第18章心血管疾病的生物化学诊断人卫

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1、卫生部卫生部“十二五十二五” 规划教材规划教材 全国高等医药教材建设研究会规划教材全国高等医药教材建设研究会规划教材第三军医大学 府伟灵 第一节第一节 概述概述 我国城市人口（我国城市人口（2005年卫生部统计结果）年卫生部统计结果）致死亡率占全部死亡率恶性肿瘤126/10万22.9%脑血管病116.6/10万21.2%心脏病98.2/10万17.9%冠状动脉硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD，简称冠心病）和脑血管病（cerebrovascular disease，CVD）都是城市人口的前三位死因，严重威胁人类健康。心脏解剖和生理舒张期，含高浓度氧的血由肺至左心

2、房，低氧的血由舒张期，含高浓度氧的血由肺至左心房，低氧的血由机体各部分经体静脉回到右心房，在舒张末期，心房机体各部分经体静脉回到右心房，在舒张末期，心房收缩，心房内血通过房室瓣进入心室。在收缩期，左收缩，心房内血通过房室瓣进入心室。在收缩期，左右心室分别将血液泵入主动脉和肺动脉。右心室分别将血液泵入主动脉和肺动脉。A.A.示示一一肌肌节节，以以肌肌球球蛋蛋白白为为主主的的粗粗丝丝和和肌肌动动蛋蛋白白为为主主的的细细丝丝的的相相对对位位置置，在在肌肌肉肉收收缩缩时时，在在ATPATP提提供供能能量量和和细细胞胞内内钙钙离离子子作作用用下下，肌肌丝丝间间沿沿纵纵轴滑动，肌节收缩。轴滑动，肌节收缩。

3、B.B.在在无无钙钙离离子子时时，肌肌纤纤维维松松驰驰状状态态时时，肌肌钙钙蛋蛋白白- -原原肌肌球球蛋蛋白白- -肌肌动动蛋蛋白白相相互作用模式。互作用模式。C.C.钙钙离离子子进进入入并并和和肌肌钙钙蛋蛋白白结结合合，导导致肌钙蛋白复合物构象改变。致肌钙蛋白复合物构象改变。心肌超微结构示意图心血管疾病的病理生理及化学病理学心血管疾病的病理生理及化学病理学心血管疾病有许多种，与临床实验室关系密切的疾病主要有：冠心病心肌病急性冠脉综合征心力衰竭高血压冠心病是目前最常见、危害最大的心脏疾患冠心病是目前最常见、危害最大的心脏疾患冠状动脉是供应心肌营养的主要血管，由于种种原因，冠状动脉发生粥样变、血

4、管硬化、管腔狭窄，导致心肌供血减少。动脉粥样硬化斑块的结构动脉粥样硬化斑块的结构稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛的病理组织变化稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上管腔狭窄稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上管腔狭窄70%70%不稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上伴不完全性血栓形成不稳定性心绞痛：冠状动脉硬化基础上伴不完全性血栓形成无症状无症状 动脉硬化初期动脉硬化初期心绞痛心绞痛 冠状动脉狭窄冠状动脉狭窄7070，活动后心肌供血不足，活动后心肌供血不足不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛，不稳定性心绞痛（又称变异性心绞痛，UAUA） 休息时心绞痛，休息时心绞痛， 持续时

5、间较长持续时间较长(20min)(20min)，少数心肌纤维坏死，少数心肌纤维坏死急性心肌梗死急性心肌梗死(AMI(AMI，简称急性心梗，简称急性心梗) ) 血管完全堵塞，心脏无血管完全堵塞，心脏无 血供，大面积心肌坏死血供，大面积心肌坏死心源性猝死心源性猝死病情进展关系大于大于1/31/3的不稳定性心绞痛患者可有小的不稳定性心绞痛患者可有小的非的非 Q Q波心肌梗死（小梗死）波心肌梗死（小梗死）动脉粥样硬化病变机制脂质渗入学说动脉粥样硬化斑块的结构动脉粥样硬化斑块的结构血管内膜损伤学说氧化型低密度脂蛋白内皮损伤单核细胞泡沫细胞吞噬脂质血栓形成学说心肌细胞及其间隙的局部或弥漫性的急、慢性炎性病

6、变，称为心肌炎(carditis)。心肌炎是儿童和青年人常见的心脏疾患，轻重差别很大，由于目前尚无金标准，临床不易确诊。病理：病理：斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭斑块破裂和冠脉血栓导致冠脉严重狭窄或闭塞。窄或闭塞。临床典型胸痛史者，根据心电图临床典型胸痛史者，根据心电图: : 1. ST1. ST段抬高的段抬高的AMIAMI（STEMISTEMI） 2. ST2. ST段不抬高的段不抬高的AMIAMI（NSTEMINSTEMI）: : 非非STST段抬高性急性心肌梗死段抬高性急性心肌梗死 cTncTn正常上限。正常上限。 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 cTncTn正常上限。正常上限。 心绞痛心绞

7、痛 稳定性心绞痛稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心肌梗死心肌梗死 无无Q Q波心肌梗死波心肌梗死 Q Q波心肌梗死波心肌梗死 急性冠急性冠脉综合征脉综合征 （ACSACS）分类关系急性冠状动脉综合征的类型及主要临床病理变化急性冠状动脉综合征的类型及主要临床病理变化 许多严重的心脏病（如急性心肌梗死）的归宿是心力衰竭(heart failure)简称心衰，又称心脏功能不全。危险因素危险因素家族史家族史, , 年龄年龄, , 性别性别, , 吸烟吸烟, , 高血压高血压, , 肥胖肥胖, ,胰岛素拮抗胰岛素拮抗, , 糖尿病糖尿病, ,血栓性静脉炎血栓性静脉炎, ,高血脂高血脂, ,

