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1、细胞生物学细胞骨架和细胞运动概述概述 第一节第一节 微微 管管第二节第二节 微微 丝丝 第三节第三节 中间丝中间丝第四节第四节 细胞骨架与疾病细胞骨架与疾病内容内容概概 述述一、细胞骨架的概念一、细胞骨架的概念细胞骨架细胞骨架(cytoskeleton) 是指真核细胞中与保持细胞形态结构和细胞运动有关的纤维网络，包括微管、微丝和中间丝 。细胞骨架细胞骨架 微管（microtubule）25nm 微丝 (microfilament) 57nm 中间丝 (intermediate）10nm 细胞骨架立体结构模式图广意的概念细胞质骨架细胞核骨架细胞外基质二、细胞骨架的功能二、细胞骨架的功能 1.构成
2、细胞内支撑和区域化的网架 2.参与细胞的运动和细胞内物质的运输 3.参与细胞的分裂活动 4.参与细胞内信息传递 细胞骨架功能示意图 第一节第一节 微微 管管 一、微管的化学组成一、微管的化学组成 微管蛋白、 微管蛋白 、-微管蛋白 常以微管蛋白异二聚体形式存在 -微管蛋白 -微管蛋白1. 和和 微管蛋白微管蛋白 在微管蛋白和微管蛋上各有一个GTP结合位点、Mg2+、Ca2+结合位点 和一个秋水仙素结合位 a.微管结构模式图 b.微管横切面 C.电镜图象 微管蛋白环状复合物（微管蛋白环状复合物（-TuRC）由微管蛋白和一些其他相关蛋白构成，是微管的一种高效的集结结构，在中心体中是微管装配的起始结
3、构。 3.微管的三种存在形式微管的三种存在形式单管微管由13根原丝组成，是胞质微管的主要存在形式二联管主要分布在纤毛和鞭毛的杆状部分 三联管主要分布在中心粒及纤毛和鞭毛的基体中 二、微管相关蛋白二、微管相关蛋白 (microtubule- associated protein，MAP) 这是一类以恒定比例与微管结合的蛋白，决定不同类型微管的独特属性，参与微管的装配，是维持微管结构和功能的必需成份。MAP-1、MAP-2、Tau 主要存在于神经元中MAP-4广泛存在于各种细胞中 种MAP的活性主要通过蛋白激酶和磷酸酶控制， 1微管相关蛋白的种类和特点微管相关蛋白的种类和特点微管相关蛋白微管相关蛋
4、白MAP-2碱性结合区 酸性区域 2. 微管相关蛋白的功能微管相关蛋白的功能 （1）调节微管装配（2）增加微管的稳定性和强度 （3）在细胞内沿微管转运囊泡和颗粒 （4）作为细胞外信号的靶位点参与信号转导 三、微管的组装和极性三、微管的组装和极性组装过程分三个时期：成核期、聚合期和稳定期组装过程分三个时期：成核期、聚合期和稳定期成核期：先由和微管蛋白聚合成一个短的寡 聚体结构，即核心形成； 聚合期：微管蛋白聚合速度大于解聚速度，微管 延长；稳定期：游离微管蛋白浓度下降，达到临界浓 度，微管的组装与去组装速度相等， 微管长度相对恒定； （一）微管的体外组装（一）微管的体外组装极性装配 ： 装配快的
5、一端（微管蛋白）为（+）极， 装配慢的一端（微管蛋白）为（-）极 踏车现象：组装和去组装达到平衡组装条件 ：微管蛋白异二聚体达到临界浓度、有Mg2+存在，（无Ca2+）、37、异二聚体即组装成微管，同时需要由GTP提供能量。 微管的体外组装过程与踏车现象模式微管的体外组装过程与踏车现象模式（二）微管的体内装配（二）微管的体内装配 微管组织中心（microtubule organizing center，MTOC）在空间上为微管装配提供始发区域，控制着细胞质中微管的数量、位置及方向。包括：中心体、纤毛和鞭毛的基体 微管在中心体部位的成核模型微管在中心体上的聚合微管在中心体上的聚合A.中心体的无定
