肺动脉高压孙家珍

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1、肺血管疾病肺血管疾病广东省人民医院广东省人民医院广东省心血管病研究所广东省心血管病研究所孙家珍孙家珍 前言前言 肺血管疾病是严重危胁人类健康的一类疾病，主肺血管疾病是严重危胁人类健康的一类疾病，主要包括肺栓塞和各类肺动脉高压要包括肺栓塞和各类肺动脉高压. .由于发病率、致残由于发病率、致残率及病死率均较高，此病的防治已成为全球性卫生率及病死率均较高，此病的防治已成为全球性卫生保健问题保健问题. . 近年美国和欧洲依据循证医学证据先后制定了肺近年美国和欧洲依据循证医学证据先后制定了肺栓塞和各类肺动脉高压诊断治疗指南栓塞和各类肺动脉高压诊断治疗指南. . 特发性肺动脉高压在美国发病率大约为特发性肺

2、动脉高压在美国发病率大约为1-2/1-2/百万百万，按各类型肺动脉高压计发病率超过按各类型肺动脉高压计发病率超过30-50/30-50/百万百万. . 目前目前, , 我国肺血管疾病的误诊率和漏诊率高我国肺血管疾病的误诊率和漏诊率高, ,如肺如肺栓塞误诊率高达栓塞误诊率高达70%70%, ,主要是诊断程序不清楚主要是诊断程序不清楚, ,且治疗且治疗混乱混乱. . 肺血管疾病包括肺血管疾病包括 肺动脉高压肺动脉高压 肺栓塞肺栓塞 深静脉血栓深静脉血栓肺动脉高压诊断和治疗肺动脉高压诊断和治疗（一）（一） 肺动脉高压定义肺动脉高压定义肺血管床结构性改变导致肺动脉压力和肺血管阻力肺血管床结构性改变导致

3、肺动脉压力和肺血管阻力 增加增加,致右室扩张致右室扩张,引起心力衰竭及死亡引起心力衰竭及死亡低氧血症导致进行性、严重的残疾低氧血症导致进行性、严重的残疾右心导管测量右心导管测量静息静息肺动脉压力大于肺动脉压力大于25mmHg，运动，运动状态下大于状态下大于30mmHg 肺动脉高压的分类肺动脉高压的分类20032003年年WHOWHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南，很多概念发生了变化科治疗指南，很多概念发生了变化. .分类标准进分类标准进行了部分修订行了部分修订1.1.停止使用原发性肺动脉高压的诊断名称停止使用原发性肺动脉高压的诊断名称, ,停止停止 使用继

4、发性肺动脉高压的诊断名称使用继发性肺动脉高压的诊断名称2.2.增加遗传学分类（家族性肺动脉高压，增加遗传学分类（家族性肺动脉高压，FPAHFPAH）3.3.对肺静脉闭塞病和肺多发性毛细血管瘤重新分类对肺静脉闭塞病和肺多发性毛细血管瘤重新分类4.4.重新确定危险因素和相关因素重新确定危险因素和相关因素5.5.对先天心重新分类对先天心重新分类20032003年年WHOWHO（威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南威尼斯召开）制定肺动脉高压内科治疗指南1.1.肺动脉高压肺动脉高压: : 1 1特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压 ( (idiopathic pulmonary artery hypert

5、ensionidiopathic pulmonary artery hypertension，IPAHIPAH) ) 22家族性肺动脉高压家族性肺动脉高压(FPAH)(FPAH) 33相关因素所致：相关因素所致： 胶原性血管病胶原性血管病- -BMPR-IIBMPR-II；分流性先心；门静脉高压分流性先心；门静脉高压; ; HIV HIV感染；药物感染；药物/ /毒性物质（食欲抑制剂；毒性物质（食欲抑制剂；BMPR-IIBMPR-II） 其他：其他：I I型糖原过多症；高型糖原过多症；高- -雪氏病；甲状腺疾病；雪氏病；甲状腺疾病； 遗传性出血性毛细血管扩张症；血红蛋白病遗传性出血性毛细血管扩

6、张症；血红蛋白病; ; 骨髓异常增殖症骨髓异常增殖症; ;脾切除脾切除 4 4新生儿持续肺动脉高压新生儿持续肺动脉高压 5 5因肺静脉和因肺静脉和/ /或毛细血管病变所导致的肺动脉高压：或毛细血管病变所导致的肺动脉高压： 肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤肺静脉闭塞病；肺毛细血管瘤2.2.肺静脉高压肺静脉高压: : 主要累及左房或左室的心脏病主要累及左房或左室的心脏病 二尖瓣或主动脉瓣疾病二尖瓣或主动脉瓣疾病3.3.与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺动脉高压: : 慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病 间质性肺疾病间质性肺疾病 睡眠呼吸障碍睡眠呼吸障碍 肺泡低通气综合征肺泡低

7、通气综合征 慢性高原病慢性高原病 新生儿肺病新生儿肺病 肺泡肺泡- -毛细血管发育不良毛细血管发育不良4.4.慢性血栓和慢性血栓和/ /或栓塞性肺动脉高压或栓塞性肺动脉高压: : 血栓栓塞近端血栓栓塞近端/ /远端肺动脉远端肺动脉 远端肺动脉梗阻远端肺动脉梗阻: : 肺栓塞肺栓塞( (血栓血栓, ,肿瘤肿瘤, ,虫卵和虫卵和/ /或寄生虫或寄生虫, , 外源性物质外源性物质) ) 原位血栓形成原位血栓形成5.5.混合性肺动脉高压混合性肺动脉高压: : 类肉瘤样病类肉瘤样病; ; 组织细胞增多症组织细胞增多症; ; 纤维素性纵隔炎纤维素性纵隔炎; ; 淋巴结增大淋巴结增大/ /肿瘤肿瘤; ; 淋

8、巴管瘤病淋巴管瘤病20012001年发现骨形成蛋白年发现骨形成蛋白型受体型受体（bone bone morphogeneticmorphogenetic protein receptor- protein receptor- ，BMPR -BMPR -), ),目前证实目前证实BMPRBMPR2 2基因突变是大部分家基因突变是大部分家族性肺动脉高压和部分特发性肺动脉高压的重族性肺动脉高压和部分特发性肺动脉高压的重要病因要病因. .另外少数食欲抑制剂引起的肺动脉高压及肺静另外少数食欲抑制剂引起的肺动脉高压及肺静脉闭塞性肺动脉高压也发现脉闭塞性肺动脉高压也发现BMPRBMPR2 2基因突变基因突变