8、高半胱氨酸血症高半胱氨酸血症, , 动脉硬化症动脉硬化症 Cholesterol, LDL, HDL, Tg, Lp(a), Apo-A1, Apo-B, Glucose, HbA1cCholesterol, LDL, HDL, Tg, Lp(a), Apo-A1, Apo-B, Glucose, HbA1cFructosamine, Insulin, Albumin, Homocysteine, Vitamin BFructosamine, Insulin, Albumin, Homocysteine, Vitamin B1212, Folate, hsCRP, Folate, hsCRP冠

9、状动脉心脏病冠状动脉心脏病急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征Troponin T, hsCRP, Fibrinogen D-dimer,Troponin T, hsCRP, Fibrinogen D-dimer,AT III, Protein C, Protein S, APC-resistanceAT III, Protein C, Protein S, APC-resistance急性心梗急性心梗Troponin T, CK, CK-MB,Troponin T, CK, CK-MB,Myoglobin, LDH, AST(GOTMyoglobin, LDH, AST(GOT) )CHFC

10、HFproBNP,proBNP, TnT;TnT;Digoxin, DigitoxinDigoxin, Digitoxin 血脂状态血脂状态抗氧化抗氧化血栓症血栓症炎症炎症心肌损伤心肌损伤 IIII型型糖尿病糖尿病慢性心力衰竭慢性心力衰竭 - - Chronic Heart Failure (CHF): Chronic Heart Failure (CHF): 心脏疾病的终末阶段心脏疾病的终末阶段- -有如冰山之颠有如冰山之颠原发性高血压病继发性高血压高血压病是冠心病和脑血管意外的主要高血压病是冠心病和脑血管意外的主要危险因素。危险因素。1盐类物质和高血压高血压的诱发因素2肾素-血管紧张素系统

11、和高血压3肾上腺素能神经和高血压心排血量和外周血管阻力增加心排血量和外周血管阻力增加血压增高血压增高4继发性高血压(1)肾性高血压(2)原发性醛固酮增多症(原醛)(3)嗜铬细胞瘤(4)库欣综合征(5)肢端肥大症 第二节第二节 心血管疾病的主要生物化学指标心血管疾病的主要生物化学指标 一、心血管疾病危险因素相关生物化学指标二、心肌损伤标志物三、心力衰竭生物化学检测指标四、高血压生物化学检测指标一、心血管疾病危险因素相关生物化学指标(一)血清脂质甘油三酯（甘油三酯（甘油三酯（甘油三酯（TGTGTGTG）、总胆固醇（）、总胆固醇（）、总胆固醇（）、总胆固醇（TCTCTCTC）、高密度脂蛋白胆）、高密

12、度脂蛋白胆）、高密度脂蛋白胆）、高密度脂蛋白胆固醇（固醇（固醇（固醇（HDL-CHDL-CHDL-CHDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（）、低密度脂蛋白胆固醇（）、低密度脂蛋白胆固醇（）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C）、）、）、）、载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白A A A A（ApoAApoAApoAApoA）、载脂蛋白）、载脂蛋白）、载脂蛋白）、载脂蛋白B B B B（ApoBApoBApoBApoB）、脂蛋白）、脂蛋白）、脂蛋白）、脂蛋白(a)(a)(a)(a)检测血清脂质及载脂蛋白，可用于心血管疾病发生的检测血清脂质及载脂蛋白，可用于心血管疾病发生的检测血

13、清脂质及载脂蛋白，可用于心血管疾病发生的检测血清脂质及载脂蛋白，可用于心血管疾病发生的危险性预测。主要包括：危险性预测。主要包括：危险性预测。主要包括：危险性预测。主要包括：冠心病发生的相对危险度冠心病发生的相对危险度(二)超敏CRP常规C反应蛋白(CRP) 不能很好地反映低水平的CRP 浓度的变化，超敏C反应蛋白(high sensitive CRP，hsCRP) 可检测出低水平(0. 110 mg/ L) 的CRP 浓度，该水平的微小变化与心血管疾病及部分其他疾病密切相关。低危1mg/L3mg/L中危高危（三）脂蛋白相关磷脂酶A2Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞和淋巴细胞合成和分泌，参与

14、氧化卵磷脂的水解，其水解产物能引起单核细胞趋化性改变, 内皮功能障碍，诱导表达内皮细胞黏附分子, 增加表达血小板源生子因子和表皮生长因子类蛋白, 从而导致慢性炎症的形成，加速AS的进程。Lp-PLA2在AS形成和发展中有促进作用，是一个新的独立的预测冠心病意外的危险因素。(四)血浆纤维蛋白原 纤维蛋白原通过损伤血管壁内皮细胞、促进平滑肌的增生和迁移，影响动脉硬化的发生、发展。 已有证据表明血浆Fib水平与CAD严重程度有关。不稳定心绞痛患者血浆Fib水平高于稳定性心绞痛患者，重度血管痉挛心绞痛Fib水平高于轻度血管痉挛心绞痛患者。(五)同型半胱氨酸A.游离的硫基基团介导H2O2生成，产生细胞毒

15、作用B.同型半胱氨酸的二聚体可活化凝血VII因子，促进凝血C.HCY抑制蛋白C活化D.生理水平的HCY可增加内皮细胞组织因子的促凝活性E.HCY可增加脂蛋白(a)与纤维蛋白结合能力HCY是预测远期罹患冠心病的独立因素其促进动脉粥样硬化的形成多种机制：二、心肌损伤标志物a.a.主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量主要或仅存在于心肌组织，在心肌中有较高的含量b.b.在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤在正常血液中不存在，可反映小范围的损伤c.c.能检测早期心肌损伤，且窗口期长能检测早期心肌损伤，且窗口期长d.d.能估计梗死范围大小，判断预后能估计梗死范围大小，判断预后e.e.能评估溶栓效

