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1、细胞通讯与信号传递细胞通讯与信号传递第八章第八章 细胞信号转导细胞信号转导The forms of cell communication- Different types of chemical signals can be received by cellsGap junction细胞信号通路的相关因子和机制细胞信号通路的相关因子和机制产生和运输产生和运输信号分子和细胞受体信号分子和细胞受体信号分子和细胞受体特异性结合信号分子和细胞受体特异性结合启动信号转导途径启动信号转导途径细胞产生效应细胞产生效应信号解除，细胞反应停止信号解除，细胞反应停止化学信号分子化学信号分子亲脂性的信号分子亲脂性的
2、信号分子亲水性的信号分子亲水性的信号分子气体信号分子（气体信号分子（NO、CO）信号受体信号受体 Ion-channel-linked receptorG protein-linked recetorEnzyme-linked recetor细胞对外界信号的反应取决于细胞对外界信号的反应取决于:1、细胞受体对信号结合的特异性、细胞受体对信号结合的特异性2、细胞本身的固有特征、细胞本身的固有特征相同的信号，不同的受体，不同相同的信号，不同的受体，不同的效应（的效应（A和和B）相同的信号，相同的受体，不相同的信号，相同的受体，不同的效应（同的效应（B和和C）第二信使第二信使: cAMP、cGMP、
3、IP3、DG etc.第二信使与分子开关第二信使与分子开关分子开关：分子开关： 在信号传递过程中，通过自身在信号传递过程中，通过自身“开启开启”和和“关闭关闭”两种状态的转换，实现对下两种状态的转换，实现对下游靶蛋白活性控制的蛋白质分子。主要有游靶蛋白活性控制的蛋白质分子。主要有两类：一类通过结合两类：一类通过结合GTP和水解和水解GTP,另一另一类通过磷酸化和去磷酸化，而实现蛋白活类通过磷酸化和去磷酸化，而实现蛋白活性的开启和关闭。性的开启和关闭。二、信号转导系统及其特性二、信号转导系统及其特性（一）细胞表面受体介导的信号转导系统（一）细胞表面受体介导的信号转导系统1、信号与受体识别并特异性
4、结合、信号与受体识别并特异性结合2、信号转导，产生第二信使或信号蛋白、信号转导，产生第二信使或信号蛋白3、信号传递、放大，产生生物学效应、信号传递、放大，产生生物学效应4、细胞反应降低或终止、细胞反应降低或终止（二）信号途径由多种信号蛋白组成信号传（二）信号途径由多种信号蛋白组成信号传递链递链1、信号蛋白、信号蛋白2、相互作用机制：蛋白质模式结合域、相互作用机制：蛋白质模式结合域（三）信号转导系统的主要特性（三）信号转导系统的主要特性 特异性、放大作用、信号终止、信号整合特异性、放大作用、信号终止、信号整合vEach cell is programmed to respond to speci
5、fic combinations of exreaceluular signal molecules每个细胞可以同时每个细胞可以同时接受多种信号分子接受多种信号分子特定的信号分子的特定的信号分子的组合可以引起特定组合可以引起特定的细胞效应的细胞效应细胞内受体介导的信号传递细胞内受体介导的信号传递本质：激素激活的基因调控蛋白本质：激素激活的基因调控蛋白Figure15-13Early primary response (A) and delayed secondary response (B) that result from the activation of an intracellular
6、 receptor protein.Theresponsetoasteroidhormoneisillustrated,butthesameprinciplesapplyforallligandsthatactivatethisfamilyofreceptorproteins.Someoftheprimary-responseproteinsturnonsecondary-responsegenes,whereasothersturnofftheprimary-responsegenes.Theactualnumberofprimary-andsecondary-responsegenesis
7、greaterthanshown.Asexpected,drugsthatinhibitproteinsynthesissuppressthetranscriptionofsecondary-responsegenesbutnotprimary-responsegenes.初级反应阶段，初级反应阶段，发生迅速发生迅速次级反应阶段，次级反应阶段，发生延迟，放大发生延迟，放大初级反应初级反应NO信号分子及信号传递信号分子及信号传递It has been known for many years that acetylcholine dilate blood vessels by causing t
