替加环素重症感染

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1、替加环素在重症感染应用指征探讨替加环素在重症感染应用指征探讨2在全球范围内，在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因原因E nterococcus faecium(屎肠球菌屎肠球菌) S taphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌) K lebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌)A cinetobacter baumannii(鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌) P seudomonas aeruginosa(铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌) E nterobacter species(肠杆菌

2、肠杆菌)院内感染耐药菌株耐药现象严重院内感染耐药菌株耐药现象严重碳青霉烯及头孢类抗菌药物的暴露是导致碳青霉烯及头孢类抗菌药物的暴露是导致多重耐药感染的高危因素多重耐药感染的高危因素HuiC,etal.JCritCare.2013Oct;28(5):728-34.碳青霉烯和头孢类抗菌药曾在抗感染发展史中带来革命性改变，然而，因暴露于碳青霉烯或头孢类抗菌药后进展为多重耐药感染现象开始引起重视。2011年年CARES数据分析数据分析医院院内感染常见疾病原菌耐药分析医院院内感染常见疾病原菌耐药分析 革兰氏阴性菌 76.8% 革兰氏阳性菌 23.2% 院内前五位常见致病菌病原菌院内前五位常见致病菌病原菌

3、菌株名称菌株名称总的菌株数（总的菌株数（2103株）株）院内检出比例院内检出比例大肠埃希菌 52425.0%产ESBL肺炎克雷伯 28713.7%鲍曼不动杆菌 28313.4%铜绿假单胞菌 26412.6%金黄色葡萄球菌2049.6%数据来源：2011年CARES数据分析不同感染类型中多重耐药菌发生率不同感染类型中多重耐药菌发生率BSI-血流感染 HAP-院内获得性肺炎 IAI-腹腔感染感染类型感染类型MRSA产产ESBL大大肠埃希菌肠埃希菌 鲍曼不动鲍曼不动杆菌杆菌 产产ESBL肺肺炎克雷伯菌炎克雷伯菌 铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌 血流耐药菌株数42/83154/24358/8139/1163

4、/51检出率50.6%63.4%71.6%33.6%5.9%耐药菌比例14.2%52.0%19.6%13.2%1.0%肺部耐药菌株数73/9134/52115/15842/10719/150检出率80.2%65.4%72.8%39.3%12.7%耐药菌比例25.8%12.0%40.6%14.8%6.7%腹腔耐药菌株数16/30149/22937/4429/6410/63检出率53.1%65.1%84.1%45.3%15.9%耐药菌比例6.6%61.8%15.4%12.0%4.1%血流血流 多重耐药菌排名：多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；大肠埃希氏；2、鲍曼不动；、鲍曼不动；3、MRSA

5、肺部多重耐药菌排名：肺部多重耐药菌排名：1、鲍曼不动；、鲍曼不动；2、MRSA；3、ESBL肺炎克雷伯肺炎克雷伯腹腔多重耐药菌排名：腹腔多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；大肠埃希氏；2、鲍曼不动；、鲍曼不动；3、 ESBL肺炎克雷伯肺炎克雷伯铜绿假单胞多重耐药菌占整体耐药菌比例较低：铜绿假单胞多重耐药菌占整体耐药菌比例较低：HAP6.7%-BSI1.0%-IAI4.1%数据来源：2011年CARES数据分析常用的院内抗生素多重耐药菌耐药性分析常用的院内抗生素多重耐药菌耐药性分析抗生素耐药率大于抗生素耐药率大于20%以上，不建议作为经验治疗使用以上，不建议作为经验治疗使用替加环素替加环素对

6、于鲍曼不动、对于鲍曼不动、MRSA、大肠埃希氏、肺炎克雷伯耐药率低、大肠埃希氏、肺炎克雷伯耐药率低,可以覆盖可以覆盖90%以上的耐药菌，与其他的抗生素相比较更适合作为初始经验性治疗的首选以上的耐药菌，与其他的抗生素相比较更适合作为初始经验性治疗的首选碳青霉烯类抗生素不适合作为多重耐药菌初始经验性治疗的选择。碳青霉烯类抗生素不适合作为多重耐药菌初始经验性治疗的选择。 汪复汪复实用抗感染治疗实用抗感染治疗手册手册多重耐药菌多重耐药菌 多重耐药菌的多重耐药菌的检出率检出率占多重耐药占多重耐药菌的比率菌的比率亚胺培亚胺培南南 美罗培美罗培南南 头孢哌头孢哌酮酮/舒舒巴坦巴坦 哌拉西哌拉西林林/他唑他唑