16、果能评估溶栓效果理想的心肌损伤标志物除了高敏感性和高特异性外，还应该具有以下特性： 心肌标志物的发展历程1.天门冬氨酸转氨酶（AST）AST诊断AMI敏感性77.7%，特异性仅53.3%。由于敏感性不高，特异性较差，当今学术界已不主张将AST用于急性心肌梗死诊断。传统的心肌酶2.乳酸脱氢酶及其同工酶 LDLD出现较迟，窗口期较长，如果连续测定出现较迟，窗口期较长，如果连续测定LD,LD,对对于就诊较迟于就诊较迟CKCK己恢复正常的己恢复正常的AMIAMI患者有患者有一定参考价意一定参考价意义。义。血中出现时间血中出现时间 ：发作后：发作后8 812h 12h 峰值时间峰值时间 ：484872h

17、72h 半寿期半寿期 ：5757170h170h 回复正常回复正常 ：约：约7 712d12d检测检测检测检测AMIAMIAMIAMI时时时时LDLDLDLD和和和和LDLDLDLD同工酶的应用原则：同工酶的应用原则：同工酶的应用原则：同工酶的应用原则： 有人认为急性心肌梗死时不仅LD1升高，往往还有LD2相对降低，故LD1/LD2比值（0.76）更敏感和特异。LD1LD2的敏感性为75%-86%，特异性为85%-0%。限制限制LDLD应用，不作为常规检查项目，应用，不作为常规检查项目，对患者作对患者作个案处理，主要个案处理，主要用于排除急性心肌梗死诊断用于排除急性心肌梗死诊断在胸痛发作在胸痛

18、发作24h24h后测定后测定LDLD同工酶，作为同工酶，作为CKCKMBMB补充补充LDLD出现较迟，如果出现较迟，如果CKCKMBMB或或cTncTn已有阳性结果，已有阳性结果，AMIAMI诊断明确，诊断明确，就没有必要再检测就没有必要再检测LDLD和和LDLD同工酶。同工酶。 2.肌酸激酶及其同工酶血中超过正常血中超过正常 ：发作后：发作后4 46h6h达峰值时间：达峰值时间： 24h24h回复正常：回复正常：484872h 72h CKCK半寿期：半寿期：101012h12hCKCKMB MB ：19721972年首次用于临床。年首次用于临床。CKCK、CKCKMBMB：世界上应用最广泛

19、的心肌损伤指标。较早世界上应用最广泛的心肌损伤指标。较早期诊断期诊断 AMIAMI，估计梗死范围大小或再梗死。，估计梗死范围大小或再梗死。肌肉疾病：肌肉疾病：总总CKCK200U200UL L，CKCKMBMB15U15UL L， 但但CKCKMBMB4 4急性心肌梗死：急性心肌梗死：总总CKCK200U200UL L， CKCKMBMB在在4 425%25% CKCKBBBB或巨或巨CKCK存在：存在：总总CKCK200U200UL L， CKCKMBMB2525 快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是快速、经济、有效，能准确诊断急性心肌梗死，是当今应当今应 用最广的心肌损伤标志物。用

20、最广的心肌损伤标志物。 其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致其浓度和急性心肌梗死面积有一定的相关，可大致判断梗死范围。判断梗死范围。 能测定心肌再梗死。能测定心肌再梗死。 能用于判断再灌注。能用于判断再灌注。CKCKCKCK作为作为作为作为AMIAMIAMIAMI标志物优点：标志物优点：标志物优点：标志物优点： 特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。特异性较差，特别难以和骨骼肌疾病、损伤鉴别。 在急性心肌梗死发作在急性心肌梗死发作6h6h以前和以前和36h36h以后敏感度较以后敏感度较低，只有低，只有CKCKMBMB亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。亚型可用于急性心肌梗死早期诊断。

21、 对心肌微小损伤不敏感。对心肌微小损伤不敏感。缺缺缺缺 点：点：点：点：1心肌肌钙蛋白T(cTnT)2心肌肌钙蛋白I3肌红蛋白4心脏型脂肪酸结合蛋白5糖原磷酸化酶同工酶BB6缺血修饰性清蛋白心肌肌钙蛋白1心肌肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白(Tn)(Tn)：各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调各种骨骼肌胞浆的细丝中，由钙介导调节肌肉收缩。节肌肉收缩。19651965年首次发现年首次发现TnTn，新的蛋白因子。，新的蛋白因子。19711971年年TnTn电泳分离出三个组分电泳分离出三个组分: :肌钙蛋白肌钙蛋白C C（TnCTnC）, , 肌钙蛋白肌钙蛋白I I（TnITnI）, , 肌钙蛋白肌钙蛋白T(

22、TnT)T(TnT)。 由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于由于心肌中肌钙蛋白的含量远多于CK(CK(心肌含肌钙蛋心肌含肌钙蛋白白10.8mg/g,10.8mg/g,含含CK1.4mg/gCK1.4mg/g) )，因而敏感度高于，因而敏感度高于CKCK，不仅能，不仅能检测出急性心肌梗死患者，而且能检测微小损伤。和检测出急性心肌梗死患者，而且能检测微小损伤。和CK-CK-MBMB比较，对比较，对AMIAMI有较高的分辨能力。有较高的分辨能力。 窗口期长，窗口期长，cTnTcTnT长达长达7 7天，天，cTnIcTnI长达长达1010天，甚至天，甚至1414天天。 cTncTn半寿期较长，局部坏死肌纤维

23、不断释放半寿期较长，局部坏死肌纤维不断释放cTncTn，诊断发，诊断发现较迟的急性心肌梗死，替代现较迟的急性心肌梗死，替代LDLD。 肌肉的显微结构肌肉的显微结构 从图中可见整齐排列在肌节（从图中可见整齐排列在肌节（Z ZZ Z）之间的细丝和粗丝，放）之间的细丝和粗丝，放大的粗丝未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受大的粗丝未端的横桥和细丝上的肌动蛋白相连，当肌钙蛋白接受钙离子引起变构后，肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，钙离子引起变构后，肌动蛋白拉动横桥，使粗丝在细丝中滑动，肌节缩短，肌肉收缩。肌节缩短，肌肉收缩。心肌超微结构图心肌超微结构图A:A:示示一一肌肌节节，以以肌肌球