8、heir smooth muscles to relax. In 1980, Furchgott concluded that blood vessels are dilated because the endothelial cells produce a signal molecule that makes smooth muscle cells relax. In 1986 work by Furchgott and parallel work by Louis Ignarro identified NO as the signal that cause relaxation of th
9、e vascular smooth muscle. 1998, Received Nobel PrizeNO对血管的作用对血管的作用第三节第三节 G G蛋白偶联受体介导的蛋白偶联受体介导的信号转导信号转导一、一、. G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G蛋白偶联受体的结构：蛋白偶联受体的结构：1、7次跨膜次跨膜螺旋螺旋2、螺旋螺旋5、6之间的胞内结构域之间的胞内结构域具有具有G蛋白的结合位点蛋白的结合位点3、C-末端末端: Ser- and Thr-rich -the sites of phosphorylation make for the desensitization of GPLR. G蛋白的结
10、构及活化蛋白的结构及活化二、二、G蛋白偶联受体介导的细胞信号通路蛋白偶联受体介导的细胞信号通路1、cAMP信号通路信号通路2、磷脂酰肌醇信号通路、磷脂酰肌醇信号通路3、G蛋白耦联离子通道的信号通路蛋白耦联离子通道的信号通路1、cAMP signaling pathway 第二信使第二信使效应效应酶酶 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 cAMP受体受体-配体复合配体复合物激活物激活G蛋白蛋白cAMPcAMP的浓度受到调节的浓度受到调节G蛋白的类型蛋白的类型 Gs Rs 激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶 Gi Ri 抑制腺苷酸环化酶抑制腺苷酸环化酶 PKA细胞质细胞质效应效应细胞核细胞核效应效应第二信使第
11、二信使cAMP效应效应酶酶 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体-配体复合物配体复合物激活激活G蛋白蛋白CRE（cAMP response element，CRE）：cAMP效应元件细胞质效应细胞质效应细胞核效应细胞核效应cAMP信号通路信号通路 R受体受体- 配体复合物配体复合物 激活激活G蛋白蛋白 活化腺苷酸活化腺苷酸环化酶环化酶 产生第二信使产生第二信使cAMP cAMP依赖的蛋依赖的蛋白白激酶激酶A 底物蛋白底物蛋白 细胞反应细胞反应信号的终止和信号的启动是同样重要的机制信号的终止和信号的启动是同样重要的机制Cholera is caused by a bacterium that mu
12、ltiplies in the intestine, where it produces a protein called cholera toxin. This enters the cells lining the intestine and modifies the subunit of G protein so that it can no longer hydrolyze its bound GTP. The altered subunit thus remains in the active state indefinitely, continuing to transmit a
13、signal to its target proteins: Outflow of Na+ and water into the gut.2、磷脂酰肌醇信号通路：、磷脂酰肌醇信号通路：双信使通路双信使通路效应酶：效应酶：PLC第二信使：第二信使：IP3、DGvIP3-Ca2+ pathway and DG-PKC pathwayElevation of cytosolic Ca2+ via the IP signaling pathway SignalsGPLR GP PLC IP3 and DAG (twin signals).IP3 IP3 receptor(Ca2+ channel, l
14、ocated at the surface of sER) Elevation of cytosolic Ca2+; DAG activates PKC to phosphoralate Ser and Thr on target proteins.Calcium binds to calcium-binding proteins(CaM) which affects other proteins.IP3信号的终止是通过去磷酸化形成信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸或磷酸化为化为IP4 。DG通过两种途径终止其信使作用：通过两种途径终止其信使作用：一是被一是被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸
