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1、群体药动学理论及其应用群体药动学理论及其应用药物体内过程及影响因素药物体内过程及影响因素传统药动学的一些限制（传统药动学的一些限制（1）1 1、全程密集采血（通常、全程密集采血（通常1111个以个以上采血点），实际临床工作中无上采血点），实际临床工作中无法作到，尤其是特殊群体很难接法作到，尤其是特殊群体很难接受；受；2 2、药物在患者体内与在正常人、药物在患者体内与在正常人体内的动态变化过程存在显著的体内的动态变化过程存在显著的“群体群体”差异；差异；传统药动学的一些限制（传统药动学的一些限制（2）3 3、传统药动学计算都是先以个体为、传统药动学计算都是先以个体为单位，计算出个体的参数值，然后
2、单位，计算出个体的参数值，然后再将个体数据进行统计计算，得到再将个体数据进行统计计算，得到群体的均值与标准差。群体的均值与标准差。 因此会产生一个问题：个体数据因此会产生一个问题：个体数据对结果影响过大，往往一个个体的对结果影响过大，往往一个个体的数据偏差可能使整体结果产生非常数据偏差可能使整体结果产生非常大的偏差。大的偏差。一、理论的简要介绍一、理论的简要介绍群体药动学群体药动学 （Population PharmacokineticsPopulation Pharmacokinetics，PPK)PPK)起因：起因： 1.1.对新药研究早期阶段就有可能使用该药而未对新药研究早期阶段就有可能
3、使用该药而未进行药动学进行药动学(PK)(PK)研究的人群的关切；研究的人群的关切； 2.2.利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种利用稀疏数据研究群体的特征、变异和各种因素对药动学影响的理论与方法。因素对药动学影响的理论与方法。 PPKPPK的定义的定义 研究给予标准剂量方案时个体间血研究给予标准剂量方案时个体间血浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测浆药物浓度的变异性，不仅在群体内测量变异性，而且还以患者的变数如年龄、量变异性，而且还以患者的变数如年龄、性别、体重或疾病状态对变异性加以解性别、体重或疾病状态对变异性加以解释。释。固定效应与随机效应固定效应与随机效应PPKPPK可概括为可概括为:
4、 :药物在典型病人身上的处置过程药物在典型病人身上的处置过程 （常以参数的群体值（常以参数的群体值( (均值均值) )表示）表示） 和生理病理及其它因素和生理病理及其它因素( (如合并如合并 用药、食物等用药、食物等) )对药动学参数的影响对药动学参数的影响以及药动学参数的个体间及个体内以及药动学参数的个体间及个体内 ( (也称残差也称残差) )变异等。变异等。 随机随机效应效应混合效应混合效应固定固定效应效应传统药动学与传统药动学与PPKPPK的区别的区别传统药动学的研究对象通常是传统药动学的研究对象通常是均质群体均质群体，仅，仅对他们的对他们的平均情况平均情况感兴趣感兴趣, ,个体间的差异
5、个体间的差异采用采用复杂的实验设计或经严格入选标准复杂的实验设计或经严格入选标准加以消除加以消除；PPKPPK注意力集中于药动学信息的注意力集中于药动学信息的中心趋势中心趋势，表，表征与描述个体参数的征与描述个体参数的离散程度与分布情况离散程度与分布情况，确定各种动力学参数的平均值与标准差以估确定各种动力学参数的平均值与标准差以估计计单个病人的药动学参数单个病人的药动学参数，并研究，并研究各种生理各种生理病理状态对药动学的影响病理状态对药动学的影响。 群体与个体群体与个体两种不同的思路两种不同的思路 群体群体群体作为分析单位群体作为分析单位 每个个体只需较少几每个个体只需较少几个数值点个数值点
6、 样本量要求较大样本量要求较大特殊的资料分析技术特殊的资料分析技术 能用于通常的药动学能用于通常的药动学数据和有些非均匀的数据和有些非均匀的数据数据 常规药动学（个体）常规药动学（个体）个体作为分析单位个体作为分析单位每个个体需较多数值每个个体需较多数值点点 样本均匀，样本量较样本均匀，样本量较少少无须特殊的资料分析无须特殊的资料分析技术技术 仅能分析均匀数据仅能分析均匀数据PPKPPK参数的求算参数的求算(1)(1)单单纯纯集集合合法法(Naive (Naive pooled pooled datadata，NPD)NPD)标标准准二二步步法法(Standard (Standard two-