24、球蛋蛋白白为为主主的的粗粗丝丝和和肌肌动动蛋蛋白白为为主主的的细细丝丝的的相相对对位位置置，在在肌肌肉肉收收缩缩时时，在在ATPATP提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝间沿纵轴滑动，肌节收缩。提供能量和细胞内钙离子作用下，肌丝间沿纵轴滑动，肌节收缩。B:B:在无钙离子时，肌纤维松驰状态时，肌钙蛋白在无钙离子时，肌纤维松驰状态时，肌钙蛋白- -原肌球蛋白原肌球蛋白- -肌动蛋白相互作用模式。肌动蛋白相互作用模式。C:C:钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。钙离子进入并和肌钙蛋白结合，导致肌钙蛋白复合物构象改变。不同的肌钙蛋白水平提示不同的不同的肌钙蛋白水平提示不同的心肌损伤程

25、度和不同预后结果心肌损伤程度和不同预后结果 心肌梗死后血中主要心脏标志的动态变化心肌梗死后血中主要心脏标志的动态变化 Mb最初：最初：生物素标记鼠抗人生物素标记鼠抗人CTNTCTNT单克隆抗体，单克隆抗体，3.6%3.6%（慢肌的（慢肌的STNTSTNT）交叉反应，最低检测限）交叉反应，最低检测限0.04G/L 0.04G/L 。第二代试剂：第二代试剂：减少了交叉反应，最低检测减少了交叉反应，最低检测限为限为限为限为0.02G/L0.02G/L0.02G/L0.02G/L99.6%99.6%99.6%99.6%非心脏患者非心脏患者非心脏患者非心脏患者0.1G/L0.1G/L0.1G/L0.08

26、G/L0.08G/L0.08G/L0.08G/L。电化学发光试剂盒：电化学发光试剂盒：电化学发光试剂盒：电化学发光试剂盒：抗体同第二代，最低检测限为抗体同第二代，最低检测限为抗体同第二代，最低检测限为抗体同第二代，最低检测限为0.01G/L0.01G/L0.01G/L0.01G/L，试验可在，试验可在，试验可在，试验可在9MIN9MIN9MIN9MIN内完成。内完成。内完成。内完成。cTnTcTnTcTnTcTnT试剂试剂试剂试剂 CTNI CTNI分子量比分子量比CTNTCTNT小，小，22KD22KD。分别编码的慢骨骼肌。分别编码的慢骨骼肌TNI(STNI)TNI(STNI)，快骨骼肌，快

27、骨骼肌TNI(FTNI)TNI(FTNI)和心肌和心肌TNITNI。 CTNICTNI只有只有46.2%46.2%、41.4%41.4%氨基酸序列与氨基酸序列与STNISTNI、FTNIFTNI同同源。源。 目前检测的目前检测的CTNICTNI多以复合物形式存在，在多以复合物形式存在，在AMIAMI中中9090是是 CTNICTNICTNCCTNC复合物复合物。CTNCCTNC的保护作用，的保护作用，CTNICTNI的中心区的中心区（第（第2828位位110110位氨基酸）比较稳定，是制备抗体常选用位氨基酸）比较稳定，是制备抗体常选用的抗原决定簇区段。的抗原决定簇区段。 (1) (1)优点优点

28、 1 1）敏感度高于）敏感度高于CKCK，不仅能检测出急性心肌梗死患者，不仅能检测出急性心肌梗死患者，而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。而且能检测微小损伤，如不稳定性心绞痛、心肌炎。 2 2）检测特异性高于）检测特异性高于CKCK。 3 3）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死）有较长的窗口期，有利于诊断迟到的急性心肌梗死和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。和不稳定性心绞痛、心肌炎的一过性损伤。 4 4）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。）双峰的出现，易于判断再灌注成功与否。 5 5）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的相关性，）肌钙蛋白血中浓度和心肌损伤范围的较好的

29、相关性，可用于判断病情轻重，指导正确治疗。可用于判断病情轻重，指导正确治疗。 (2)(2)(2)(2)缺点缺点缺点缺点 1 1）在损伤发作）在损伤发作6h6h小时内，敏感度较低，对确定小时内，敏感度较低，对确定是否早期使用溶栓疗法价值较小。是否早期使用溶栓疗法价值较小。 2 2）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果）由于窗口期长，诊断近期发生的再梗死效果较差。较差。2肌红蛋白 Mb Mb分子量小，仅分子量小，仅17.8kD17.8kD，小于，小于CK-MBCK-MB（84kD84kD）更小于更小于LDHLDH（135kD135kD），且位于细胞质内，故出现），且位于细胞质内，故出现较早。到目

30、前为止，它是较早。到目前为止，它是AMIAMI发生后最早的可测标发生后最早的可测标志物。志物。升高时间：升高时间：2h2h达高峰时间：达高峰时间：6 69h9h，恢复至正常时间：恢复至正常时间：242436h 36h 阴性预测价值：阴性预测价值：100100，在胸痛发作，在胸痛发作2 212h12h内，如内，如MbMb阴性可排阴性可排除急性心肌梗死。除急性心肌梗死。AMIAMIAMIAMI患者血患者血患者血患者血中中中中Mb Mb Mb Mb 过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉过度体育锻炼、骨骼肌创伤、休克、严重肾衰、肌肉注射等。注射等。其他血清其他血清其他血清其他血清MbMbMb

