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1、第二十章第二十章 缓释、控释给药系统缓释、控释给药系统 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery system l掌掌握握缓缓释释与与控控释释制制剂剂的的概概念念、特特点点、类类型型、常常用用辅辅料料及及缓缓释释、控控释释方方法法; ; 熟熟悉悉缓缓释释与与控控释释制制剂剂的的组组成成和和设设计计原原理理; ; 熟熟悉悉缓缓释释与与控控释释制制剂剂制制备备的的骨骨架架型型技技术术、膜膜控控技技术术、渗渗透透泵泵技技术术及及生生物物粘粘附附技技术术; ; 了了解解口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。口服
2、缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。l掌掌握握微微丸丸的的概概念念、特特点点、常常用用辅辅料料; ; 熟熟悉悉微微丸丸的的制制备、影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。备、影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。l掌掌握握微微囊囊的的概概念念、特特点点、常常用用载载体体材材料料。熟熟悉悉微微囊囊常用制备方法、质量评价。常用制备方法、质量评价。l熟熟悉悉口口服服定定时时给给药药系系统统和和口口服服定定位位给给药药系系统统的的概概念念和类型。和类型。l熟悉植入剂的概念、类型。熟悉植入剂的概念、类型。 第一节第一节 概概 述述 l一、缓释、控释制剂的概念与分类一、缓释、控释制剂的概念与分类l缓释制
3、剂缓释制剂(Sustained-Release Preparations)(Sustained-Release Preparations) l控释制剂控释制剂(Controlled-Release (Controlled-Release Preparations)Preparations)二、缓释、控释制剂的特点二、缓释、控释制剂的特点 l优点：优点：l对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便；服药次数，提高病人顺应性，使用方便；l使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；
4、低药物的毒副作用；l可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大疗效。达到最大疗效。 l问题：问题：l在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗；应），往往不能立刻停止治疗；l往往是基于健康人群的平均动力学参数往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；l制备所涉及的设备和工艺费用较常规制制备
5、所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。剂昂贵。 四、缓释、控释制剂的处方设计四、缓释、控释制剂的处方设计 l（一）药物的选择（一）药物的选择l（二）药物剂量的设计（二）药物剂量的设计l（三）安全性（三）安全性第二节第二节 缓释、控释制剂的设计原理及缓释、控释制剂的设计原理及释药机制释药机制 l一、骨架型缓释、控释制剂一、骨架型缓释、控释制剂 l（一）不溶性骨架片（一）不溶性骨架片 l指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架片。片。 1常用的不溶性骨架材料常用的不溶性骨架材料 2 2释药机理释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率药物的释放速度将决定
6、于药物的扩散速率而与药物的溶解速率无关而与药物的溶解速率无关（二）蜡质骨架片（二）蜡质骨架片 l指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。1. 1. 常用的蜡质骨架材料常用的蜡质骨架材料l(1) (1) 硬脂酸与硬脂醇硬脂酸与硬脂醇l(2) (2) 巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡 l(3) (3) 单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯l2. 2. 释药机理释药机理l（三）亲水凝胶骨架片（三）亲水凝胶骨架片1. 常用的亲水凝胶骨架材料常用的亲水凝胶骨架材料l(1) (1) 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素l(2) (2) 海藻酸钠海藻酸钠 l(3) (3) CarbopolCarbopol
7、l(4) (4) 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 l(5) (5) 聚氧乙烯聚氧乙烯 2. 2. 释药机理释药机理二、膜控型缓释、控释制剂二、膜控型缓释、控释制剂 l指通过包衣膜来控制和调节药物释放速指通过包衣膜来控制和调节药物释放速率和行为的一类释药系统。率和行为的一类释药系统。l多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。 (一一) 包衣膜处方组成包衣膜处方组成1.常用的成膜材料常用的成膜材料 (1) 醋酸纤维素醋酸纤维素 (2)(2
8、)乙基纤维素乙基纤维素l(3) (3) 聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂 l甲基丙烯酸丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）甲基丙烯酸丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）共聚物：共聚物：l甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物：甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物：l丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物：丙烯酸乙酯甲基丙烯酸酯共聚物：2. 包衣溶剂包衣溶剂 3. 增塑剂增塑剂 4. 致孔剂致孔剂5 5抗粘剂抗粘剂6 6其他其他（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理（三）膜控型缓（控）制剂的种类（三）膜控型缓（控）制剂的种类 1微孔膜包衣片微孔膜包衣片2膜控释小片膜控释小片3肠溶膜控释片肠溶膜控释片4膜控释小丸膜