15、，进入磷脂激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；酰肌醇循环；二是被二是被DG酯酶水解成单酯酰甘油酯酶水解成单酯酰甘油。Figure15-32Two intracellular pathways by which activated C-kinase can activate the transcription of specific genes.Inone(red arrows)C-kinaseactivatesaphosphorylationcascadethatleadstothephosphorylationofapivotalproteinkinasecalledMAP-kinas
16、e,whichinturnphosphorylatesandactivatesthegeneregulatoryproteinElk-1.Elk-1isboundtoashortDNAsequenceinassociationwithanotherDNA-bindingprotein.Intheotherpathway(green arrows)C-kinaseactivationleadstothephosphorylationofIk-B,whichreleasesthegeneregulatoryproteinNF-kBsothatitcanmigrateintothenucleusan
17、dactivatethetranscriptionofspecificgenes.磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路信号分子信号分子、G蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体、G蛋白、蛋白、 磷脂酶磷脂酶C（PLC）、4，5二磷酸磷脂二磷酸磷脂酰肌酰肌醇（醇（PIP2)第二信使第二信使：IP3和和DG。IP3动员细胞动员细胞内源内源Ca，使细胞质中的钙离子使细胞质中的钙离子浓度增加浓度增加；DG活化蛋白激活化蛋白激酶酶C（PKC）3、G蛋白耦联受体介导的离子通道蛋白耦联受体介导的离子通道信号信号G蛋白耦联受体蛋白耦联受体G蛋白蛋白效应蛋白：离子通道效应蛋白：离子通道三、离子通道偶联受体介导的信号传递三
18、、离子通道偶联受体介导的信号传递第四节第四节 酶连受体介导的信号转导酶连受体介导的信号转导酶偶联的受体酶偶联的受体 既有信号分子的结合位点，又具有酶的既有信号分子的结合位点，又具有酶的活性或与有酶活性的分子结合，当配体与活性或与有酶活性的分子结合，当配体与受体结合后能激活酶的活性。受体结合后能激活酶的活性。酶偶联型受体的种类酶偶联型受体的种类受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体丝受体丝氨酸氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷脂酶受体酪氨酸磷脂酶 受体鸟苷酸环化酶受体鸟苷酸环化酶酪氨酸激酶联系的受体酪氨酸激酶联系的受体一、一、受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶及及RTK-RasRTK-Ras蛋蛋
19、白信号通路白信号通路受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶RTK:RTK: 多种生长因子和胰岛素受体多种生长因子和胰岛素受体 Signaling ligands of RTKs:1.Nerve growth factor (NGF)2.Platelet-derived growth factor (PDGF)3.Fibroblast growth factor (FGF)4.Epidermal growth factor (EGF)5.insulin and insulin-like GF(IGF-1)6. vascular endothelial factor(VEGF)受受体体活活化化：受受体体二二
20、聚聚化化信号转导的启动信号转导的启动磷酸化的酪氨酸残基（活化的磷酸化的酪氨酸残基（活化的RTK）与具有与具有SH2结构域结构域的分子结合；的分子结合；SHSrc同源同源区（区（Src homolog region SH），），首首先在先在Src蛋白中发现，蛋白中发现， Src是最初是最初在在Rous肉瘤病毒肉瘤病毒中发现的一种癌基因。中发现的一种癌基因。活化的活化的RTK结合的蛋白结合的蛋白接头蛋白：接头蛋白：偶联活化的受体与其他信号分子，参与偶联活化的受体与其他信号分子，参与构成信号转导复合物，但本身不具酶活性，也不传构成信号转导复合物，但本身不具酶活性，也不传递信号。如递信号。如GRB2都