31、Mb升高：升高：升高：升高： 心肌梗死患者和急性骨骼肌损伤患者的肌红蛋白和碳酸酐酶心肌梗死患者和急性骨骼肌损伤患者的肌红蛋白和碳酸酐酶（CaCa）心肌梗死和急性骨骼肌损伤时，肌红蛋白升高，但心肌梗死和急性骨骼肌损伤时，肌红蛋白升高，但CaCa特异特异性较高，仅见骨骼肌损伤时，在心肌梗死时，始终正常。性较高，仅见骨骼肌损伤时，在心肌梗死时，始终正常。1.1.1.1.优点优点优点优点 1 1）在急性心梗发作）在急性心梗发作12h12h内诊断敏感性很高，有利于早期内诊断敏感性很高，有利于早期诊断，是至今出现最早的心梗标志物。诊断，是至今出现最早的心梗标志物。 2 2）能用于判断再灌注是否成功。）能用

32、于判断再灌注是否成功。 3 3）能用于判断再梗死。）能用于判断再梗死。 4 4）在胸痛发作）在胸痛发作2 212h12h内，肌红蛋白阴性可排除急性心内，肌红蛋白阴性可排除急性心梗诊断。梗诊断。肌红蛋白的评价肌红蛋白的评价肌红蛋白的评价肌红蛋白的评价 肌红蛋白的评价肌红蛋白的评价肌红蛋白的评价肌红蛋白的评价 2.2.缺点缺点 1 1）特异性较差，但如结合）特异性较差，但如结合CACA，可提高诊断急性心梗，可提高诊断急性心梗特异性。特异性。 2 2）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在）窗口期太短，回降到正常范围太快，峰值在12h,12h,急急性心梗发作后性心梗发作后16h16h后测定易见假阴性

33、。后测定易见假阴性。3心脏型脂肪酸结合蛋白心脏型脂肪酸结合蛋白（Heart-Type Fatty Acid Binding Protein，H-FABP）H-FABP的主要生物学功能是促进长链脂肪酸的胞内转运， H-FABP在心肌损伤后被释放进入血液，随后人们研究了H-FABP作为心肌损伤标志物的临床应用价值。在心肌缺血/损伤0.52h内即可显著升高，6h达峰值，2436h内恢复正常水平。在早期（胸痛发生6h内）诊断AMI的敏感度等于甚至优于肌红蛋白Mb/H-FABP比值可用于区分心肌损伤及骨骼肌损伤。心肌损伤时Mb/H-FABP比值在210之间，骨骼肌损伤时Mb/H-FABP比值在2070之

34、间。4糖原磷酸化酶同工酶BB生理条件下， GPBB主要以GPBB-糖原复合物形式与肌浆网紧密结合。心肌细胞缺血(氧)状况下糖原分解活跃，使与之结合的GPBB游离，扩散入胞浆积聚，一旦细胞膜因缺氧导致通透性增加即大量逸出。GPBB是反映心肌缺血(氧)的良好指标，可用于发现早期心肌缺血性损伤。血中GPBB水平在AMI发作：0.5h后即可显著升高68h达峰值2448h恢复正常在胸痛发生4h内，GPBB用于诊断AMI及不稳定性心绞痛的敏感性优于CK、CK-MB、MB和 cTnT，阳性预示值达94%，阴性预示值达78%。5缺血修饰性清蛋白缺血修饰性白蛋白（缺血修饰性白蛋白（ IMAIMA）：）： 在缺血

35、在缺血/ /再灌注发生时，由于自由基等破坏了血清再灌注发生时，由于自由基等破坏了血清白蛋白的氨基酸序列，而导致白蛋白与过渡金属的结合白蛋白的氨基酸序列，而导致白蛋白与过渡金属的结合能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变能力改变，这种因缺血而发生与过渡金属结合能力改变的白蛋白称为缺血修饰白蛋白。的白蛋白称为缺血修饰白蛋白。IMAIMAIMAIMA的测定原理：的测定原理：的测定原理：的测定原理： 血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化钴溶液后，溶液后，COCO2+2+可与白蛋白可与白蛋白N-N-末端结合。心肌缺血患者末端结合。心肌缺血患者血清中

36、含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯化血清中含有较多的修饰白蛋白，加入同样浓度的氯化钴后，由于钴后，由于IMAIMA与与COCO2+2+结合的能力减弱，使溶液中存在结合的能力减弱，使溶液中存在较高浓度的游离钴，二巯苏糖醇（较高浓度的游离钴，二巯苏糖醇（DTTDTT）可与游离钴发）可与游离钴发生颜色反应，以测定其吸光度，即可推测生颜色反应，以测定其吸光度，即可推测IMAIMA含量。含量。 以以0.50ABSU0.50ABSU为临界值，为临界值，IMAIMA对心肌缺血的诊断灵敏度和对心肌缺血的诊断灵敏度和特异性分别为特异性分别为88%88%和和94%94%，阳性预期值（，阳性预期值（PPVPPV

37、）和阴性预期值）和阴性预期值（NPVNPV）分别为）分别为92%92%和和91%91%，受试者工作特征（，受试者工作特征（ROCROC）曲线下）曲线下面积达面积达0.95,0.95,表明表明IMAIMA可有效地将可有效地将UA,UA,心肌坏死与非心脏疾病心肌坏死与非心脏疾病, ,心绞痛样综合征区分心绞痛样综合征区分, IMA, IMA为缺血标志物而不是坏死标志物。为缺血标志物而不是坏死标志物。 2003 2003年年2 2月月, ,美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDA)FDA)已批准已批准IMAIMA测测定作为早期心肌缺血的生化标志物定作为早期心肌缺血的生化标志物, ,用于对低危患者

38、辅助用于对低危患者辅助ACSACS的诊断。的诊断。缺血修饰性白蛋白（缺血修饰性白蛋白（缺血修饰性白蛋白（缺血修饰性白蛋白（ IMAIMAIMAIMA） * hs-CRP* hs-CRPTCH/HDLTCH/HDL异常异常纤维蛋白原异常纤维蛋白原异常IMAIMA异常异常 可能有冠心病可能有冠心病* * hs-CRPhs-CRP cTncTn 0.06ug/L0.06ug/L 将发生将发生ACSACS可能性多大可能性多大* * cTn 0.50ug/LcTn 0.50ug/L 诊断诊断ACS(ACS(敏感性敏感性96% 96% 和特异性和特异性94%)94%)心肌心肌标志物标志物分子量分子量(kD