6、形蛋白基质中含有微管蛋白环,它是微管生长的起始部位; B.中心体上的微管蛋白环; C.中心体与附着其上的微管,负端被包围在中心体中,正端游离在细胞质中;（三）微管组装的动态调节三）微管组装的动态调节-非稳态动力学模型非稳态动力学模型该模型认为，微管组装过程不停地在增长和缩短两种状态中转变，表现动态不稳定性。 微管在体外组装时，游离微管蛋白的浓度和GTP水解成GDP的速度决定微管的稳定性：当当GTP微管蛋白异二聚体添加到微管正极（微管蛋白异二聚体添加到微管正极（+）组装速度大于）组装速度大于GDP的水解速度的水解速度时时,形成形成GTP帽帽,微管延长微管延长; 当当GTP的微管蛋白聚合速度小于的
7、微管蛋白聚合速度小于GTP的水解速度，的水解速度， GTP帽不断缩小暴露出帽不断缩小暴露出GDP微管蛋白，并迅速脱落微管蛋白，并迅速脱落,使微管缩短，导致微管结使微管缩短，导致微管结构上的不稳定，构上的不稳定，（四）作用于微管的特异性药物（四）作用于微管的特异性药物秋水仙素：抑制微管的组装 紫衫酚：阻止微管的去组装，增强微管稳定性秋水仙素与紫衫酚的分子结构秋水仙素与紫衫酚的分子结构四、微管的功能四、微管的功能（一）构成细胞的支架并维持细胞的形态（一）构成细胞的支架并维持细胞的形态微管围绕细胞核向外呈微管围绕细胞核向外呈放射状分布，维持细胞放射状分布，维持细胞的形态的形态 （二）参与细胞内物质的
8、运输（二）参与细胞内物质的运输微管为细胞内物质的运输提供轨道,通过马达蛋白完成物质运输任务.1.马达蛋白（motor protein）这是一类利用ATP水解产生的能量驱动自身携带运载物沿着微管或肌动蛋白丝运动的蛋白质。可分为三个不同的家族： 驱动蛋白（kinesin） 动力蛋白（dynein） 肌球蛋白（myosin）微管作为运行轨道 肌动蛋白纤维作为运行轨道 驱动蛋白：介导沿微管的（驱动蛋白：介导沿微管的（-）极向（）极向（+）极的运输）极的运输动力蛋白：介导从微管的（动力蛋白：介导从微管的（+）极向（）极向（-）极的运输）极的运输胞质动力蛋白与膜泡的附着胞质动力蛋白与膜泡的附着细胞中微管介
9、导的物质运输细胞中微管介导的物质运输 （三）维持细胞内细胞器的空间定位和分布（三）维持细胞内细胞器的空间定位和分布 参与内质网、高尔基复合体 、纺锤体的定 位及分裂期染色体位移 、（四）微管参与细胞运动（四）微管参与细胞运动 细胞的变形运动、纤毛、鞭毛运动纤毛和鞭毛动力微管的滑动模型纤毛和鞭毛动力微管的滑动模型 （五）微管参与染色体的运动，调节细胞分裂（五）微管参与染色体的运动，调节细胞分裂（六）微管参与细胞内信号传递（六）微管参与细胞内信号传递如hedgehog、JNK、Wnt、ERK及PAK蛋白激酶信号通路。 第二节第二节 微丝微丝一、微丝的结构与肌动蛋白一、微丝的结构与肌动蛋白 G- 肌
10、动蛋白 （G-actin）纯化的肌动蛋白单体由单条 肽链折叠而成，外观呈哑铃形，内部有ATP（或ADP） 结合位点和一个二价阳离子Mg2+（或Ca2）结合位点。 F- 肌动蛋白： 每条微丝由2条平行的肌动蛋白单链以右手螺旋方式相互盘绕而成 ，具有极性 肌动蛋白和微丝的结构模式图肌动蛋白和微丝的结构模式图 肌动蛋白三维结构肌动蛋白三维结构; 肌动蛋白分子模型肌动蛋白分子模型; C. F-肌动蛋白电镜照片肌动蛋白电镜照片二、肌动蛋白结合蛋白二、肌动蛋白结合蛋白(actin-binding protein） 是细胞内存在的一大类能与肌动蛋白单体或肌动蛋白纤维结合的、能改变其特性的蛋白 。按其功能可分