9、. .遗传学研究证实遗传学研究证实, ,不到不到20%20%的的BMPRBMPR2 2携带者出现肺携带者出现肺动脉高压的临床症状动脉高压的临床症状. .这也表明其他遗传因素及这也表明其他遗传因素及环境因素对肺动脉高压的发病也起到重要作用环境因素对肺动脉高压的发病也起到重要作用 肺循环高压的病理生理肺循环高压的病理生理遗传学因素遗传学因素 炎症炎症 过度循环的剪切应力 (原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压) (胶原血管炎胶原血管炎) (分流、心衰）分流、心衰） 阻塞阻塞 低氧 （血栓栓塞性肺动脉高压）（血栓栓塞性肺动脉高压） （COPD） 血管内皮细胞的血管内皮细胞的 中心作用中心作用 重塑重塑

10、血管收缩血管收缩 血栓形成血栓形成 肺动脉高压预后 生存中位数生存中位数 1年年 2年年 3年年 5年年 10年年NIH 2.8年年 68% 48% 34%印度印度 22月月 48% 32% 12%艾森曼格艾森曼格 97% 89% 77%特发性特发性PH 77% 69% 35%华法林治疗华法林治疗 91% 62% 47%无治疗无治疗 52% 31% 31%原发性肺动脉高压诊断后的中位生存时间原发性肺动脉高压诊断后的中位生存时间2.8-4年年;5年生存率为年生存率为24%;心性水肿生存时间小于心性水肿生存时间小于2年年 特发性肺动脉高压诊断特发性肺动脉高压诊断 IPAH IPAH是单独累及肺小动

11、脉的一类肺动脉高压是单独累及肺小动脉的一类肺动脉高压. . 经检查排经检查排除其他系统疾病和相关线索引起的肺动脉高压除其他系统疾病和相关线索引起的肺动脉高压, ,必须作右心必须作右心导管若肺毛细血管嵌压导管若肺毛细血管嵌压20mmHg,25mmHgMPAP25mmHg 或在运动状态下或在运动状态下MPAP35mmHgMPAP35mmHg, ,可诊断肺动脉高压可诊断肺动脉高压. .将肺动脉压分为轻、中、重的分级没有公认的方法将肺动脉压分为轻、中、重的分级没有公认的方法静息状态下轻度肺动脉高压静息状态下轻度肺动脉高压MPAP26-30mmHgMPAP26-30mmHg 中度肺动脉高压中度肺动脉高压

12、MPAP36-45mmHgMPAP36-45mmHg 重度肺动脉高压重度肺动脉高压MPAP45mmHgMPAP45mmHg 或用肺动脉收缩压来分级或用肺动脉收缩压来分级 轻度肺动脉高压轻度肺动脉高压40 - 55 40 - 55 mmHgmmHg 中度肺动脉高压中度肺动脉高压 55 75 55 75 mmHgmmHg 重度肺动脉高压重度肺动脉高压大于大于 75 75 mmHgmmHg WHOWHO采用纽约心功能分级系统采用纽约心功能分级系统（NYHANYHA）对肺动脉对肺动脉压进行功能分级压进行功能分级有肺动脉高压，体力活动不受限制日常活动不会有肺动脉高压，体力活动不受限制日常活动不会引起呼吸

13、困难、疲乏、胸痛或晕厥等引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，体力活动轻度受限日常活动能引有肺动脉高压，体力活动轻度受限日常活动能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等有肺动脉高压，体力活动明显受限休息时没有症有肺动脉高压，体力活动明显受限休息时没有症状，低于日常活动的运动量能引起呼吸困难、疲乏、状，低于日常活动的运动量能引起呼吸困难、疲乏、胸痛或晕厥等胸痛或晕厥等有肺动脉高压，不能进行任何体力活动有右心衰有肺动脉高压，不能进行任何体力活动有右心衰体征，休息时有呼吸困难和体征，休息时有呼吸困难和/ /或乏力、轻微活动即或乏力、轻微活动即可引起上述症状可引起上述症

14、状肺动脉高压治疗肺动脉高压治疗常规治疗的标准方案常规治疗的标准方案：利尿剂、地高辛、吸氧、：利尿剂、地高辛、吸氧、 华法林华法林血管扩张剂血管扩张剂：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、：钙离子拮抗剂、前列环素及其类似物、 内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制 剂剂、 NONO和和L- L-精氨酸、腺苷精氨酸、腺苷其他药物其他药物： 1 1- -肾上腺受体拮抗药、钾通道开放药、肾上腺受体拮抗药、钾通道开放药、 镁离子、镁离子、5-5-羟色胺受体阻滞剂、羟色胺受体阻滞剂、ACEIACEI、 ATIRA ATIRA基因治疗基因治疗介人治疗介人治疗肺移植肺移植利尿剂：治疗合

15、并右心衰者，但避免快速和过度利尿，因可引起低血压、肾衰、晕厥吸氧：低氧是强烈的肺血管收缩因子，血氧饱和度始终维持90%以上对病人很重要，但已有肺部疾病和右向左分流心脏病难达到这一标准，对艾森存曼格综合征者氧疗是否有益仍存在争议地高辛：可治疗右心衰和/或房性心律失常华法林：IPAH患者肺动脉在显微镜下见血管内原位血栓形成.用华法林治疗INR目标值约1.5-2.5.继发其他疾病的肺动脉高压,是否抗凝治疗存在争议基因治疗基因治疗 20002000年发现年发现50%50%家族性家族性PHPH患者存在染色体患者存在染色体 2 2q33q33上的编码骨形成蛋白上的编码骨形成蛋白型受体型受体 BMPR- B

16、MPR- 基因基因突变突变. . 25%-30% 25%-30%散发性散发性PHPH也有也有BMPR- BMPR- 基因突变基因突变. . 有希望成为将来治疗有希望成为将来治疗PHPH的一个重要手段的一个重要手段. .介人治疗介人治疗- -经皮球囊房间隔造口术经皮球囊房间隔造口术19831983年年RichRich等报道用此方法治疗难治性等报道用此方法治疗难治性PPHPPH. .适应证适应证: :重度肺动脉高压重度肺动脉高压( (PASP70mmHg)PASP70mmHg) 经充分内科治疗仍反复晕厥和经充分内科治疗仍反复晕厥和/ /或或 右心衰右心衰 静息状态动脉氧饱和度静息状态动脉氧饱和度