39、)(kD)判断值判断值出现时间出现时间（h h）达峰时间达峰时间（h h）恢复时间恢复时间（h h）升高倍数升高倍数MbMb17.817.8100g/L100g/L0.50.52 25 51212181830305 52020CKCK8686200U/L200U/L3 38 810103636727296965 52525CK-MBCK-MB868625U/L,3g/L25U/L,3g/L3 38 89 93030484872725 52020LDLD135135200 U/L200 U/L8 81818242472726 610d10d3 35 5LDLD1 113513540%40%总总L

40、DLDLDLD1 1/LD/LD2 2118 81818242472726 610d10d5 51010cTnTcTnT39.739.70.5g/L0.5g/L3 36 6101024245 510d10d3030200200cTnIcTnI22.522.51.51.53.1g/L3.1g/L3 36 6141420207 714d14d20205050临床常用的诊断急性心肌梗死常用标志物一览表临床常用的诊断急性心肌梗死常用标志物一览表临床常用的诊断急性心肌梗死常用标志物一览表临床常用的诊断急性心肌梗死常用标志物一览表 三、心力衰竭生物化学检测指标充血性心力衰竭（congestive hear

41、t failure，CHF），简称心衰，是许多心血管病如急性心肌梗死、扩张性心肌病、瓣膜病、先天性心脏病的后期表现，其中尤以左心衰更为常见。长期以来，心衰诊断依靠临床表现和物理仪器如超声心动仪和X线诊断，无相应的生物化学标志物。鉴别鉴别鉴别鉴别CHFCHFCHFCHF患者因素的多重患者因素的多重患者因素的多重患者因素的多重logisticlogisticlogisticlogistic回归分析结果回归分析结果回归分析结果回归分析结果 预测因素预测因素P P值值比值比比值比（9595CICI）年龄年龄0.040.041.02(1.001.02(1.001.03)1.03)CHFCHF病史病史0.

42、0010.00111.08(6.5511.08(6.5518.77)18.77)急性心肌梗死病史急性心肌梗死病史0.0010.0012.72(1.632.72(1.634.54)4.54)湿性罗音湿性罗音0.0010.0012.24(1.412.24(1.413.58)3.58)肺尖部血管增粗肺尖部血管增粗0.0010.00110.69(5.3210.69(5.3221.47)21.47)水肿水肿0.0010.0012.88(1.812.88(1.814.57)4.57)颈静脉怒张颈静脉怒张0.040.041.87(1.041.87(1.043.36)3.36)BNPBNP100pg/ ml1

43、00pg/ ml0.0010.00129.60(17.7529.60(17.7549.37)49.37)( ( ( (一一一一) ) ) )心力衰竭心力衰竭心力衰竭心力衰竭的生化改变的生化改变的生化改变的生化改变 心钠肽（心钠肽（ANPANP）又称心钠素，又称心钠素，B B钠尿肽又称钠尿肽又称脑钠肽脑钠肽(BNP)(BNP)，是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，是调节体液、体内钠平衡、血压的重要激素，当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。当心血容积增加和左室压力超负荷时即可大量分泌。B型利钠肽及B型利钠肽原N端肽NPs从心肌细胞中释放BNPBNP的氨基酸序列的氨基酸序列图示图示PR

44、O-BNPPRO-BNP分裂为无生物活性的分裂为无生物活性的NT-ProBNPNT-ProBNP和有生物活和有生物活性的性的BNPBNP，及其氨基酸序列，及其氨基酸序列 单纯单纯BNPBNP诊断诊断CHFCHF的正确率的正确率83.483.4，如结合其他实验室，如结合其他实验室检查，诊断正确率可达检查，诊断正确率可达9090以上。以上。 BNPBNP有极高的阴性预测价值（有极高的阴性预测价值（96%96%），根据），根据BNPBNP可排除可排除9696的非心衰患者。的非心衰患者。 CHFCHF时联合测定时联合测定CTNTCTNT和和BNPBNP，可判断，可判断CHFCHF的恶化程度。的恶化程度

45、。 BNPBNP用荧光免疫分析法检测，定性试验仅需用荧光免疫分析法检测，定性试验仅需15MIN,15MIN,定量试验还有定量试验还有ELISAELISA法，约需法，约需2.5H2.5H，判断值为，判断值为BNPBNP22PMOL/L22PMOL/L（100PG/L100PG/L）。非）。非CHFCHF患者患者BNPBNP平均水平平均水平 111PG/L111PG/L。 心功能心功能I I级级： 患者患者BNP BNP 平均水平平均水平244 PG/L, 244 PG/L, 心功能心功能IIII级级： 患者患者BNPBNP平均水平平均水平389 PG/L, 389 PG/L, 心功能心功能III

46、III级级：患者患者BNPBNP平均水平平均水平640 PG/L, 640 PG/L, 心功能心功能IVIV级级： 患者患者BNPBNP平均水平平均水平817 PG/L,817 PG/L,总的急性充血性心衰总的急性充血性心衰BNPBNP平均水平平均水平675 PG /L675 PG /L。 特点特点BNPBNPNT-PROBNPNT-PROBNP分析检测物分析检测物BNP(77-108aa)BNP(77-108aa)NT-proBNP(1NT-proBNP(176aa)76aa)活性激素活性激素是是否，非活动肽否，非活动肽采源采源由由proBNPproBNP裂解而来裂解而来由由proBNPpr