7、巴坦巴坦 替加环替加环素素产ESBL 大肠埃希菌 64.30%41.10%0.20%0.20%14.50% 6.70%0.00%鲍曼不动杆菌 74.20%25.60%72.30% 71.60% 35.50% 73.00% 2.10%MRSA64.40%16.00% 0.00%产ESBL 肺炎克雷伯菌 38.30%13.40%2.90%4.70%12.30% 8.70%2.90%铜绿假单胞菌 12.10%3.90%29.30% 22.10% 15.60% 16.00% 数据来源：2011年CARES数据分析 ICU耐药性细菌特点耐药性细菌特点1st2nd3th4th细菌比例细菌比例细菌比例细菌比

8、例鲍氏不动杆菌21.90%铜绿假单胞菌12.80%肺炎克雷伯菌11.20% 大肠埃希菌8.30%1、Mohnarin 2011年度报告:ICU细菌耐药性监测(中华医院感染学杂志2012年第22卷第24期)2、2011年CARES数据，王辉致病菌致病菌 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 替加环素替加环素 大肠埃希菌 0.2%0.2%14.5%6.7%0.0%鲍曼不动杆菌 72.3%71.6%35.5%73.0%2.1%MRSA 0.0%肺炎克雷伯菌 2.9%4.7%12.3%8.7%2.9%铜绿假单胞菌 29.3%22.1%1

9、5.6%16.0% AB在在ICU的发生率高，同时的发生率高，同时CRAB检出率高检出率高替加环素替加环素抗菌谱广、强效、安全性高，对抗菌谱广、强效、安全性高，对CRAB等常见致病菌高度敏感等常见致病菌高度敏感碳青霉烯类抗生素不适合作为初始经验性治疗的选择。碳青霉烯类抗生素不适合作为初始经验性治疗的选择。腹部感染主要致病原腹部感染主要致病原 替加环素替加环素VS碳青霉烯碳青霉烯金葡菌中MRSA比例为87.76%；替加环素替加环素敏感率100%VS碳青霉烯天然耐药鲍曼不动杆菌对替加环素替加环素敏感率约为95.77%VS碳青酶烯敏感率约为22.13%肠杆菌科对替加环素替加环素敏感性97.92%VS

10、碳青霉烯敏感性91.67%铜绿假单胞菌对替加环素替加环素天然耐药VS碳青霉烯敏感性25.61%除外铜绿假单胞以外除外铜绿假单胞以外替加环素对于肺部感染前四位的致病菌敏感性均在替加环素对于肺部感染前四位的致病菌敏感性均在95%以上以上除肠杆菌科外碳青霉烯类抗生素对于肺部感染前四位的致病菌耐药率均在除肠杆菌科外碳青霉烯类抗生素对于肺部感染前四位的致病菌耐药率均在70%以上以上数据来源：刘又宁 等 中华结核和呼吸杂志2012年10月第35卷第10期E屎肠球菌屎肠球菌S金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌K肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌A鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌P铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌E肠杆菌属肠杆菌属TYGAC

11、IL (tigecycline) Prescribing Information (January 2011).替加环素与替加环素与ESKAPE病原体病原体替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌，包括碳青霉烯类和糖肽类不能覆盖的某些致病菌海正力星海正力星糖肽类碳青霉烯类万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南G+菌屎肠球菌MRSA其他G+菌G-菌产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌嗜麦芽窄食单胞菌其他G-菌非典型病原体衣原体属NDND肺炎支原体NDND厌氧菌脆弱拟杆菌ND产

12、黑素普雷沃菌ND= 敏感/可能敏感；= 耐药； ND = 无数据其他G+菌包括：链球菌属(A,B,C,G组)、肺炎链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、产气肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌GilbertDNetal.热病.41版.合理处方替加环素合理处方替加环素 把握治疗时机、判断治疗人群把握治疗时机、判断治疗人群替加环素替加环素 的临床适应征的临床适应征 ICU患者概况患者概况患者病情危重，进展快多合并一个以上的脏器功能障碍合并疾病种类多而复杂介入治疗使用较多，如：呼吸机、CRRT既往碳青霉烯暴露史既往ICU入住史既往机械通气史既往CR分离史留置各类植入导管或装