21、都具有具有SH2和和SH3结构域，结构域，SH2与磷酸化的酪与磷酸化的酪氨酸残基结合，氨酸残基结合，SH3选择性结合不同的富含脯选择性结合不同的富含脯氨酸的序列的蛋白。氨酸的序列的蛋白。信号通路中有关的酶：信号通路中有关的酶：PLC、GAP等等RTK-Ras信号通路中的分子开关蛋白信号通路中的分子开关蛋白Ras Ras: rat sarcomaRas蛋白是原癌基因蛋白是原癌基因c-ras的表达产物，一种小的表达产物，一种小的单体的单体GTP结合调节蛋白，具有结合调节蛋白，具有弱的弱的GTP酶活酶活性，在信号传导中具有分子开关的作用。性，在信号传导中具有分子开关的作用。Ras蛋白的蛋白的活性调节
22、活性调节被被GEF激活激活GAP（GTP酶酶活化蛋白）使活化蛋白）使其失其失活。活。RTK-Ras信号转换复合物信号转换复合物生长因子信号生长因子信号-RTK受体受体活化活化的的RTK接头蛋白（接头蛋白（GRB2）GEF（Sos）激激活活Ras蛋白蛋白vRTK-Ras signaling pathwayv MAP-kinase serine/threonine phosphorylation Pathway activated by RasRas-activated phosphorylation cascadeMAP kinase=mitogen-activated protein kina
23、se; MAP-KKK=Raf (Ser/Thr-PK)二、细胞表面其他酶联受体二、细胞表面其他酶联受体（一）受体丝氨酸（一）受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶 TGF-超家族的受体超家族的受体 配体配体-受体受体结合，激活受体合，激活受体酶酶活性，激活活性，激活转录因子因子调节基因表达基因表达（二）酪氨酸激酶联系的（二）酪氨酸激酶联系的受体 包括各类细胞因子（如干扰素）的受包括各类细胞因子（如干扰素）的受体，受体本身不具有酶活性，但可连体，受体本身不具有酶活性，但可连接胞内酪氨酸蛋白激酶接胞内酪氨酸蛋白激酶(如如JAK)，信号信号途径为途径为JAKSTAT或或RAS途径。途径。三、三、由细胞表
24、面整联蛋白介导的信号传递由细胞表面整联蛋白介导的信号传递 由细胞表面整联蛋白介导由细胞表面整联蛋白介导与细胞外基质与细胞外基质装配形成黏着斑：装配形成黏着斑：具有机械结构功能具有机械结构功能信号传递信号传递1.The mechanical-structural function of focal adhesion, which is carried out by actin filaments and associated proteins.2. Signaling function from extracellular surfacenucleus (where they stimulate
25、 the transcription of genes involved in cell growth and proliferation), which is carried out by tyrosine kinase (Src and FAK)粘粘着着斑斑酪氨酸激酶酪氨酸激酶粘着斑激酶粘着斑激酶细胞质信号通路酶细胞质信号通路酶细胞核信号通路细胞核信号通路第五节第五节 信号的整合与控制信号的整合与控制一、细胞对信号的整合一、细胞对信号的整合（一）细胞对信号的反应：（一）细胞对信号的反应： 1、对胞外信号产生多样性反应、对胞外信号产生多样性反应 2、收敛性和发散性、收敛性和发散性（二）蛋白激
26、酶的网络整合（二）蛋白激酶的网络整合A. 收敛收敛: 来自非相来自非相关受体的信号产生关受体的信号产生相同的效应相同的效应信号通路的收敛和发散特征信号通路的收敛和发散特征B. 发散发散: 来自相同配体的信号，发散激活不同的效应来自相同配体的信号，发散激活不同的效应器，产生多种细胞效应器，产生多种细胞效应。C. Crosstalk: 不同的信号通路之间可以相互交叉不同的信号通路之间可以相互交叉（二）蛋白激酶的网络整合（二）蛋白激酶的网络整合二、细胞对信号的控制二、细胞对信号的控制信号的启动信号的启动信号通路自身的调节信号通路自身的调节信号的终止信号的终止信号终止信号终止信号分子水解信号分子水解分
27、子开关的调节分子开关的调节细胞对信号分子的脱敏细胞对信号分子的脱敏vG-protein-linked receptor desensitization depends on receptor phosphorylation by PKA, PKC, CaMK2 or G-protein-linked receptor kinases(GRKs) G蛋白偶联受体被修饰脱敏蛋白偶联受体被修饰脱敏The target cells can become desensitized to a signal molecule by five ways. Three general ways of the desensitization: 1. Receptor inactivation by alteration; 2. Receptor sequestration by internalization; 3. Receptor down-regulation by destroying in Ls. Sequestration; down-regulation; inactivation; inactivation; inhibitory protein