17、80%,80%,红细红细 胞压积胞压积35% (35% (确保术后维持足够的确保术后维持足够的 血氧运输血氧运输) )肺移植肺移植器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施器官移植是治疗晚期肺动脉高压的最后措施. .19811981年年首次以心肺联合移植治疗肺动脉高压首次以心肺联合移植治疗肺动脉高压, , 明显延长生存期明显延长生存期. .2020世纪世纪9090年代以单肺或双肺年代以单肺或双肺 移植替代了心肺联合移植移植替代了心肺联合移植. . 术后术后1 1年生存率年生存率60-80%60-80%, 4, 4年生存率年生存率44-72%44-72% 影响长期生存率与排斥反应、条件致病细菌影响长

18、期生存率与排斥反应、条件致病细菌 感染及闭塞性细支气管炎发生率高有关感染及闭塞性细支气管炎发生率高有关血管扩张剂血管扩张剂钙离子拮抗剂（钙离子拮抗剂（CCBCCB）前列环素（前列环素（PGIPGI2 2）及类似物及类似物内皮素受体拮抗剂（内皮素受体拮抗剂（ET-IET-I）磷酸二酯酶抑制剂（磷酸二酯酶抑制剂（PDE-IPDE-I）NO NO 及及L- L-精氨酸精氨酸腺苷腺苷用血管扩张剂前均应进行用血管扩张剂前均应进行急性血管反应试验急性血管反应试验，根据结果，根据结果指导用药指导用药. .试验常选用作用强、半衰期短的药物，如试验常选用作用强、半衰期短的药物，如NONO、 PGIPGI2 2、

19、腺苷腺苷. .目前血管反应试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化目前血管反应试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化氮氮. .试验过程中每试验过程中每10-1510-15分钟监测一次血流动力学指标分钟监测一次血流动力学指标原发性肺动脉高压处理程序原发性肺动脉高压处理程序急性血管反应试验急性血管反应试验吸入吸入NOPAP PAP NYHA 口服口服BeraprostBeraprostPVRPVR PVR PVR - 口服口服bosentan bosentan 无明显变化无明显变化口服口服CCB NYHA NYHA 持续静脉点滴持续静脉点滴PGIPGI2 2 NYHA 口服口服bosentan bose

20、ntan 吸入伊洛前列素吸入伊洛前列素 房间隔造口术房间隔造口术oror 口服口服BeraprostBeraprost( (贝前列环素）贝前列环素） 肺移植肺移植 皮下注射皮下注射TreprostinilTreprostinil（曲前列环素）曲前列环素） 急性血管反应试验主要的适应证急性血管反应试验主要的适应证: : 特发性肺动脉高压特发性肺动脉高压, ,儿科患者敏感率更高儿科患者敏感率更高. . 结缔组织病相关的肺动脉高压结缔组织病相关的肺动脉高压, ,敏感率较低敏感率较低. . 如果特发性肺动脉高压患者病情不稳定或合并严如果特发性肺动脉高压患者病情不稳定或合并严 重右心功能衰竭重右心功能衰

21、竭, ,无法接受钙通道拮抗剂治疗无法接受钙通道拮抗剂治疗, ,不必进不必进 行血管扩张试验行血管扩张试验 20042004年年ACCPACCP肺动脉高压内科治疗指南明肺动脉高压内科治疗指南明 确指出确指出, ,对肺动脉脉高压患者用钙通道拮抗对肺动脉脉高压患者用钙通道拮抗 剂治疗前剂治疗前, ,必须进行血管扩张试验必须进行血管扩张试验, ,不能根据不能根据 经验用钙通道拮抗剂经验用钙通道拮抗剂, ,以免加重病情以免加重病情. .此点对此点对 我国盲目用钙通道拮抗剂有十分重要意义我国盲目用钙通道拮抗剂有十分重要意义急性血管反应试验判断标准急性血管反应试验判断标准（尚无公认）（尚无公认）1. . P

22、APPAP和和PVRPVR下降下降20%20%2. 2. 心排血量增加或不变心排血量增加或不变3. 3. 体循环血压和血氧饱合度无明显变化体循环血压和血氧饱合度无明显变化最近欧洲心血管协会意见：反应敏感性的阳性判最近欧洲心血管协会意见：反应敏感性的阳性判断标准断标准: : PAPPAP下降下降10-3510-35mmHg,mmHg,伴心输出量不变或伴心输出量不变或增加增加. .WHOWHO指南标准指南标准PAPPAP至少下降至少下降10-10-40mmHg40mmHg也有用肺血管阻力下降或两者联合进行评价也有用肺血管阻力下降或两者联合进行评价. .钙离子拮抗剂（钙离子拮抗剂（CCBsCCBs）

23、8080年代开始应用年代开始应用CCBsCCBs治疗特发性肺动脉高压治疗特发性肺动脉高压. .机制机制: :抑制血管平滑肌抑制血管平滑肌L- L-型电压门控型钙通道型电压门控型钙通道, ,减少减少 钙离子内流钙离子内流, ,使血管平滑肌舒张使血管平滑肌舒张. .应用方法应用方法: :用导管监测对短效血管扩张剂的反应用导管监测对短效血管扩张剂的反应, ,如如 有反应有反应, ,用用CCBCCB常常有效常常有效, ,但但CCBsCCBs约对约对2020- -25%25% (10%15%) (10%15%)的特发性肺动脉高压有效的特发性肺动脉高压有效. .继发性肺继发性肺 动脉高压作用慎微动脉高压作

24、用慎微. .大剂量大剂量CCBsCCBs口服口服, ,硝苯地平硝苯地平2020mgmg, ,或地尔硫卓或地尔硫卓6060mm每小时增量直致每小时增量直致PAPPAP及及PVRPVR下降下降20%20%的有效剂量的有效剂量, ,取半量每取半量每6-86-8小时一次小时一次. .前列环素及其类似物前列环素及其类似物前列环素（前列环素（PGIPGI2 2）： PGIPGI2 2 是花生四烯酸的代谢是花生四烯酸的代谢产物，主要由血管内皮细胞产生，对动、静脉产物，主要由血管内皮细胞产生，对动、静脉有强大的舒张作用有强大的舒张作用; ;抑制血小板聚集作用抑制血小板聚集作用; ;抗炎作抗炎作用用; ;抗增生