9、控释小丸（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法三、渗透泵型控释制剂三、渗透泵型控释制剂 （一）单室渗透泵片（一）单室渗透泵片 （二）双层或双室渗透泵片（二）双层或双室渗透泵片 第三节第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法缓释、控释制剂的体内外评价方法 l一、体外评价一、体外评价 （一）体外释放度试验（一）体外释放度试验1实验装置实验装置l转篮法、桨法、小杯法转篮法、桨法、小杯法l2 2释放介质释放介质 l(1) (1) 介质种类介质种类 l(2) (2) 体积体积 l(3) pH(3) pH值值 l(4) (4) 温度与粘度温度与粘度 l(5) (5) 离子及
10、离子强度离子及离子强度l(6) (6) 表面活性表面活性3 3搅拌搅拌4 4取样取样（二）药物释放曲线的比较（二）药物释放曲线的比较l二、体内评价二、体内评价 l三、体内外相关性评价三、体内外相关性评价 第四节第四节 微丸微丸 （pellets）l亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质骨架实体，一般是骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类药物溶解、分散在球形或类球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径通常为通常为0.250.252.5mm2.5mm，主要用于口服，主要用于口服。特点特点l能将一个剂量的药物分散在
11、千百个微小圆形隔室能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室内，用药后内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面，药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面，使药物吸收完全使药物吸收完全，从而提高生物利用度；，从而提高生物利用度；l通过几种不同释药速率的小丸组合，可通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想获得理想的释药速率的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；l释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的释药行为产生严重影响，释药行为产生严重影
12、响，释药重现性和一致性好释药重现性和一致性好；l由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的体内的吸收具有良好的重现性吸收具有良好的重现性；l可由不同药物分别制成微丸而组成可由不同药物分别制成微丸而组成复方制复方制剂剂，可增加药物的稳定性；，可增加药物的稳定性；l在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂的工艺比在片剂的工艺比在片剂表面包衣易行可靠表面包衣易行可靠，可避免，可避免片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；片剂等包衣不均匀
13、而引起药物冲漏等危险；l微丸的微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎粒径均匀，流动性好，不易压碎；l能掩盖某些药物的不适味道能掩盖某些药物的不适味道。骨架型pellets制备方法l旋转滚动制丸法旋转滚动制丸法l挤压滚圆制丸法挤压滚圆制丸法l离心流化制丸法离心流化制丸法l流化床制丸法流化床制丸法 l其他类型制丸法其他类型制丸法 包衣pelletsl分类 亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可溶解的薄膜衣、微孔膜包衣l制备 流化包衣、锅法包衣、干法包衣Pellets质量评价l粒径l圆整度l堆密度l脆碎度l含水量l释放度第五节第五节 微囊与微球微囊与微球 l一、概述一、概述 微囊（微囊（microcaps
14、ulesmicrocapsules）: : 微球（微球（microspheresmicrospheres）特点特点 （1 1）掩盖药物的不良气味及口味。）掩盖药物的不良气味及口味。（2 2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。物制成微囊，防止了药物降解。（3 3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性肠道的刺激性 （4 4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮存和使
15、用存和使用 （5 5）减少药物的配伍变化）减少药物的配伍变化 l（6 6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的长药物作用时间，达到长效目的 l（7 7）使药物浓集于靶区）使药物浓集于靶区 l（8 8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使其具有很好的生物相容性和稳定性。其具有很好的生物相容性和稳定性。 二、囊心物和囊材二、囊心物和囊材 （一）囊心物（一）囊心物（二）囊材（二）囊材1 1天然高分子囊材天然高分子囊材l2半合成高分
16、子囊材半合成高分子囊材 在一定在一定pHpH条件下溶解的材料条件下溶解的材料 羧甲基纤维素盐羧甲基纤维素盐( (阴阴离子型离子型) ) 醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯 (CAP)(CAP) 乙基纤维素（乙基纤维素（ECEC） 甲基纤维素（甲基纤维素（MCMC） 羟丙甲纤维素（羟丙甲纤维素（HPMCHPMC）3合成高分子囊材合成高分子囊材三、三、 微囊的制备方法微囊的制备方法 lMicrocapsules制备技术制备技术 物理化学法物理化学法 物理机械法物理机械法 化学法化学法lMicrospheres 制备技术制备技术 Microcapsules制备技术制备技术物理化学法物理化学法l液相中进