13、置住院时间1周，所在病房是有CR流行ICU患者基本特征患者基本特征CR感染高危因素感染高危因素0目标人群目标人群碳青霉烯暴露的碳青霉烯暴露的 初始经验性治疗初始经验性治疗 明确病原学的明确病原学的 目标治疗目标治疗 48- 72小时碳青霉烯小时碳青霉烯疗效欠佳经验性换药疗效欠佳经验性换药抗感染治疗的临床思路抗感染治疗的临床思路 部位部位/流行病学流行病学/药敏区分药敏区分目标性治疗目标性治疗经验性治疗经验性治疗部位：部位：不同部位的致病原构成不同不同部位的致病原构成不同不同部位的药物浓度不同不同部位的药物浓度不同流行病学：流行病学：不同区域致病原构成不同不同区域致病原构成不同不同区域的抗生素耐

14、药水平不一样不同区域的抗生素耐药水平不一样药敏数据：药敏数据：选择尽可能可以覆盖可能致病的病原菌的药物选择尽可能可以覆盖可能致病的病原菌的药物药敏数据：药敏数据：选择尽可能能够覆盖选择尽可能能够覆盖的可以病原菌的药物的可以病原菌的药物把握治疗时机把握治疗时机合理使用替加环素合理使用替加环素经验性碳青霉烯经验性碳青霉烯48-72小时疗效欠佳的换药小时疗效欠佳的换药IDSA指南建议初始治疗后指南建议初始治疗后72小时进行疗效评估小时进行疗效评估药物未能覆盖致病菌或细菌耐药，结合实验室痰培养结果并评价其意义，审慎调整抗感染药物，并重复病原学检查特殊病原体感染，应重新对有关资料进行分析并进行相应检查

15、出现并发症或存在影响疗效的宿主因素，应进一步检查和确认，处理治疗有效治疗有效初始治疗初始治疗48-72小时后对病情再次评估小时后对病情再次评估初始治疗初始治疗72 小时后症状无改善或一度改善又恶化小时后症状无改善或一度改善又恶化治疗无效治疗无效MandellLA,ClinInfectDis.2007Mar1;44Suppl2S27-72.头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效头孢哌酮舒巴坦初始经验性治疗有效初始经验性治疗的病原学评估初始经验性治疗的病原学评估碳青霉烯碳青霉烯 vs. 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 vs.替加环素替加环素碳青霉烯初始经验性治疗有效碳青霉烯初始经验性治疗有效MIC4mg

16、/L,可以与替加环可以与替加环素联合使用素联合使用耐药率耐药率70%以上以上天然耐药天然耐药耐药率达耐药率达30%以上以上天然耐药天然耐药替加环素替加环素初始经验性治疗有效初始经验性治疗有效天然耐药天然耐药天然耐药天然耐药耐药率达耐药率达40%以上不推荐单以上不推荐单药使用药使用耐药率达耐药率达40%以上舒以上舒巴坦巴坦6g/天天耐药耐药/不推荐不推荐使用使用.48-72小时疗效欠佳小时疗效欠佳的经验性替换的经验性替换国内外权威指南对于抗生素使用指出，国内外权威指南对于抗生素使用指出，48-7248-72小时应做疗效评估，并调整治疗小时应做疗效评估，并调整治疗可能引起碳青酶烯或头孢类疗效不佳的

17、细菌（可能引起碳青酶烯或头孢类疗效不佳的细菌（CRAB/CRE/SM/MRSA/VRE/CRAB/CRE/SM/MRSA/VRE/非典等），非典等），均对替加环素高度敏感，替加环素可以提供理想的疗效均对替加环素高度敏感，替加环素可以提供理想的疗效碳青霉烯或头孢类治疗碳青霉烯或头孢类治疗7272小时效果不佳的患者，小时效果不佳的患者，经验性替换处方经验性替换处方替加环素替加环素替加环素替加环素的治疗方案选择的治疗方案选择不同感染部位多重耐药菌的耐药也不同不同感染部位多重耐药菌的耐药也不同BSI-血流感染 HAP-院内获得性肺炎 IAI-腹腔感染感染类型感染类型MRSA产产ESBL大大肠埃希菌肠埃

18、希菌 鲍曼不动鲍曼不动杆菌杆菌 产产ESBL肺肺炎克雷伯菌炎克雷伯菌 铜绿假单铜绿假单胞菌胞菌 血流耐药菌株数42/83154/24358/8139/1163/51检出率50.6%63.4%71.6%33.6%5.9%耐药菌比例14.2%52.0%19.6%13.2%1.0%肺部耐药菌株数73/9134/52115/15842/10719/150检出率80.2%65.4%72.8%39.3%12.7%耐药菌比例25.8%12.0%40.6%14.8%6.7%腹腔耐药菌株数16/30149/22937/4429/6410/63检出率53.1%65.1%84.1%45.3%15.9%耐药菌比例6.