25、和抗纤维化作用抗增生和抗纤维化作用目前临床应用的制剂：目前临床应用的制剂： PGIPGI2 2 是不稳定化合物是不稳定化合物, ,半衰期在半衰期在3737o oCC、PH 7.4PH 7.4条件条件下下3200200ngng/kg/min,/kg/min,停停止止泵泵入入3030分分钟钟作作用用全全部部消失消失副作用副作用: :面红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶面红、头痛、颌骨疼痛、腿痛、腹泻、恶心及静脉注射的相关感染心及静脉注射的相关感染, ,败血症和血栓形成败血症和血栓形成在肺动脉高压中使用在肺动脉高压中使用静脉注射前列环素的原理静脉注射前列环素的原理细胞机制细胞机制:血管扩张、血小板抑

26、制、抗增殖、细胞保护、减血管扩张、血小板抑制、抗增殖、细胞保护、减少少ET1的生成的生成使用之后使用之后NYHA 心功能分级、心功能分级、6分钟步行距离以分钟步行距离以及长期生存率改善，证明有效及长期生存率改善，证明有效但是，与给药相关的副作用限制了药物使用。但是，与给药相关的副作用限制了药物使用。Barst et al, N Engl J Med 1196334(5): 296-302.伊洛前列环素伊洛前列环素( (IloprostIloprost, , VentavisVentavis ) ) 给药途径包括给药途径包括静脉、口服、静脉、口服、 吸入制剂吸入制剂. .半衰期半衰期20-302

27、0-30分分. .吸入技术要求雾化颗粒平均直径吸入技术要求雾化颗粒平均直径3.03.0- -5.05.0 mm, ,以保证能够在肺泡内沉积以保证能够在肺泡内沉积,6-12,6-12次次/ /日日. . HoeperHoeper等等治疗治疗 24 24列列 PPHPPH每日每日吸入吸入100-150100-150 g g，一年后一年后6 6分钟步行距离、分钟步行距离、PAPPAP、CoCo均明显改善均明显改善. . OlschewskiOlschewski等等 治疗治疗 203203列列 PHPH病人病人 每次每次吸入吸入2.52.5或或5.05.0 g g , ,6 6次或次或9 9次次/ /

28、日日, ,1212周后周后6 6分钟步行距离、分钟步行距离、心功能、呼吸困难及生活质量有明显改善心功能、呼吸困难及生活质量有明显改善推荐用于重度推荐用于重度PHPH前列环素前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用在肺动脉高压中的药理作用- 强大的血管舒张作用强大的血管舒张作用 (IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用抗炎作用 (抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,- 抗增生和抗纤维化作用抗增生和抗纤维化作用 (cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子)临床证明对肺动脉高压患

29、者有益临床证明对肺动脉高压患者有益雾化伊洛普利（雾化伊洛普利（Iloprost）随机、安慰剂对照研究）随机、安慰剂对照研究 (AIR)37 个欧洲专业中心203 例严重肺动脉高压患者, NYHA class III and IV 12 周吸入iloprost vs. 安慰剂 + 4 周观察期根据疾病和NYHA心功能分级AIR-Study终点终点初级终点联合临床终点:NYHA 分级改善 6分钟行走距离至少增加10 % 无病情恶化无死亡次级终点病情恶化或死亡的规定标准6分钟行走距离NYHA 分级Mahler 呼吸困难指数血流动力学生活质量全部全部 4条标准必须均具备条标准必须均具备!原发性肺高压（

30、PPH）肺动脉高压（PAH ）和慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）的选择类型与胶原蛋白血管病有关的肺高压（PH）与服用减肥药有关的肺高压（PH）无手术条件的慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH)NYHA 分级 III or IV6分钟行走距离 50-500 米AIR-Study 入选标准*AIR-Study 初级终点P = 0,032P = 0,007AIR-Study 6分钟行走距离变化p 0.001mMean diff.: 36 mPPH: 59 mNPPH:12 mAIR studyMahler 呼吸困难转归指数After 12 weeks therapyp = 0.003 (treatm

31、ent effect)AIR 研究研究欧洲生活质量(EuroQol)目测量表p = 0.016 (treatment effect)CO, L/minp 0.001 vs baselinep 0.05 vs baselineAIR 研究研究治疗12周的血流动力学指标 AIR Study12周血流动力学改变PVR, dynes s cm-5p 0.001 vs baselinep 0.05 vs placebo p 0.05 vs baselineAIR Study严重的不良反应事件严重的不良反应事件 AIR Study结论结论对严重对严重PH有效有效: 初级终点初级终点: 获益获益ilopro

32、st (p=0.007)次级终点次级终点:改善改善NYHA 分级分级 (p0.05)改善行走距离改善行走距离 (36 m, p=0.001)改善生活质量改善生活质量 (p0.05)改善血流动力学改善血流动力学安全性安全性无导管并发症，无毒性（肝无导管并发症，无毒性（肝/肺肺/肾）肾）耐受性好耐受性好 雾化伊洛普利（雾化伊洛普利（Iloprost）随机研究证明）随机研究证明结论结论吸入吸入Iloprost (Ventavis TM) 是有效、安全、并有很好是有效、安全、并有很好的耐受性的耐受性已被许多国家批准应用于治疗严重肺动脉高压已被许多国家批准应用于治疗严重肺动脉高压 (PAH, CTEPH

33、)吸入吸入iloprost的缺点的缺点:每天吸入每天吸入6 -9 次次 (每次每次 4 10 min)半衰期短半衰期短未来发展方向未来发展方向与磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂合用与磷酸二酯酶抑制剂或内皮素受体拮抗剂合用控释剂型控释剂型 (脂质体脂质体, 纳米颗粒纳米颗粒)6分钟步行距离是原发性肺动脉高压病情严分钟步行距离是原发性肺动脉高压病情严重程度的标记物重程度的标记物美国原发性肺动脉高压研究小组 (NEJM 1996): 6分钟步行距离、心功能和血流动力学与生存率相关Hoeper et al (NEJM 2000): 6分钟步行距离和血流动力学相关Miyamoto et al (AJR

34、CCM 2000):6分钟步行距离与生存率相关Sitbon et al. (JACC 2002):对于使用静脉注射前列环素的患者6分钟步行距离与生存率相关Miyamoto et al Am J Respir Crit Care Med 2000;161:487-492Sitbon et al. JACC 2002; 40:780-8 采用采用NYHA心功能分级和心功能分级和6分钟步行距离进行性分钟步行距离进行性评估肺动脉高压的严重程度，对于选择理想的治评估肺动脉高压的严重程度，对于选择理想的治疗，确定增加剂量的时机或者是否进行联合治疗疗，确定增加剂量的时机或者是否进行联合治疗是至关重要的。是至