47、oBNP裂解而来裂解而来半衰期半衰期20min20min120min120min主要的清除机制主要的清除机制钠尿肽受体钠尿肽受体肾清除肾清除随常态年龄增长随常态年龄增长+ +经核准的经核准的CHFCHF诊断诊断cutoffcutoff值值100pg100pgL L年龄年龄757575：450pg450pgL L 1 1）BNPBNP是由心、脑分泌的一种含是由心、脑分泌的一种含3232个氨基酸的多肽激素，个氨基酸的多肽激素，在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。在机体中起排钠，利尿，扩张血管的生理作用。 2 2）BNPBNP是一个较可靠的是一个较可靠的CHFCHF诊断指标，其升高程度和诊断指

48、标，其升高程度和CHFCHF严严重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查重程度相一致。现学术界主张怀疑心衰者首选检查BNPBNP，BNPBNP阳性者，再作超声和其他进一步检查。阳性者，再作超声和其他进一步检查。 3 3）BNPBNP有很高的阴性预测价值，有很高的阴性预测价值，BNPBNP正常可排除心衰的存在。正常可排除心衰的存在。 4 4）在呼吸困难患者，）在呼吸困难患者，BNPBNP是一个将来发生是一个将来发生CHFCHF的较强的预示的较强的预示因子。因子。 BNPBNPBNPBNP有以下特性有以下特性有以下特性有以下特性 在各种病理状态下在各种病理状态下在各种病理状态下在各种病理状态下

49、BNPBNPBNPBNP的水平的水平的水平的水平 A型利钠肽及A型利钠肽原N端肽注：注：虽然人们对虽然人们对ANPANP的认识远早于对的认识远早于对BNPBNP的认识，但由于的认识，但由于ANPANP的稳定性及半衰期短等问题导致的稳定性及半衰期短等问题导致ANPANP检测一直无法在临检测一直无法在临床应用。床应用。ANP在心脏表达最为丰富，在心房细胞的表达水平是心室细胞的2501000倍，心房细胞是合成ANP的主要部位。近年来成功建立夹心化学发光免疫测定方法：采用抗近年来成功建立夹心化学发光免疫测定方法：采用抗GRGPWDSSDRSALLKSKLGRGPWDSSDRSALLKSKL片断（片断（

50、NT-proANP73-97NT-proANP73-97片断）抗体作片断）抗体作为捕获抗体，将抗为捕获抗体，将抗PEVPPWTGEVSPAQRDGGALPEVPPWTGEVSPAQRDGGAL（NT-proANP53-NT-proANP53-7272片断）抗体作为指示抗体，人工合成片断）抗体作为指示抗体，人工合成NT-proANP53-90NT-proANP53-90多多肽作为标准品。由于这两种抗体识别肽作为标准品。由于这两种抗体识别NT-proANPNT-proANP中间区域，中间区域，故检测的故检测的NT-proANPNT-proANP被称为中间区被称为中间区NT-proANPNT-pro

51、ANP（Midregion Midregion of Pro-Atrial Natriuretic Peptideof Pro-Atrial Natriuretic Peptide，MR-proANPMR-proANP）。）。四、高血压生物化学检测指标(一)原发性高血压 24h尿儿茶酚胺、肾素、血管紧张素、醛固酮、电解质(二)继发性高血压(二)继发性高血压第三节第三节 心血管疾病相关生物化学检测的临床应用心血管疾病相关生物化学检测的临床应用一、心血管疾病发生的危险性评估二、心肌缺血及损伤标志物检测的临床应用(一)Framingham评分(二) Reynolds 评分(三)PROCAM评分(四)

52、中国ICVD综合危险度评估工具一、心血管疾病发生的危险性评估 危险因素危险因素：是指个体固有的生理、心理因素或生：是指个体固有的生理、心理因素或生活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，活环境中的其他因素。它们的存在可促使疾病发生，去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。去掉以后可减缓甚至阻止疾病的发生。 针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率针对危险因素所采取的措施，使冠心病发病率和死亡率明显下降。和死亡率明显下降。危险因素并不等同于病因。危险因素并不等同于病因。危险因素不是诊断指标。危险因素不是诊断指标。同一疾病可能有多种危险因素，临床常用同一疾病可能有多种危险因素，临床常用 相对危险度

53、相对危险度表达其危险程度。表达其危险程度。 RRRR是指暴露于某一危险因素的人与未暴是指暴露于某一危险因素的人与未暴露于此危险因素或与危险因素低于某一水平露于此危险因素或与危险因素低于某一水平者相比较，冠心病发病的概率的比值。者相比较，冠心病发病的概率的比值。 冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗冠心病危险因素中最有价值，可及早预防和治疗 l高血脂高血脂: :其常规测定指标是其常规测定指标是TCTC（5.7mmol/L)5.7mmol/L)、HDLHDLC C和和TG;TCTG;TCHDL-CHDL-C5

54、 5，冠心病发病率急剧上升；我国目前也将，冠心病发病率急剧上升；我国目前也将TCTC和和HDLHDLC C作为冠心病临床诊断的首选辅助指标。作为冠心病临床诊断的首选辅助指标。lC C反应蛋白反应蛋白: :CRPCRP升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过升高反映了动脉硬化存在低度的炎症过程或和粥样斑块的脱落，与冠脉不良预后有关。和严重程或和粥样斑块的脱落，与冠脉不良预后有关。和严重感染时的感染时的CRPCRP不同，冠心患者的不同，冠心患者的CRPCRP仅轻度升高。仅轻度升高。l凝血因子异常：凝血因子异常：冠心病冠心病患者常见血小板活性增加，粘附、患者常见血小板活性增加，粘附、聚集于血管壁上，斑块破