11、为三大类：与F-肌动蛋白的聚合有关的蛋白； 与微丝结构有关的蛋白； 与微丝收缩有关的蛋白 ；肌动蛋白结合蛋白功能示意图肌动蛋白结合蛋白功能示意图 三、微丝的组装三、微丝的组装 当溶液中含有ATP、Mg2+以及较高浓度的K+或Na+时，G-肌动蛋白可自组装成F-肌动蛋白； 当溶液中含有适当浓度的Ca2+以及低浓度的Na+、K+时，肌动蛋白纤维趋向于解聚成肌动蛋白单体。 （一）微丝的（一）微丝的体外组装过程分三个阶段：体外组装过程分三个阶段： 成核期 延长期 稳定期 成核期 延长期 稳定期成核因子通过成核作用来加速肌动蛋白的聚合成核因子通过成核作用来加速肌动蛋白的聚合（二）微丝的体内组装的调节（二
12、）微丝的体内组装的调节 微丝体内组装受一系列肌动蛋白结合蛋白的调节1.微丝成核蛋白 （nucleating protein）Arp2/3复合物：促使形成微丝网络结构，由Arp2、Arp3和其他5种附属蛋白组成，具有与微管成核时-TuRC相似的作用，是微丝组装的起始复合物。 微丝装配的成核作用及微丝网络的形成微丝装配的成核作用及微丝网络的形成 A.纤丝状肌动蛋白纤维的成核作用；纤丝状肌动蛋白纤维的成核作用； B.微丝成网过程微丝成网过程成核蛋白formin ：启动细胞内不分支微丝的形成， 共有15种，共同特征是都含有FH1和FH2同源结构域 ，FH1结构域可与抑制蛋白（profilin）结合，F
13、H2结构域启动肌动蛋白的成核聚合。 当新成核的微丝纤维生长时，formin二聚体保持结合在快速生长的正端，保护正极在延伸过程中不受加帽蛋白的影响，并通过直接与抑制蛋白（profilin）的结合提高延伸速度。 （三）（三）cofilin /ADF蛋白家族与肌动蛋白纤维的解聚蛋白家族与肌动蛋白纤维的解聚cofilin /ADF蛋白家族通过两种方式加速解聚：增加肌动蛋白单体从纤维末端的解离速度；剪切肌动蛋白纤维，使之片段化。 （四）多种药物影响微丝组装（四）多种药物影响微丝组装细胞松弛素（cytochalasin）抑制组装过程 鬼笔环肽：抑制微丝解聚，使微丝保持稳定状态 四、微丝的功能四、微丝的功能
14、（一）构成细胞的支架并维持细胞的形态 如，细胞皮层、应力纤维、微绒毛 等 A.微绒毛低温电镜图象微绒毛低温电镜图象; B.微绒毛结构示意图微绒毛结构示意图（二）微丝参与细胞的运动参与细胞的多种运动形式： 变形运动、胞质环流、细胞的内吞和外吐等 细胞变形运动 ：肌动蛋白的聚合形成伪足 伪足与基质之间行成新的 锚定点；以附着点为支点向前移动 （肌动蛋白纤维的解聚）。 （三）微丝参与细胞内物质运输（三）微丝参与细胞内物质运输肌球蛋白（myosin）的马达蛋白家族它们以微丝作为运输轨道参与物质运输活动。 型肌球蛋白分子结构型肌球蛋白分子结构（四）微丝参与细胞质的分裂（四）微丝参与细胞质的分裂胞质分裂通
15、过质膜下由微丝束形成的收缩环完成 （五）微丝参与肌肉收缩（五）微丝参与肌肉收缩 粗肌丝由肌球蛋白组成，粗肌丝由肌球蛋白组成， 细细肌丝由三种蛋白组成，肌丝由三种蛋白组成，肌肉收缩是粗肌丝和细肌丝相肌肉收缩是粗肌丝和细肌丝相互滑动的结果互滑动的结果（六）微丝参与受精作用（六）微丝参与受精作用 精子头端启动微丝组装，形成顶体刺突完成受精。 （七）微丝参与细胞内信息传递（七）微丝参与细胞内信息传递 细胞外的某些信号分子与细胞膜上的受体结合，可触发膜下肌动蛋白的结构变化，从而启动细胞内激酶变化的信号转导过程。主要参与Rho蛋白家族有关的信号转导第三节第三节 中间丝中间丝 中间丝的直径为10nm，由不同