35、关重要的。SummaryAIR研究研究在所有患者中主要终点是阳在所有患者中主要终点是阳性的性的治疗后治疗后6分钟步行距离改善非分钟步行距离改善非常明显的和已经批准的治疗常明显的和已经批准的治疗方法的疗效一致方法的疗效一致病情不稳定需要静脉注射前病情不稳定需要静脉注射前列环素的心功能为列环素的心功能为NYHA IV排除在外排除在外 (安慰剂安慰剂!)对原发性肺动脉高压和所对原发性肺动脉高压和所有患者的作用有患者的作用临床效果和生活质量均良好临床效果和生活质量均良好内皮素内皮素( (E T)E T)受体拮抗剂受体拮抗剂：内皮素是内源性血管收缩和促平滑肌细胞分裂剂，可能是引内皮素是内源性血管收缩和促

36、平滑肌细胞分裂剂，可能是引起起PHPH的原因的原因. .内皮素双重受体拮抗剂内皮素双重受体拮抗剂波生坦波生坦( (BosentanBosentan, ,TracleerTracleer) )为非选为非选择性口服药择性口服药. .FDAFDA批准用于批准用于PHPH治疗治疗. .但但FDAFDA警告警告, ,TracleerTracleer 可引可引起严重的肝毒性、可导致出生缺陷起严重的肝毒性、可导致出生缺陷. .改善改善PHPH能力不如前列环能力不如前列环素素. .服用方法服用方法, 62.5-125, 62.5-125mg 2mg 2次次/ /d d. . 20022002年年RubinRu

37、bin报道报道 213 213例例PH PH 治疗治疗1616周后周后6 6分钟步行、血流分钟步行、血流动力学指标、呼吸困难指标、心功能均有改善动力学指标、呼吸困难指标、心功能均有改善. .美国政府批准上市美国政府批准上市. .目前推荐治疗中度目前推荐治疗中度PH.PH.ETAETA受体拮抗受体拮抗 SitaxsentanSitaxsentan是口服、长效强效剂是口服、长效强效剂磷酸二酯酶（磷酸二酯酶（PDEPDE）抑制剂抑制剂：西地那非（西地那非（SildenafilSildenafil，ViagraViagra）是一种强力的是一种强力的PDEPDE5 5选择性抑制剂选择性抑制剂. .通过西

38、地那非抑制通过西地那非抑制PDEPDE5 5降解环磷酸降解环磷酸鸟苷（鸟苷（cGMPcGMP), ),提高肺动脉平滑肌细胞中提高肺动脉平滑肌细胞中cGMPcGMP浓浓度也增加度也增加cAMPcAMP浓度使肺动脉扩张浓度使肺动脉扩张. .西地那非吸收迅速西地那非吸收迅速, ,绝对生物利用度约绝对生物利用度约40%40%, ,半衰期半衰期约约4 4小时小时, ,空服给予空服给予25-10025-100mgmg, ,约约1 1小时内达最大血浆小时内达最大血浆浓度浓度. .不良反应不良反应, ,头痛、面红、消化不良、视觉异常、通头痛、面红、消化不良、视觉异常、通常短而轻微常短而轻微. .由于西地那非同

39、时有抑制由于西地那非同时有抑制PDEPDE6 6作用，作用，可能造成不可逆的肾损害，是否长期使用目前仍可能造成不可逆的肾损害，是否长期使用目前仍有争议有争议西地那非的严格禁忌证西地那非的严格禁忌证：低血压（低血压（90/5090/50mmHgmmHg）和反复用硝酸酯类或和反复用硝酸酯类或提供硝酸根的药物提供硝酸根的药物西地那非对血压的最大作用发生在给药后西地那非对血压的最大作用发生在给药后1 1小小时，与药物血浆峰值一致时，与药物血浆峰值一致. .引起低血压反应轻引起低血压反应轻而短暂（一般而短暂（一般4 4小时内血压回到基线）小时内血压回到基线）西地那非和硝酸酯类的相互作用可产生明显西地那非

40、和硝酸酯类的相互作用可产生明显的和更长时间的血压降低的和更长时间的血压降低. .AHA and ACCAHA and ACC推荐推荐 2424小时内用过硝酸酯类药物者不宜用西地那小时内用过硝酸酯类药物者不宜用西地那非非一些试验证实西地那非对一些试验证实西地那非对PPHPPH的长期疗效的长期疗效, ,和吸入前列环素、和吸入前列环素、NONO同时使用时可以增加同时使用时可以增加它们的血流动力学效果它们的血流动力学效果. .LeporeLepore等观察等观察 该药对该药对 2222列列 PH PH 病人（病人（PAP PAP 4949 2mmHg2mmHg）可使可使PVRPVR和和PAPPAP明显

41、下降，明显下降，效力与效力与NONO相似相似. .n=8吸入伊洛普利吸入伊洛普利(iloprost) 和和 西地那非西地那非(sildenafil)的协同作用的协同作用Ghofrani et al. Ann. Intern. Med. 2002; 136: 515-522Ghofrani et al., JACC 2003iloprost 和和sildenafil联合治疗的长期作用联合治疗的长期作用Ghofrani et al., JACC 2003BaselineIlo3 mon.Pre-SilSil-Ilo3 mon.treatmentinterval18+/-4 mon.NYHA IIN

42、YHA IIINYHA IVSil-Ilo6 mon.Sil-Ilo9-12 mon.iloprost 和和sildenafil联合治疗的长期作用联合治疗的长期作用分类和治疗之间的关联Simonneau G et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 5S-12S.肺动脉高压肺动脉高压散发家族性与危险因素相关肺静脉闭塞症 和肺毛细血管瘤相关*前列环素前列环素, 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂磷酸二酯酶磷酸二酯酶5抑制剂抑制剂*使用时要十分小心使用时要十分小心与左心疾病相关的肺动脉高压左心疾病左侧血管疾病ACEI, 受体受体阻滞剂阻滞剂其它其它与肺疾病或缺氧相关的肺动

43、脉高压与肺疾病或缺氧相关的肺动脉高压长期氧疗长期氧疗慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压慢性血栓栓塞引起的肺动脉高压近端阻塞远端阻塞血栓内膜剥脱术血栓内膜剥脱术与肺动脉高压相同？与肺动脉高压相同？混合性混合性无建议无建议分类分类治疗治疗WHO肺动脉高压治疗指南(Venice, 2003) 总结治疗流程 对于对于NYHA III 患者一线治疗包括患者一线治疗包括 ：前列环素: 吸入吸入iloprost, 或者皮下注射或者皮下注射 treprostinil, 或者口服或者口服 beraprost,或者静脉或者静脉注射注射 前列环素前列环素, 或者使用或者使用内皮素受体拮抗剂对于心功能对于心功能NYHA I

