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1、通过通过细胞内受体细胞内受体介导的信号传递介导的信号传递 甾类激素介导的甾类激素介导的甾类激素介导的甾类激素介导的信号通路两步反应信号通路两步反应信号通路两步反应信号通路两步反应阶段阶段阶段阶段：初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录的，发生迅速；迅速； 次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的次级反应：初级反应产物再活化其它基因产生延迟的放大作用。放大作用。 一氧化氮一氧化氮一氧化氮一氧化氮介导的介导的介导的介导的信号通路信号通路信号通路信号通路 主讲人：李兵主讲人：李兵主讲人：李兵主讲人：李兵 囤景鑫囤景鑫囤景鑫囤景鑫 细胞内受体的信号转
2、导机理 （A）细胞内受体蛋白作用模型（B）几种胞内受体蛋白超家族成员 脂溶性化学信号(如类固醇激素、甲状腺素、前列腺素、维生素A及其衍生物和维生素D及其衍生物等)的受体位于细胞浆或细胞核内。激素进入细胞后，有些可与其胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物,有些则先与其在胞浆内的受体结合,然后以激素-受体复合物的形式进入核内。这些受体均属于转录因子，并具有锌指结构作为其DNA结合区。在没有激素作用时，受体与热休克蛋白(Heatshockproteins,Hsps,)形成复合物，因此阻止了受体向细胞核的移动及其与DNA的结合。当激素与受体结合后，受体构象发生变化，导致热休克蛋白与其解聚，暴露出受体
3、核内转移部位及DNA结合部位，从而激素受体复合物向内转移，并结合于DNA上特异基因邻近的激素反应元件(hormoneresponseelement,HRE)上(见图)。不同的激素受体复合物结合于不同的激素反应元件（见表)。结合于激素反应元件的激素受体复合物再与位于启动子区域的基本录因子及其它的转录调节分子作用，从而开放或关闭其下游基因。激素反应元件(HRE)激素DNA序列（双股）糖皮质激素5AGAACATGTTCT33TCTTGTACAAGA5雌激素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5甲状腺素5AGGTCATGACCT33TCCAGTACTGGA5*X代表任一核苷酸胞内受体
4、多为DNA结合蛋白，存在于细胞质或细胞核中，能调节基因的转录，从而控制相应蛋白质的表达。能与此型受体结合的物质有类固醇激素、甲状腺素等，这些激素都是脂溶性激素。图3显示激素穿越细胞膜和核膜与核内受体结合，激素-受体复合物结合到DNA上，调节相应基因的转录，产生相应的激素效应。图3 胞内受体的信息传导目前已知通过DNA结合蛋白之细胞受体调节的激素有糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和1，25（OH）2-D3等，上述激素除甲状腺素外均为类固醇化合物。细胞内受体又可分为核内受体和胞液内受体，如雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素受体位于细胞核内，而糖皮质激素的受体位胞
5、液中。类固醇激素与核内受体结合后，可使受体的构象发生改变，暴露出DNA结合区。在胞液中形成的类固醇激素-受体复合物以二聚体形式穿过核孔进入核内。在核内，激素-受体复合物作为转录因子与DNA特异基因的激素反应元件结合，从而使特异基因易于（或难于）转录。甲状腺素进入靶细胞后，能与胞内的核受体结合，甲状腺素-受体复合物可与DNA上的甲状腺素反应元件（TRE）结合，调节许多基因的表达。此外，在肾、肝、心及肌肉的线粒体内膜上也存在甲状腺素受体，结合后能促进线粒体某些基因的表达，可能与甲状腺素可加速氧化磷酸化有关。NO的细胞信使作用NO是可溶性的有毒气体，研究表明，NO分子具有多种生物学功能，并且是一种能
6、够进入细胞直接作用于酶并引起快速反应的气体信号分子。在一些组织中作为局部介质引起信号转导，使血管壁的平滑肌细胞松弛，血液流通顺畅。体内NO来源NO合酶（nitricoxidesynthase）催化精氨酸生成NO（图5-56）。NO合酶催化NO的形成NO的信使作用内皮细胞中NO合酶被Ca2+离子激活后可利用精氨酸生成NO.NO能够跨过细胞质膜扩散到邻近的平滑肌细胞，并将鸟苷酸环化酶激活，该酶催化GTP生成cGMP.cGMP是非常重要的第二信使，可引起肌细胞松弛和血管舒张反应。NO和cGMP的信号转导途径NO对血管的效应可以很好地解释硝化甘油的作用，早在100年前就使用硝化甘油处理心绞痛的病人（这
7、种绞痛是由血液不适当地流向心肌引起的）。硝化甘油在体内转化成NO，它可以使血管松弛。减轻心脏的工作压力，减少心肌对氧的需要。1998年诺贝尔医学和生物学奖【研发背景】如今，心脏病已经成为人类健康的重大杀手！2005年，心脏病更是成为中国老百姓死亡的第三大病因。不健康的饮食和生活方式、压力、污染等诸多因素，使心脏病的发病年龄趋向年轻化！最有效预防心脏病方法的出现，在1998年诺贝尔医学奖研究成果NO对于心血管的作用机制被发现后成为可能。可以说，Niteworks是顶尖诺贝尔科技与世界最权威营养品公司康宝莱的完美结合的产物。Niteworks必将造福亿万国人！【NO的主要生理意义】1.有效扩张血管，抑制血管壁增厚变硬，维护心脏和冠状动脉的健康。2.防止脂肪沉淀物、血小板附于血管壁，减少血管阻塞的机会，减少心脏病和中风发生率。3.放松动脉，有助于维持正常血压。4.有效促进大脑血液循环，以增进长期记忆力。5.提高男性生殖器血液流量，使之勃起。6.阻止癌细胞的繁殖。7.降低血清胆固醇水平和防止LDL（坏胆固醇）氧化。8.有助于预防痔疮及帮助其愈合。9.帮助调节胰岛素分泌，改善糖尿病。10.一氧化氮是免疫系统对付细菌、病毒、肿瘤细胞等病原体的有效“武器”。