7、two-stage, STS)stage, STS) 迭迭 代代 二二 步步 法法 (Iterative (Iterative two two stage method, ITS)stage method, ITS) PPKPPK参数的求算参数的求算(2)(2)非非线线性性混混和和效效应应模模型型法法(Nonlinear (Nonlinear mixed effects modelingmixed effects modeling，NONMEM) NONMEM) 非非参参数数法法(Nonparametric (Nonparametric methods, methods, NPM)NPM) 吉
8、布斯取样法吉布斯取样法(Gibbs sampler, GS)(Gibbs sampler, GS) 神神经经网网络络处处理理法法（Neural Neural network, network, NN)NN)各种方法的评价各种方法的评价(1)(1)NPDNPD法法完全忽略了个体，只能估完全忽略了个体，只能估算单项参数的均值，不能估算出算单项参数的均值，不能估算出相应于个体差异的各自药动学参相应于个体差异的各自药动学参数，也不能确定由于个体内差异数，也不能确定由于个体内差异及测量误差所造成的残余误差，及测量误差所造成的残余误差，参数估算精确度最差，临床使用参数估算精确度最差，临床使用价值不大价值不
9、大。各种方法的评价各种方法的评价(2(2) )STSSTS法是传统的药动学研究方法，估算出的药法是传统的药动学研究方法，估算出的药动学参数值通常只显示很有限的变异范围动学参数值通常只显示很有限的变异范围; ;研究费用甚大，研究费用甚大，易易高估生物参数的变异程度高估生物参数的变异程度; ;无法评估病理生理因素对药动学参数的影响，无法评估病理生理因素对药动学参数的影响，在病人身上取多点血样也不易接受在病人身上取多点血样也不易接受；该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等该法适用于临床前药动学及生物等效性评价等的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚的研究，但对于临床个体化给药方案的设计尚不具有实
10、际意义不具有实际意义。各种方法的评价（各种方法的评价（3）ITSITS法适合于稀疏数据、充足数法适合于稀疏数据、充足数据、或混合数据，可同时求出个据、或混合数据，可同时求出个体参数与群体参数，可用支持体参数与群体参数，可用支持BayesianBayesian估定及最小二乘法的软估定及最小二乘法的软件来求算。件来求算。各种方法的评价（各种方法的评价（4）NPMNPM法求解药动学参数没有假设未知参数法求解药动学参数没有假设未知参数的概率分布符合（对数）正态分布的限的概率分布符合（对数）正态分布的限制，可适用于多种概率分布；制，可适用于多种概率分布；目前基于这种原理的算法有非参数最小目前基于这种原理
11、的算法有非参数最小拟然法拟然法(NPML)(NPML)、非参数最大期望值法非参数最大期望值法(NPEM)(NPEM)、拟非参数法拟非参数法(SNP)(SNP)；但但NPMNPM法的运用目前尚停留在理论研究阶法的运用目前尚停留在理论研究阶段，实际运用例子不多。段，实际运用例子不多。 各种方法的评价（各种方法的评价（5）GSGS不需要计算出确切的或近似的参数估不需要计算出确切的或近似的参数估定值；定值；而是通过一种称为而是通过一种称为Gibbs samplingGibbs sampling的计的计算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟算法对所感兴趣的参数给出一系列模拟值，这些值可用来重新组成每一参数的
12、值，这些值可用来重新组成每一参数的概率，或进行适当简化以提供确切值或概率，或进行适当简化以提供确切值或某个范围的数值某个范围的数值。各种方法的评价（各种方法的评价（6 6）人工神经网络法（人工神经网络法（ANNANN）：）：模拟生物的神模拟生物的神经网络结构和功能处理信息，具有非线经网络结构和功能处理信息，具有非线性、学习性、适应性和自组织性；性、学习性、适应性和自组织性；人工神经网络能很好地模拟多变量系统人工神经网络能很好地模拟多变量系统包括非线性系统；包括非线性系统；它不需事先假定一个特定的模型，而只它不需事先假定一个特定的模型，而只需从提供给它们的数据中学习建立输入需从提供给它们的数据中