44、V 患者患者病情不稳定的患者，多数专家主张采用静脉注射前列环素病情不稳定的患者，多数专家主张采用静脉注射前列环素 (epoprostenol, iloprost) ，因为世界范围内的经验证实使用它可以快因为世界范围内的经验证实使用它可以快速起效，速起效， 提高生存率提高生存率病情稳定的患者可以选择前列环素类似物或者内皮素受体拮抗剂治疗病情稳定的患者可以选择前列环素类似物或者内皮素受体拮抗剂治疗Galie N, Seeger W, Naeije R, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43(12, Suppl. 1):S81-S88.Humbert M, Sitbon

45、O, SimonneauG, NEJM 2004: 351;1425-36 对于那些不适用于已经证实的治疗方法或者对这些治疗无效的患者应该考虑对于那些不适用于已经证实的治疗方法或者对这些治疗无效的患者应该考虑使用磷使用磷 酸二酯酶酸二酯酶-5抑制剂抑制剂 (PDE5)前景前景: 联合应用联合应用Sildenafil + 吸入吸入Iloprost曲线下面积表示肺血管阻力下降程度，联合治疗组比任一单独用药组，肺血管阻力下降明显。 50 mg Sildenafil 合用吸入Iloprost 的血管扩张作用可持续3个小时以上，但是全身血压、动脉氧合作用均维持正常水平。联合用药期间未发生副反应Ghofr

46、ani et al, Ann Intern Med 2002; 135: 515-522联合应用联合应用: Bosentan +前列环素前列环素N=20 稳定患者(9 吸入 iloprost, 11 口服 beraprost) 6分钟步行距离30%30%或低于或低于8585mmHgmmHg HR HR超过超过40%40%或大于或大于100100次次/ /分分 HR60HR60次次/ /分分并出现低血压症状并出现低血压症状 出现不能耐受的头痛、头晕、恶心出现不能耐受的头痛、头晕、恶心 等反应等反应 肺动脉压下降达到目标值肺动脉压下降达到目标值 血管扩张剂已用到最大剂量血管扩张剂已用到最大剂量 导

47、管并发症导管并发症败血症败血症不连续性不连续性全身副反应全身副反应下颌疼痛下颌疼痛, 下肢疼痛下肢疼痛, 头痛头痛低血压低血压通气通气/灌注失调灌注失调快速抗药快速抗药 -每每2-4周增加剂量周增加剂量治疗费用治疗费用静脉应用前列环素的问题静脉应用前列环素的问题前列环素前列环素/ Iloprost 在肺动脉高压中的药理作用在肺动脉高压中的药理作用- 强大的血管舒张作用强大的血管舒张作用 (IP-受体, cAMP, K+-通道开放, 内皮素拮抗)- 抗栓作用抗栓作用 (抑制和分散血小板的聚集)- 抗炎作用抗炎作用 (抑制炎症因子，抑制白细胞的粘附和激活，抑制血管内皮细胞迁移）,- 抗增生和抗纤维

48、化作用抗增生和抗纤维化作用 (cAMP-依赖的抗增殖进程，减少纤维蛋白因子)临床证明对肺动脉高压患者有益临床证明对肺动脉高压患者有益导管并发症败血症不连续性全身副反应下颌疼痛, 下肢疼痛, 头痛低血压通气/灌注失调快速抗药 -每2-4周增加剂量治疗费用静脉应用前列环素的问题静脉应用前列环素的问题无肺选择性无肺内选择性AIR Study通过 HaloLite 喷雾器的Iloprost 剂量 6 * 2.5 g (15 g)9 * 2.5 g (22,5 g)6* 5.0 g (30 g)9* 5.0 g (45.0 g)8 天滴定确定最大耐受剂量吸入频率: 7.5 1.5 /day每次吸入剂量:

49、 5g (91% of patients)每日剂量: 37.5 g /day = 0.37 ng/kg/min AIR-Study 病人一般情况AIR-Study 疾病严重程度疾病严重程度AIR-Study 基线血流动力学AIR Study 联合临床终点联合临床终点 分层AIR-Study 提早终止病例IloprostPlaceboDeath until day 90:Iloprost: n=1Placebo: n=4AIR 研究研究Mahler 转换指数 分层效应Treatment effect Wilcoxon test p = 0.015 吸入吸入Iloprost的长期疗效的长期疗效Ho

50、eper et al. (2000) NEJM 342: 1866-1870AIR-2 Study雾化伊洛普利（Iloprost）随机试验吸入iloprost的长期生存研究德国多中心研究随机对照治疗(3 months)开放性治疗2年63 例严重肺动脉高压患者, 2/3 原发性PH, 1/3 非原发性 PH 52 例患者进入2年的开放性治疗研究AIR-2 Study2年内6分钟行走距离改变n=31n=31n=31Hodges Lehman Estimate (95% CI) 52-125 mAIR-2 StudyKaplan-Meier 生存预测； all PPH (n=39) with dAl

51、onzo PAH, Class III/IVClass IVEpoprostenol (I A)Bosentan (IIa B)Treprostinil (IIa B) Iloprost iv (IIa C)内皮素内皮素 R 拮抗剂拮抗剂 Bosentan (I A)or 前列环素类似物前列环素类似物 Iloprost inh (IIa B), Treprostinil (II B), Beraprost (IIb B), orEpoprostenol (A)or磷酸二脂酶磷酸二脂酶-5 抑制剂抑制剂Sildenafil (I A) NYHA Class III口服钙离子拮口服钙离子拮抗剂抗剂

52、 (C)继续钙离子拮继续钙离子拮抗剂抗剂(20mmHg,CO20mmHg,CO2.0L/min)慎用慎用CCB.CCB. 2 2. .需要血需要血流动力学监测流动力学监测. . 3 3. .对对COPDCOPD的肺动脉高压疗效不的肺动脉高压疗效不确切、继发性卵园孔开放确切、继发性卵园孔开放R-LR-L分流、常导至通气分流、常导至通气/ /血流比例失调血流比例失调. . 前列腺素前列腺素( (prostaglandin,PG)prostaglandin,PG)由一个五圆环和两条侧链构成的由一个五圆环和两条侧链构成的2020碳不饱合脂肪酸碳不饱合脂肪酸. .按五圆环结构不同按五圆环结构不同, ,P

