16.812.5, 19.4中位随访中位随访: 24.1 月月CI, 可信区间可信区间; NR, 未及未及疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后继续用曲妥珠单抗0.0001-30.4, NR中位中位 OS,月月p 值值95% CIOS 从初始治疗开始观察Hermine队列研究：队列研究：疾病进展后继续使用疾病进展后继续使用曲妥珠单抗曲妥珠单抗显著延长总生存期显著延长总生存期3
23、00515250.00.21.00.80.60.41020概率概率4.6中位中位OS,月月p 值值4.695% CI2.8, 10.4Extra et al 200621.30.000121.317.8, 29.3OS 从疾病进展开始观察中位随访中位随访: 24.1 月月月月疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后继续用曲妥珠单抗疾病进展后继续停用曲妥珠单抗疾病进展后继续停用曲妥珠单抗GBG-26： 联合联合曲妥珠单抗曲妥珠单抗方案方案无进展生存时间更具优势无进展生存时间更具优势von Minckwitz et al 2007曲妥珠曲妥珠单抗抗+ 卡培他卡培他滨卡培他卡培他滨TTP概率概率24.3
24、(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110时间时间(周周)a中位随中位随访时间: 11.8 月月 1.00.80.60.40.2 0GBG-26：联合联合曲妥珠单抗曲妥珠单抗改善总生存改善总生存74776668505933472127101586312120.4aHR=0.76 (双侧检验双侧检验 p=0.26;单侧检验单侧检验 p=0.13)25.5aa a中位生存月中位生存月von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.曲妥珠曲妥珠单抗抗+ 卡培他卡培他滨卡培他卡培他滨01.00
25、.80.60.40.2 010203040自第一次进展起时间自第一次进展起时间 (月月)OS概率概率 HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则（3）曲妥珠单抗治疗疾病进展后曲妥珠单抗治疗疾病进展后第二选择第二选择 改用拉帕替尼联合卡培他滨改用拉帕替尼联合卡培他滨第三选择第三选择 还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案细胞毒药物的方案曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长至疾病进展时间拉帕替尼联合卡培他滨延长至疾病进展时间卡培
26、他卡培他滨拉帕替尼拉帕替尼 + 卡培他卡培他滨0.00004P值 (log-rank, 单侧检验)72 49进展或死亡展或死亡19.136.7中位中位 TTP, 周周161163患者例数患者例数0.49 (0.34, 0.71)风险比比(95% CI)0.20.40.60.80.01.00PFS概率概率102030405060时间时间 (周周)70Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543 曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，曲妥珠单抗治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨延长总生存拉帕替尼联合卡培他滨延长总生存0.72P 值
27、(log-rank, 双双侧检验)3536死亡死亡0.92 (0.58, 1.46)风险比比(95% CI)NR58.9 周周中位中位 OS161163患者例数患者例数时间（周）时间（周）0102030405070生存概率生存概率00.20.40.60.81.0卡培他卡培他滨拉帕替尼拉帕替尼 + 卡培他卡培他滨6080患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗患者为接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗*Cameron D et al. Breast Cancer Res Treat 2008; 112: 533543 106050曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延
28、长药延长PFS 1.OShaughnessy,et al.ASCO 20082.Blackwell,et al.J Clin Oncol doi:10.1200/JCO.2008.21.443710080604020 0无进展生存率无进展生存率（%）6个月个月PFS死亡或进展，例数死亡或进展，例数中位数，月中位数，月风险比（风险比（95%CI）Log-rank P值值拉帕替尼拉帕替尼（L )N =1451288.10.73(0.57,0.93)0.008拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单抗（L +T)N =14612712.0随机化后时间（月）随机化后时间（月）风险患者数风险患者数LL+T5
29、3732142132758020203040148148曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单曲妥珠单抗联合拉帕替尼较拉帕替尼单药延长药延长OSBlackwell KL, et al SABCS 2009; Abstract 61.10080604020 050101520253035生存率（生存率（%）随机化后时间（月）随机化后时间（月）6个月个月OS12个月个月OS死亡，例数（死亡，例数（%）中位数，月中位数，月风险比（风险比（95%CI）Log-rank P值值拉帕替尼拉帕替尼（L )N =145113(78)9.50.74(0.57,0.97)0.026拉帕替尼拉帕替尼+曲妥珠单抗曲妥珠单
30、抗（L +T)N =146105(72)14风险患者数风险患者数L+TL1211028865644743282512170% 41% HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗35超过超过13,000例病例，例病例，4项项早期辅助治疗早期辅助治疗NCCTG 98311年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 4 x AC12 x 紫杉醇紫