17、行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，相分离法（析出，相分离法（phase seperation）l步骤：步骤：囊心物分散、囊材加入、囊心物分散、囊材加入、囊材的囊材的沉积、固化沉积、固化l分类分类 单凝聚法单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法复凝聚法(complex cocervation) 溶剂非溶剂法溶剂非溶剂法 改变温度法改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）液中干燥法（乳化溶剂挥发法）单凝聚法单凝聚法Definition:Definition:在高分子囊材溶液中加入在高分子囊材溶液中加入凝聚剂凝聚剂以降低高以降低
18、高分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲水性电解质水性电解质( (如硫酸钠或硫酸铵的水溶液如硫酸钠或硫酸铵的水溶液) )和强亲水和强亲水性的非电解质性的非电解质( (如乙醇或丙酮如乙醇或丙酮) )等。等。 复凝聚法复凝聚法l用两种带用两种带相反电荷相反电荷的高分子材料作为复的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。凝聚成囊的方法。Solvent-nonsolventl在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的
19、溶在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（剂（非溶剂非溶剂），引起相分离，而将药物），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。包裹成囊的方法。Temperature variationl无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。lEC:高温溶解，降温成囊高温溶解，降温成囊液中干燥法液中干燥法 In-liquid drying/emulsion-evaporationl乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制备微囊的方法。备微囊的方法。l复乳法复乳法物理机械化法物理机械化法l喷雾干燥法（喷雾干燥法（热敏感的药物热敏感的药物）l喷雾冻凝喷雾冻凝与流化
20、包衣与流化包衣法法化学法化学法l界面缩聚法界面缩聚法l辐射化学法辐射化学法微球（微球（Microspheres）制备技术）制备技术l乳化交联法乳化交联法l相分离法相分离法l液中干燥法液中干燥法l喷雾干燥法喷雾干燥法质量评价质量评价 (2005年年CP)l外形、粒径外形、粒径l载药量与包封率载药量与包封率lDLDL=(=(微囊、微球内的药量微囊、微球内的药量/ /微囊、微球的总重微囊、微球的总重量量) 100) 100lERER=微囊、微球内的药量微囊、微球内的药量/(/(微囊、微球内的药微囊、微球内的药量介质中的药量）量介质中的药量） 100% ( 100% (8080) )l药物释放速率药物
21、释放速率l有害有机溶剂的限度有害有机溶剂的限度第六节第六节 口服定时和定位给药系统口服定时和定位给药系统 l一、口服定时给药系统一、口服定时给药系统 ltime-controlled drug delivery systems, time-controlled drug delivery systems, TCDDSTCDDSl是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释放有效剂量药物的新剂型，放有效剂量药物的新剂型，l脉冲释药（脉冲释药（pulsed releasepulsed release）和时控）和时控- -突释系突释系统统(time control
22、led explosive system)(time controlled explosive system)等等（一）渗透泵定时释药系统（一）渗透泵定时释药系统 （二）柱塞型定时释药胶囊（二）柱塞型定时释药胶囊 （三）包衣脉冲系统（三）包衣脉冲系统二、口服定位给药系统二、口服定位给药系统 oral site-specific drug delivery oral site-specific drug delivery systemsystem 是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释放
23、药物的剂型。放药物的剂型。 （一）胃定位释药系统（一）胃定位释药系统Drug:Drug: 在胃中吸收、溶解的药物在胃中吸收、溶解的药物( (或是小肠上部吸收或是小肠上部吸收) ) 治疗胃部疾患治疗胃部疾患Aim:Aim: 胃内排空速率降低胃内排空速率降低 胃内滞留时间延长胃内滞留时间延长 与胃粘膜接触机会和面积增大与胃粘膜接触机会和面积增大l胃粘附微球胃粘附微球-bioadhesionbioadhesionl胃内漂浮片胃内漂浮片-density1-density1l胃内膨胀给药系统胃内膨胀给药系统 （二）小肠定位释药系统（二）小肠定位释药系统 Aim: Aim: 防止药物在胃内失活或对胃的刺激
24、防止药物在胃内失活或对胃的刺激 又名口服肠溶制剂又名口服肠溶制剂Solvent:Solvent:肠溶衣肠溶衣处方分析：处方分析：（三）结肠定位释药系统（三）结肠定位释药系统 lOral colon delayed-release Oral colon delayed-release preparationspreparations (OCDDS) (OCDDS)lAim:Aim:避免口服药物在消化道上段被破坏避免口服药物在消化道上段被破坏或释放或释放 药物在结肠释药发挥药物在结肠释药发挥局部局部或或全身全身治治疗作用疗作用第七节第七节 植入缓控释给药系统植入缓控释给药系统 lImplantsImplants 用于皮下植入的制剂用于皮下植入的制剂l特点：长效特点：长效l分类：分类： 生物相容、生物不降解型植入剂生物相容、生物不降解型植入剂 生物降解型植入剂生物降解型植入剂 微型泵植入剂微型泵植入剂