53、GPG分为分为A A、B B、CC、D D、E E、F F、GG、H H、I I等型，各型又有多种亚型，较复杂等型，各型又有多种亚型，较复杂. . PGIPGI2 2结构特结构特殊性殊性, ,不被肺不被肺1515羟羟- -前列腺素脱氢酶前列腺素脱氢酶( (1515- -OH-PGDH)OH-PGDH)降降解解, ,PGEPGE、PGFPGF通过肺循环后，通过肺循环后，9090% %被降解被降解. .后期研究后期研究 PGEPGE也有扩肺血管作用也有扩肺血管作用. .报道：BarstBarst R J et al R J et al. . 8181例例PPHPPH ，依前列醇治疗依前列醇治疗12

54、12周后，周后，6 6分分钟步行由钟步行由315315米增至米增至362362米，对照组由米，对照组由270270米降至米降至204204米，米，PVRPVR治疗组下降治疗组下降2121% %，对照组增加，对照组增加9 9% %，1212 周治疗组无周治疗组无死亡病例，对照组死亡死亡病例，对照组死亡8 8例例 McLaughlin V et alMcLaughlin V et al. 27. 27例例PPH PPH 观察平均观察平均16.716.7个月个月, ,PVRPVR下降下降53%,53%,PAPPAP下降下降20%20% Shapiro S M et alShapiro S M et

55、al. . 依前列醇治疗后依前列醇治疗后1 1、2 2、3 3年生存率，年生存率，分别为分别为80%80%、76%76%、49%49% BadeschBadesch D et al D et al. 111. 111例硬皮病的例硬皮病的PH,PH,依前列醇治疗依前列醇治疗1212周后周后6 6分钟步行由分钟步行由270270米增至米增至316316米，对照组由米，对照组由240240米米降至降至192192米米, , PVRPVR下降下降, ,PAPPAP下降下降. .FlolanFlolan评价评价：1.1.急性试验急性试验 PAP6-45%PAP6-45%（20.6%20.6%）,PVR2

56、3-58%,PVR23-58% （40%40%），），CO 8-98%CO 8-98%（40%40%）BPBP轻度轻度2. 19952. 1995年年FDAFDA认定，持续给药认定，持续给药1212周后周后80%80%病例病例 可改善可改善3. 3. 国外已将国外已将PGIPGI2 2用于临床，是目前治疗重度用于临床，是目前治疗重度PHPH 最理想的扩血管药，可增加最理想的扩血管药，可增加COCO、 PVR PVR ，提提 高运动耐量，明显改善预后，给更多时间和高运动耐量，明显改善预后，给更多时间和 机会行肺机会行肺/ /心肺移植心肺移植4. 4. 药物昂贵，治疗方法复杂，仍在部分发达国药物昂

57、贵，治疗方法复杂，仍在部分发达国 家应用家应用5. 5. 其机制除扩肺动脉、抗血小板聚集外，还可其机制除扩肺动脉、抗血小板聚集外，还可 以改善肺动脉重构、抗炎等以改善肺动脉重构、抗炎等TreprostinilTreprostinil( (曲曲前列环素）前列环素）半衰期半衰期4545分钟分钟（长达（长达3 3小时），常温下性质稳定小时），常温下性质稳定. .给药方式是微量泵皮下埋置给药方式是微量泵皮下埋置. .SimonneauSimonneau报告报告470470例例PHPH病人病人, ,治疗治疗1212周后周后6 6分钟分钟步行增加步行增加10-5110-51米米, ,体征和症状、呼吸困难等

58、级体征和症状、呼吸困难等级评分及部分血流动力学指标获显著改善评分及部分血流动力学指标获显著改善. .最大副作用注射部位局部疼痛最大副作用注射部位局部疼痛. .推荐用于中度推荐用于中度PH.PH.贝前列环素贝前列环素( (berapostberapost) ) 唯一口服的前列环素类似物唯一口服的前列环素类似物. .半衰期半衰期1 1小时小时（35-35-4040分钟）分钟）. .口服口服30 30 minmin后血浓度达高峰后血浓度达高峰. .Nagaya NNagaya N 报告报告 24 24列列PPHPPH， 8080 g g 每日每日3 3次次. .治疗治疗组组1 1、2 2、3 3年生

59、存率分别为年生存率分别为96%96%、86%86%、76%76%，常常规组分别为规组分别为77%77%、47%47%、44%44%VizzaVizza等对等对1313列列PHPH病人治疗，初始剂量病人治疗，初始剂量1 1 g g /kg/d/kg/d，每日每日3-43-4次逐渐增加次逐渐增加2 2 g /kg/dg /kg/d. .临床评临床评定、运动耐力、血流动力学指标均有改善定、运动耐力、血流动力学指标均有改善推荐用于轻到中度推荐用于轻到中度PHPH前列腺素前列腺素E E1 1( (postaglandinpostaglandin E E1 1,PGE,PGE1 1，前列地尔前列地尔) )

60、19571957年年PGEPGE1 1分离与提纯分离与提纯, ,作为一种血管扩张药作为一种血管扩张药, ,动物实验和临床应用证明动物实验和临床应用证明PGEPGE1 1肺循环有高度选肺循环有高度选择性择性, ,有希望成为治疗肺动脉高压的药物之一有希望成为治疗肺动脉高压的药物之一. .扩血管机理未明扩血管机理未明, ,可能是激活腺苷酸环化酶可能是激活腺苷酸环化酶, ,增增加细胞内加细胞内cAMPcAMP的含量以及调节细胞内外钙离的含量以及调节细胞内外钙离子的转运直接扩张血管平滑肌子的转运直接扩张血管平滑肌. .PGEPGE1 1对心血管作用对心血管作用: :降低降低PVRPVR( (小剂量小剂量

61、- -2020ngng/kg/min/kg/min) )及及PAPPAP, ,中、小中、小剂量（剂量（40 40 ngng/kg/min/kg/min) )对心律和血压无影响对心律和血压无影响, ,因因PGEPGE1 1肺循环后肺循环后60%-90%60%-90%被代谢被代谢. .有提高心肌收缩力、增加冠脉流量和肾血流有提高心肌收缩力、增加冠脉流量和肾血流. .其他其他, ,抑制气管平滑肌收缩、抑制炎性介质释放、抑制气管平滑肌收缩、抑制炎性介质释放、抑制血小板聚集抑制血小板聚集. .PGEPGE1 1半衰期半衰期5-105-10分钟分钟, ,20-3020-30分钟后血浓度稳定产分钟后血浓度稳