31、杉醇80 mg/m2Breast InterGroupHERAHER2 +IHC or FISH允许的化疗允许的化疗AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMFObservationBCIRG 006Adjuvant Breast Cancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2 +FISH4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他赛多西他赛100 mg/m26 x多西他赛和铂类多西他赛和铂类75 mg/m275 mg/m2or AUC 6N=3150ACTACTHTCHNSABP B-31HER2 +IHC or FISH4 x AC4 x 紫杉
32、醇紫杉醇175 mg/m2HER2 +IHC or FISH1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 2年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实项研究证实曲妥珠单抗曲妥珠单抗在辅助治疗具有在辅助治疗具有DFS优势优势343中位随访时间中位随访时间, 年年DFS 获益益B-31 / N9831 ACPH HERA 化疗化疗曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1 年年BCIRG 006 ACTH012倾向倾向曲妥珠单曲妥珠单抗抗治疗治疗 倾向非倾向非曲妥珠单曲妥珠单抗抗治疗治疗HRGianni et al 2
33、009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 年年4OS 获益益BCIRG 006 ACTH3倾向倾向曲妥珠单曲妥珠单抗抗治疗治疗 倾向非倾向非曲妥珠单曲妥珠单抗抗治疗治疗HR中位随访时间中位随访时间, 年年Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实项研究证实曲妥珠单曲妥珠单抗抗在辅助治疗具有在辅助治疗具有OS优势优势选择赫赛
34、汀治疗选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后年中期分析后)HERA 研究设计研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ and / or FISH+)n=5102手术手术 + (新新)辅助化疗辅助化疗 + 放疗放疗赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年观察组观察组Herceptin q3w x 2 years2005年5月16日时观察组患者情况1698 例患者初始分配至例患者初始分配至观察察组1354 例患者无病生存例患者无病生存 5月月16日日2005344 例患者出例患者出现DFS事件或失事件或失访 198 例出例出现DFS 事件后仍生存事件后仍生存344 例不符合交叉例
35、不符合交叉曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗标准准885 例交叉例交叉 接受接受曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗469 继续留在留在观察察组Gianni et al 2009HERA：1年的曲妥珠年的曲妥珠单抗治抗治疗显著延著延长DFS1008060402000612182430483642随机化后月随机化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020风险患者数患者数事件事件4583694年年DFS72.278.6HR0.7695% CI0.66, 0.87p 值0.00011年曲妥珠年曲妥珠单抗抗观察察6.4%患者
36、患者 (%)Gianni et al 20091008060402000无病生存患者无病生存患者 (%)612182430364248观察察组: 2005年年5月月16日日时无病生存患者无病生存患者随机分随机分组后月后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗组469468455438408388358302232未未选择曲妥珠曲妥珠单抗抗治治疗组风险患者数患者数Gianni et al 2009HERA：交叉治：交叉治疗的患者也可的患者也可获益，延益，延长DFSHER-2 阳性乳腺癌
37、诊疗阳性乳腺癌诊疗专家共识专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机曲妥珠单抗辅助治疗用药时机推荐推荐AC - TH不适合蒽环药物的患者可以用不适合蒽环药物的患者可以用 TCH也可以完成化疗后也可以完成化疗后开始开始 H辅助治疗已经结束辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ) 曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案AC - TH阿霉素阿霉素(或表阿霉素或表阿霉素)联合环磷酰胺，联合环磷酰胺，1 / 21天天4周期，然后紫杉醇或多西紫周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/
38、kg（首剂（首剂 4 mg/kg）或三周一次或三周一次 6 mg/kg（首剂（首剂8mg/kg），共），共 1年年TCH（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案多西紫杉醇多西紫杉醇75 mg/m2，卡铂，卡铂 AUC 6，每每 21天一疗程共天一疗程共6周期，周期，同时曲妥珠单抗周疗同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，三周一次，至，三周一次，至1年年 标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗 1年年曲妥珠单抗治疗方案为曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂（首剂 8 mg/kg）每每 3周方案，治疗