19、6%61.8%15.4%12.0%4.1%血流血流 多重耐药菌排名：多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；大肠埃希氏；2、鲍曼不动；、鲍曼不动；3、MRSA肺部多重耐药菌排名：肺部多重耐药菌排名：1、鲍曼不动；、鲍曼不动；2、MRSA；3、ESBL肺炎克雷伯肺炎克雷伯腹腔多重耐药菌排名：腹腔多重耐药菌排名：1、ESBL大肠埃希氏；大肠埃希氏；2、鲍曼不动；、鲍曼不动；3、 ESBL肺炎克雷伯肺炎克雷伯铜绿假单胞多重耐药菌占整体耐药菌比例较低：铜绿假单胞多重耐药菌占整体耐药菌比例较低：HAP6.7%-BSI1.0%-IAI4.1%数据来源：2011年CARES数据分析不同的部位不同的部位替加环

20、素替加环素的药物浓度也不同的药物浓度也不同1.(注射用替加环素注射用替加环素)产品说明书产品说明书3.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.组织组织/组织液组织液穿透率穿透率组织组织vs.血清血清AUC24比值比值部位部位/组织组织AUC0-12比值比值组织组织/血清血清胆囊胆囊a38倍倍23/14结肠结肠a2.3倍倍2.6/1.8皮肤水疱液皮肤水疱液b比血浆低比血浆低26%1.6/2.18肺泡细胞肺泡细胞b78倍倍134/1.73上皮细胞衬液上皮细胞衬液b比血浆高比血浆高32%2.28/1.7

21、3肺组织肺组织a8.6倍倍2.0/2.0滑液滑液b0.58倍倍0.3/0.3骨骨a0.35倍倍0.4/0.3a.患者手术前接受单剂患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b.健康人体接受首剂健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每静脉滴注，随后每12小时接受小时接受50mg替加环素静脉滴注替加环素静脉滴注替加环素替加环素治疗方案选择治疗方案选择治疗方式治疗方式致病细菌致病细菌感染部位感染部位治疗方案治疗方案目标治疗目标治疗CRAB 肺部/血流感染以替加环素替加环素为基础的联合治疗 腹腔/皮肤软组织单药治疗CRE（KPC/NDM1

22、) 肺部/血流感染以替加环素替加环素为基础的联合治疗 腹腔/皮肤软组织替加环素替加环素单药治疗SM 肺部/血流感染替加环素替加环素单药治疗 腹腔/皮肤软组织MRSA/VRE 肺部/血流感染替加环素替加环素单药治疗 腹腔/皮肤软组织经验性治疗经验性治疗需要覆盖CRAB/CRE肺部/血流感染以替加环素替加环素为基础的联合治疗腹腔/皮肤软组织替加环素替加环素单药治疗需要覆盖铜绿假单胞如已联合铜绿敏感的抗生素,不额外覆盖如没有覆盖,联合铜绿敏感的抗生素用于SM /MRSA /VRE的经验性治疗替加环素替加环素单药治疗需要需要替加环素替加环素联合治疗致病菌及其理论根据联合治疗致病菌及其理论根据铜绿假单胞

23、铜绿假单胞替加环素替加环素天然耐药，因此怀疑或需要覆盖铜绿杆菌时，可联合对铜绿敏感性好的抗生素。 PS：目前耐药铜绿的检出率为12.6%肺部或血流的肺部或血流的CRAB/CRE因为因为我国CRAB检出率高耐药机制复杂/CRE耐药机制复杂，部分细菌对替加环素MIC值高于替加环素肺部及血流的浓度，为了减少耐药，保障疗效；所以所以需要采用以替加环素替加环素为基础的联合方案治疗。XDR/PDR的鲍曼不动、肠杆菌、嗜麦芽的鲍曼不动、肠杆菌、嗜麦芽等致病菌感染，国际国内指南共识推荐：以替加环素替加环素为基础的联合方案治疗为什么采用以为什么采用以替加环素替加环素为基础的联合治疗方案？为基础的联合治疗方案？1.各大国际国内指南共识推荐：以替加环素替加环素为基础的联合治疗2.联合治疗方案的药物，应选择耐药率低的药物3.全国大型权威耐药监测显示替加环素替加环素对于我国的CRAB/CRE，敏感性最高，耐药率最低4.以替加环素替加环素为基础的联合治疗，临床疗效确切Thanks!