55、裂后导致局部血栓形成，是冠心聚集于血管壁上，斑块破裂后导致局部血栓形成，是冠心病发展加剧的主要因素之一。病发展加剧的主要因素之一。二、心肌缺血及损伤标志物检测的临床应用(一)心肌缺血的标志物(二)急性心肌损伤标志物应用中的几个问题 (一)心肌缺血的标志物临床诊断冠心病主要依靠静息心电图或运动心电图临床诊断冠心病主要依靠静息心电图或运动心电图(Holter)(Holter)异常，应结合血脂、异常，应结合血脂、IMAIMA、hsCRPhsCRP、H-FABPH-FABP、GPBBGPBB等心肌缺血标志物综合判断。等心肌缺血标志物综合判断。(二)急性心肌损伤标志物应用中的几个问题 1急诊室的胸痛甄别

56、为了提高诊断效率，在发病后短时间内迅速做出诊断，目前强调：(1)缩短测定周期(turn around time，TAT)(2)正确选择标志物2心肌损伤标志物的检测频度 影响影响TATTAT的因素：的因素：标本标本转送时间转送时间分析分析前必要的标本预处理的时间前必要的标本预处理的时间分析分析时间时间送交送交结果到开单科室的时间结果到开单科室的时间缩短测定周期（缩短测定周期（TATTAT）：）：为从采集血样标本到报告结果的时间。为从采集血样标本到报告结果的时间。IFCCIFCC建议建议TATTAT控制在控制在1h1h内。内。 心脏标志物的敏感性与发作后的时间、峰值浓度、心脏标志物的敏感性与发作后

57、的时间、峰值浓度、梗死面积及合理的检测频度有关梗死面积及合理的检测频度有关 。 排除排除AMIAMI，缺少决定性心电图依据时，抽样频率：，缺少决定性心电图依据时，抽样频率：入院时即刻入院时即刻, ,入院后入院后4h4h，入院后，入院后8h,8h,入院后入院后12h12h或第二天或第二天清晨各测一次。清晨各测一次。 有确诊有确诊AMIAMI的心电图改变时的抽样频度可减少（如的心电图改变时的抽样频度可减少（如一日二次，早一日二次，早8 8：0000和晚和晚8 8：0000）：进一步证实诊断，）：进一步证实诊断，估计梗死范围，确定有无再梗死。估计梗死范围，确定有无再梗死。 （1 1）心脏肌钙蛋白）心

58、脏肌钙蛋白(CTNT(CTNT或或CTNI)CTNI)取代取代CK-MBCK-MB成为检出心肌损成为检出心肌损伤的首选标准。伤的首选标准。 （2 2）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定）临床检验中只需开展一项心脏肌钙蛋白测定(CTNT(CTNT或者或者CTNI)CTNI)。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常。没有必要同时进行二项心脏肌钙蛋白测定。如已经常规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行规提供一项心脏肌钙蛋白测定，建议不必同时进行CK-MBCK-MB质量质量测定。测定。 心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则： （3 3）放弃所

59、谓的心肌酶学测定，即不再将）放弃所谓的心肌酶学测定，即不再将LDLD、ASTAST、HBDHHBDH用用于诊断于诊断ACSACS患者。不考虑继续使用患者。不考虑继续使用CK-MBCK-MB活性测定法和活性测定法和LDHLDH同同工酶测定法来诊断工酶测定法来诊断ACSACS患者。如果因某些原因暂不开展患者。如果因某些原因暂不开展cTnTcTnT或或cTnIcTnI测定，可以保留测定，可以保留CKCK和和CK-MBCK-MB测定以诊断测定以诊断ACSACS患者，但建患者，但建议使用议使用CK-MBCK-MB质量测定法。质量测定法。（4 4）肌红蛋白列为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异）肌红蛋白列

60、为常规早期心脏标志物。由于其诊断特异性不高，主要用于早期除外性不高，主要用于早期除外AMIAMI诊断。诊断。心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则： （5 5）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的）如果患者已有典型的可确诊急性心梗的ECGECG变化，应变化，应立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标志立即进行针对急性心梗的治疗。对这些患者进行心脏标志物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死部物的检查有助于进一步确认急性心梗的诊断，判断梗死部位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减位的大小，检查有无合并症如再梗死或者梗死扩展。应减少

61、抽血频度，如第一天抽血二次。少抽血频度，如第一天抽血二次。 （6 6）对那些发病）对那些发病6h6h后的就诊患者，不需要检测早期标志后的就诊患者，不需要检测早期标志物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋物物如肌红蛋白。此时只需测定确定标志物如心肌肌钙蛋白。白。 心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则：心脏标志物应用原则： 小小小小 结结结结 心脏标志物心脏标志物是能标示多种心脏病存在的实验室指标是能标示多种心脏病存在的实验室指标。本章讨论了冠心病的危险因素，心肌损伤的标志物，特别本章讨论了冠心病的危险因素，心肌损伤的标志物，特别是敏感性和特异性都高的肌钙蛋白为心

62、肌损伤的诊断带来是敏感性和特异性都高的肌钙蛋白为心肌损伤的诊断带来了新气象，提高了对微小损伤的诊断成功率，也有了冠脉了新气象，提高了对微小损伤的诊断成功率，也有了冠脉综合征等新概念，诊断指标从酶类为主转向了以蛋白类为综合征等新概念，诊断指标从酶类为主转向了以蛋白类为主。肌红蛋白成了早期诊断指标的代表。主。肌红蛋白成了早期诊断指标的代表。B B钠尿肽的开发和钠尿肽的开发和利用，为诊断心衰提供了新手段，提高了隐性或轻度心衰利用，为诊断心衰提供了新手段，提高了隐性或轻度心衰的诊断成功率。高血压的指标广泛应用有利于根据个体特的诊断成功率。高血压的指标广泛应用有利于根据个体特点选用相应的药物及疗效观察，提高治疗水平。点选用相应的药物及疗效观察，提高治疗水平。 近十余年来心脏标志物的进步使其在心血管病的诊治近十余年来心脏标志物的进步使其在心血管病的诊治中发挥越来越重要作用，必将导致心血管疾病的死亡率的中发挥越来越重要作用，必将导致心血管疾病的死亡率的明显下降。明显下降。Thank you