39、时间为周方案，治疗时间为1年年 HERA 2008中期分析:曲妥珠单抗曲妥珠单抗2 年年 vs 1 年治疗组目前无结论年治疗组目前无结论统计学假设风险系数 0.80DFS 绝对值减少4.9%5-年 DFS 1-年组: 70%5-年 DFS 2-年组: 74.9%p 值 55 5050 50心衰心衰 %Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 2005cum, 累计发病率00.8 0.8cum4.1cum0.3cum2.5cum 3.5cum0.31.60.4曲妥珠单抗在辅助治疗中
40、的心脏毒性曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性NSABP B-31、N9831和和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的心脏死亡心脏死亡, n1010100000HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性心脏安全性若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高( 如每如每6-8周一次周一次 )，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每
41、周，并每4周检测周检测1次次LVEF：LVEF较治疗前绝对数值下降较治疗前绝对数值下降16。LVEF低于该检测中心正常范围并且低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降较治疗前绝对数值下降10。48周内周内LVEF回升至正常范围或回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降较治疗前绝对数值下降15，可恢，可恢复使用曲妥珠单抗。复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降（持续下降（8周），或者周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。应永久停止使用曲妥珠单抗。 临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动临床实践中建
42、议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图图LVEF基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每每3 个月监测心功能个月监测心功能HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗术前新辅助治疗获得病理学完全缓解术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标是生存的重要指标
43、Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885B-18生存生存 (%)100非非 pCRpCR5988626614分分组n死亡死亡HR 02806040200468101214 16手手术后后时间（年）（年）0.32p0.0001B-270.000110008060402002468手手术后后时间（年）（年）非非pCRpCR185739749042分分组n死亡死亡HR0.36ppCR, 病理学完全缓解率病理学完全缓解率; IBC, 炎性乳腺癌炎性乳腺癌;AC, 多柔比星多柔比星, 环磷酰胺环磷酰胺; D 多西他赛多西他赛; E, 表柔比星表柔比星; L
44、, 拉帕替尼拉帕替尼; T, 紫杉醇紫杉醇;V, 长春瑞滨长春瑞滨; X, 卡培他滨卡培他滨; FEC, 5-FU, 表柔比星表柔比星, 环磷酰胺环磷酰胺; CMF, 环磷酰胺环磷酰胺, 氨甲喋呤氨甲喋呤, 5-FU新辅助治疗：新辅助治疗：多种多种方案和疗效方案和疗效Untch et al 2005, n=230Limentani et al 2007, n=31D + V + H (含含IBC)Cristofanilli et al 2006, n=30T + L (仅IBC )Bines et al 2003, n=32D + HBurstein et al 2003, n=40T + H
45、 (含含 IBC)Kelly et al 2006, n=37AC T + H (含含IBC)Harris et al 2003, n=40V + H (含含IBC)Hurley et al 2002, n=48D + 顺铂+ H (i含含IBC)Griggs et al 2005, n=18D + HLybaert et al 2006, n=89X + D + HGianni et al 2007, n=115AT T CMF + HCoudert et al 2005, n=33D + HBuzdar et al 2007, n=64T FEC + HPernas et al 2006,
46、 n=16T FEC + HAT T CMF + H (仅IBC)Baselga et al 2007, n=310102030405060708090100EC T + H (i含含IBC)pCR (%)EC+H T (TX,T-X)+HUntch et al 2008, n=452曲妥珠单抗新辅助治疗曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计实验设计Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以适当的内分泌治疗的患者予以适当的内分泌治疗分期为分期为 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HE
47、R2 阳性阳性P q3w x 4FEC q3w x 4H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治疗局部治疗随机化分组随机化分组FEC = 氟尿嘧啶氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星表柔比星epirubicin,环磷酰胺环磷酰胺cyclophosphamideH = 赫赛汀赫赛汀Herceptin; P = 紫杉醇紫杉醇paclitaxelN=19N=23队列队列1 2001 年年6月月2003年年10月月队列队列2 2004 年年2月月2005年年3月月实验设计实验设计修正修正H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以适当的内分泌治疗的患者予以适当的内分泌治