62、定产生明显疗效生明显疗效. .不良反应与剂量正相关不良反应与剂量正相关, , 2040 40 ngng/kg/min/kg/min可出现室上性心动过速可出现室上性心动过速. .前列地尔对心血管作用的研究前列地尔对心血管作用的研究：1 1. . 先心病合并肺动脉高压：术前降肺动脉压先心病合并肺动脉高压：术前降肺动脉压 有一定效果，但报告少，术后如何使用尚有一定效果，但报告少，术后如何使用尚 待深入研究待深入研究2 2. . 被动性被动性PHPH：治疗治疗MSMS，PVPPVP升高升高, ,引起反应性肺引起反应性肺 血管收缩；也有相反的报道血管收缩；也有相反的报道3 3. . PPHPPH：个案报

63、道减少个案报道减少PPHPPH的的PVRPVR下降下降; ;也有相也有相 反的报道反的报道, ,尚待深入研究尚待深入研究4 4. . COPDCOPD：治疗能使治疗能使PaOPaO2 2进一步降低和进一步降低和BPBP下降，下降， 限制使用限制使用目前目前, ,我院有前列腺素我院有前列腺素E E1 1(PGE(PGE1 1) )凯时凯时( (前列地尔前列地尔. .北京泰德制药有限公司北京泰德制药有限公司) )用法用法: :成人一日一次成人一日一次, ,1-21-2ml( 5-10ml( 5-10g )g ) 加加10 10 mlml 生生理盐水理盐水( (或或5%5%葡萄糖葡萄糖) )静脉注射

64、静脉注射. .小儿先天心用小儿先天心用药药, ,输注速度输注速度5 5ngng/kg/min./kg/min.目前尚无每日剂量超目前尚无每日剂量超过过120 120 gg的报道的报道保达新保达新( (珠海许瓦兹制药有限公司公司珠海许瓦兹制药有限公司公司) )用法用法: :40 40 g g 溶于溶于50-25050-250mlml生理盐水中静滴生理盐水中静滴, ,2 2小小时时, ,每日每日2 2次或次或60 60 g g 溶于溶于50- 25050- 250mlml生理盐水中静生理盐水中静滴滴, ,3 3小时小时, ,每日每日1 1次次. .适应证适应证: :慢性动脉闭塞症、抑制血栓形成慢性

65、动脉闭塞症、抑制血栓形成PGIPGI2 2和和PGEPGE1 1药理作用的异同：药理作用的异同：相同点：相同点： 化学结构相似、半衰期短、口服无生物活性、化学结构相似、半衰期短、口服无生物活性、 强大扩血管作用、均需持续静脉输注、强大扩血管作用、均需持续静脉输注、 抑制血小板集聚、轻度正性肌力作用、抑制血小板集聚、轻度正性肌力作用、 细胞保护作用细胞保护作用不同点：不同点： PGEPGE1 1主要在肺内代谢，扩体循环血管的作用主要在肺内代谢，扩体循环血管的作用 大于肺循环血管，大于肺循环血管， PGIPGI2 2与与PGEPGE1 1相反；相反； PGE PGE1 1对缺氧性肺血管收缩无作用；

66、对缺氧性肺血管收缩无作用； PGEPGE1 1抑制血小板集聚作用弱抑制血小板集聚作用弱PGIPGI2 2与与PGEPGE1 1治疗肺动脉高压对比治疗肺动脉高压对比: :1.1.PGIPGI2 2治疗重度肺动脉高压疗效确切治疗重度肺动脉高压疗效确切2.2. PGIPGI2 2不仅能降低肺动脉高压的肺血管阻力不仅能降低肺动脉高压的肺血管阻力, , 也能使正常人肺血管阻力下降也能使正常人肺血管阻力下降, ,而而PGEPGE1 1使正使正 常人肺血管阻力降低、不变或升高常人肺血管阻力降低、不变或升高3.3. PGIPGI2 2激活血小板的程度轻激活血小板的程度轻, ,血小板功能恢复血小板功能恢复 快快

67、, ,引起出血并发症的危险低引起出血并发症的危险低4.4. PGIPGI2 2治疗各类肺动脉高压治疗各类肺动脉高压, ,使肺血管阻力下降使肺血管阻力下降, ,心输出量增加，输氧能力提高，主要通过扩肺心输出量增加，输氧能力提高，主要通过扩肺血管发挥作用，而血管发挥作用，而PGEPGE1 1主要通过扩全身血管发主要通过扩全身血管发挥作用，易引起低血压加重病情挥作用，易引起低血压加重病情5.5. PGIPGI2 2半衰期半衰期1-21-2分钟分钟, ,一旦发生不良反应一旦发生不良反应, ,停药停药后可恢复后可恢复. . PGEPGE1 1停药后停药后2020分钟血液中仍有分钟血液中仍有34%34%的

68、药物发挥作用的药物发挥作用6.6. PGIPGI2 2的耐受性明显优于的耐受性明显优于PGEPGE1 1 血管扩张试验血管扩张试验19921992年年RichRich等用口服等用口服硝苯地平硝苯地平2020mgmg( (地尔硫卓地尔硫卓6060mg/hmg/h), ),至发生敏感反应至发生敏感反应( (肺动脉平均压和肺血管阻力下降肺动脉平均压和肺血管阻力下降 20%)20%)19931993年年GrovesGroves等用等用依前列醇依前列醇静脉输入，静脉输入，1 1ngng/kg/min/kg/min，5-155-15分增加分增加1-21-2ngng/kg/min/kg/min，最大剂量不超

69、过最大剂量不超过1212ngng/kg/min/kg/minSitbonSitbon 2.5ng/kg/min2.5ng/kg/min 每每1010分增加分增加2.52.5ngng/kg/min/kg/min最大剂最大剂量达到量达到1010ngng/kg/min/kg/min 19981998年年SitbonSitbon等用面罩吸入等用面罩吸入一氧化氮一氧化氮进行进行血管扩张试验血管扩张试验, ,吸入吸入1010ppmppm. .（比比CCBCCB试验更安全试验更安全） ShraderShrader等用静脉给于等用静脉给于腺苷腺苷, ,5050ngng/kg/min,/kg/min,每每2 2分增加分增加50/50/kg/minkg/min最大剂量达到最大剂量达到500/500/kg/min.kg/min.（降低体循环血管阻力导致低血压）降低体循环血管阻力导致低血压） 目前血管扩张试验公认的理想药物为依前目前血管扩张试验公认的理想药物为依前列醇或一氧化氮列醇或一氧化氮. .试验过程中每试验过程中每10-1510-15分钟监测分钟监测一次血流动力学指标一次血流动力学指标. .