16、的蛋白质分子组成。结构稳定，大多数情况下，形成布满在细胞质中的网络 中间丝的蛋白质分子复杂，不同来源的组织细胞表达不同类型的中间丝蛋白 ，是三类骨架纤中化学成分最复杂的 一种，分为6种主要类型（见教材中间丝蛋白的主要类型 表）一、中间丝的类型一、中间丝的类型二、中间丝蛋白的分子结构二、中间丝蛋白的分子结构中间纤维蛋白是长的线性蛋白， 由头部、杆状区和尾部三部分组成，各种中间丝蛋白之间的区别主要取决于头、尾部的长度和氨基酸顺序 三、中间丝结合蛋白三、中间丝结合蛋白(intermediate filament associated protein，IFAP) 是一类在结构和功能上与中间丝有密切联系
17、，但其本身不是中间丝结构组分的蛋白。使中间丝之间交联成束、成网，并把中间丝交联到质膜或其他骨架成分上。目前已知约15种，（见教材中间丝结合蛋白表） IFAP共同特征：具有中间丝类型特异性；表达有细胞专一性；不同的IFAP可存在于同一个细胞中与不同的中间丝组织状态相联系；在细胞中某些IFAP的表达与细胞的功能和发育状态有关。 四、中间丝的组装四、中间丝的组装五、中间丝的功能五、中间丝的功能 （一）参与构成细胞完整的支撑网架系统（一）参与构成细胞完整的支撑网架系统 构成细胞完整的支撑网架系统，还与细胞核的形态支持和定位、相邻细胞之间、细胞与基膜之间连接结构的形成， （二）为细胞提供机械强度支持（二
18、）为细胞提供机械强度支持（三）参与细胞的分化（三）参与细胞的分化1.不同类型的 I F 严格地分布在不同类型的细胞中， 具有组织细胞的特异性。2.发育不同阶段的细胞，会表达不同类型的中间纤维， 是细胞分化的标志。 （四）参与细胞内信息传递（四）参与细胞内信息传递中间纤维与DNA复制、转录和 mRNA的运输有关，胞质mRNA锚定于中间纤维，可能对其在细胞内的定位及是否翻译起重要作用。第四节第四节 细胞骨架异常与疾病细胞骨架异常与疾病 一、一、 细胞骨架与肿瘤细胞骨架与肿瘤1.肿瘤细胞内细胞骨架结构的破坏和解聚 ，无序紊 乱排列 造成细胞形态异常有关。 2.根据中间丝分布具有组织特异性的特点，用作
19、临床肿瘤病理诊断工具 。二、细胞骨架与神经系统疾病二、细胞骨架与神经系统疾病如帕金森病、 阿尔茨海默病 、肌萎缩性侧索硬化症 、幼稚性脊柱肌肉萎缩症 等都与神经丝蛋白的异常表达与异常修饰有关。 三、细胞骨架与遗传性疾病三、细胞骨架与遗传性疾病人类不动纤毛综合征 、 遗传性皮肤病单纯性大疱性表皮松解症 等。 1.为什么说细胞骨架是一种动态结构？有何意义? 2. 细胞骨架包括那些类别?简述各类化学成分与结构特征。 3. 何谓MTOC ？有那些结构可以起MTOC的作用? 4. 在细胞骨架的研究中，特异性工具药起了什么作用？ 5. 为什么说细胞骨架是细胞结构和功能的组织者? 6. 细胞的结构与功能密切
20、相关，以细胞骨架在细胞周 期活动过程中的作用为例说明之。 7. 何谓马达蛋白?简述马达蛋白的三个不同家族成员的 物质运输特点。 思考题思考题推荐阅读资料推荐阅读资料1美国Lewin,B等编著,桑建利，连慕兰等译. 细胞. 科学出版社, 20092翟中和, 王喜中, 丁明孝. 细胞生物学（第3版）. 高等教育出版社, 20073陈誉华，杨恬，李丰. 医学细胞生物学. 人民卫生出版 社，20084易 静 汤雪明 医学细胞生物学. 上海科学技术出版社, 20095韩贻仁. 分子细胞生物学（第三版）. 高等教育出版 社, 20076. Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al. Molecular Biology of Cell. 5th ed. New York. Landon. Garland Publishing Inc, 2008