48、疗分期为分期为 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HER2 阳性阳性H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治疗局部治疗N=22MDACC新辅助治疗新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高加入曲妥珠单抗提高PCR 26.3%n=1965.2%n=2395% CI(4384%)p=0.016(n=42)pCR (%)P + FECH + (P FEC)Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007曲妥珠单抗曲妥珠单抗新辅助治疗新辅助治疗 ：NOAH 研究设计研究设计HER2, 人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体2; LABC, 局灶进展性乳腺癌局灶进展性乳腺癌; IHC, 免疫组织化
49、学免疫组织化学;FISH, 荧光素原位杂交荧光素原位杂交; H, 赫赛汀赫赛汀(8 mg/kg 起始剂量后起始剂量后 6 mg/kg); A, 阿霉素阿霉素 (60 mg/m2); T, 紫杉醇紫杉醇 (150 mg/m2); CMF, 环磷酰胺环磷酰胺 (600 mg/m2)/ 甲氨喋呤甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(600 mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗激素受体阳性的患者接受内分泌治疗 Gianni et al ASCO 2007, poster 532HER2-阴性阴性LABC(IHC 0/1+)ATq3w x 3Tq3w x 4CMFDays 1,
50、8 q4w x 3手手术n=99Tq3w x 4CMFDays 1, 8 q4w x 3手手术HER2-阳性阳性 LABC(IHC 3+ 或或FISH+)n=113n=115H + ATq3w x 3H + Tq3w x 4H q3w x 4 + CMFDays 1, 8 q4w x 3手手术H q3w x 7放放疗aATq3w x 3放放疗放放疗NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高PCR01020304050加入曲妥珠单抗加入曲妥珠单抗HER2 阴性阴性患者（患者（%）HER2阳性阳性43%23%17%p=0.29p=0.002Gianni et al SABCS 2008 abstract:3
51、1.无曲妥珠单抗无曲妥珠单抗NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高EFS1.000.750.500.250.0006121824303642, EFS概率概率月H + CTCT事件事件3652风险比风险比a0.56pa0.006患者患者115112中位随访中位随访3 年年A未按分层因素调整未按分层因素调整: 调整后调整后HR=0.55, p=0.0062CI, 可信区间可信区间; CT, 化疗化疗95% CI0.36-0.85Gianni et al ASCO 2007, poster 53206121824303642总生存概率总生存概率月事件事件1722患者患者115112风险比风险比0.65p
52、0.18中位随访3 年95% CI0.34-1.23H + CTCT1.000.750.500.250.00NOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高OSGianni et al ASCO 2007, poster 532曲妥珠单抗治疗期间和结束后的曲妥珠单抗治疗期间和结束后的LVEF情况情况HER2阳性 对照组20406080HER2阳性 曲妥珠单抗CMF治疗末治疗末曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束18月月曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束24月月基线基线20406080LVEF曲妥珠单抗结束12月Gianni et al ASCO 2007, poster 532CMF治疗末
53、治疗末曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束18月月曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束24月月基线基线曲妥珠单抗结束12月曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率Patients at risk845215703913654921随机化后月61218243036-1024HER2 阳性，曲妥珠单抗HER2 阳性，无曲妥珠单抗HER2 阴性a2.1%aHER2阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为0%充血性心衰定义为纽约心脏协会分级III 0%, 0%a531患者,%Gianni et al ASCO 2007, poster 532HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助
54、治疗（新辅助治疗（1）临床应用时临床应用时, 要注意短期的使用可能获得更高的要注意短期的使用可能获得更高的pCR, 但并不一定获得更长的无病生存但并不一定获得更长的无病生存, 更难以确更难以确定定OS的改善的改善, 也也不能代替后续长期的辅助治疗不能代替后续长期的辅助治疗设计方案要谨慎设计方案要谨慎考虑科学性和伦理学原则考虑科学性和伦理学原则HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助治疗（新辅助治疗（2）HER-2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，术后辅助推荐曲妥珠单抗治疗术后辅助推荐曲妥珠单抗治疗术前新辅助治疗术前新辅助治疗用过用过曲妥珠单抗的患者，曲妥珠单抗的患者，术后辅助术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程 1年年 Thank you！