13、学习建立输入与输出的关系，极大地简化了传统药动与输出的关系，极大地简化了传统药动学数据分析的建模过程。学数据分析的建模过程。各种方法的评价（各种方法的评价（7 7）PPKPPK数据多为稀疏数据，难以按传统药动数据多为稀疏数据，难以按传统药动学数据的分析方法建立模型，同时有大学数据的分析方法建立模型，同时有大量的生理、病理等多变量因素的数据被量的生理、病理等多变量因素的数据被收集，因此人工神经网络用于收集，因此人工神经网络用于PPKPPK数据的数据的处理有其重要作用；处理有其重要作用；ANNANN法准确度高，灵敏，不要求变量的独法准确度高，灵敏，不要求变量的独立性，无需建模；立性，无需建模；目前
14、已有少量关于目前已有少量关于ANNANN法用于法用于PPKPPK的研究的研究报告。报告。NONMEMNONMEM法求算法求算PPKPPK参数（参数（1 1） NONMEMNONMEM法由法由Sheiner1977Sheiner1977年提出并用于临年提出并用于临床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为床监测稀疏数据的群体分析，是迄今为止最被认可与采用的止最被认可与采用的PPKPPK参数测定法；参数测定法；NONMEMNONMEM法不测定个体药动学参数，而是法不测定个体药动学参数，而是把病人群体常规检测数据、各种相关信把病人群体常规检测数据、各种相关信息以及可能引入的误差用一个药动学息以及可能引入的误
15、差用一个药动学统计学模型来处理，以广义最小二乘法统计学模型来处理，以广义最小二乘法一步求算出一步求算出PPKPPK参数；参数；NONMEMNONMEM法求算法求算PPKPPK参数（参数（2 2） NONMEMNONMEM法把经典的药动学模型与各固定法把经典的药动学模型与各固定效应因素影响的结构模型，个体间，个效应因素影响的结构模型，个体间，个体内变异的统计模型结合起来；体内变异的统计模型结合起来；对每一具体个体取样次数不多，而对较对每一具体个体取样次数不多，而对较多的个体来说却可以得到很多数据并包多的个体来说却可以得到很多数据并包含着含着并包含着随机变异并包含着随机变异；NONMEMNONME
16、M法法用固定效应模型描述遗传，环用固定效应模型描述遗传，环境，生理或病理等因素对药物处置的影境，生理或病理等因素对药物处置的影响响, ,用假设检验来鉴别各因素是否存在显用假设检验来鉴别各因素是否存在显著性影响著性影响。 NONMEMNONMEM法的评价法的评价能处理临床收集的零散数据，每个个体能处理临床收集的零散数据，每个个体取样点少，顺应性较好；取样点少，顺应性较好；随机设计实验，一步法估算各类参数；随机设计实验，一步法估算各类参数；定量考察生理、病理因素对药动学参数定量考察生理、病理因素对药动学参数的影响，各类参数有较好的点和区间估的影响，各类参数有较好的点和区间估算；算；模型比较复杂，目
17、前已有模型比较复杂，目前已有NONMEMNONMEM软件可软件可供应用，国内也有类似软件，但尚未得供应用，国内也有类似软件，但尚未得到认证。到认证。 NONMEMNONMEM法的基本原理法的基本原理 设设想想两两种种极极端端情情况况：一一种种是是考考察察的的病病人人完全均匀完全均匀；另一种是病人完全不均匀；另一种是病人完全不均匀；实际情况介于这二者之间实际情况介于这二者之间；假假设设待待测测参参数数(F(F、V Vd d和和CL)CL)都都属属( (对对数数) )正正态态分分布布：当当病病例例数数足足够够大大时时，即即使使每每例例只只测测2-32-3个个血血药药浓浓度度，也也可可以以根根据据数
18、数理理统统计计原原理理通通过过适适当当的的药药动动学学方方程程确确定定每每个个药动学参数的均值和偏差。药动学参数的均值和偏差。NONMEMNONMEM法的模型和参数法的模型和参数（1 1） NONMEMNONMEM法的模型包括基础药动学模型法的模型包括基础药动学模型, , 全量回归（固定效应）模型和统计学模全量回归（固定效应）模型和统计学模型；型；基础药动学模型与传统药动学模型一致；基础药动学模型与传统药动学模型一致；全量回归模型指充分考虑个体生理病理全量回归模型指充分考虑个体生理病理等因素对药动学参数的影响，通过回归等因素对药动学参数的影响，通过回归模型建立起这些因素（表现为临床常规模型建立
19、起这些因素（表现为临床常规测定数据）与药动学参数的函数关系，测定数据）与药动学参数的函数关系，包括线性与组合式模型，可通过查阅文包括线性与组合式模型，可通过查阅文献而初步确定。献而初步确定。NONMEMNONMEM法的模型和参数法的模型和参数（2 2） 统计学模型统计学模型一般与药动学模型结合一般与药动学模型结合起来，按照药动学参数分布特点，起来，按照药动学参数分布特点，建立建立个体药动学参数个体药动学参数（常转换为对（常转换为对数值）数值）与群体均值之间偏差与群体均值之间偏差以及血以及血药浓度测定和模型定义误差等带来药浓度测定和模型定义误差等带来的的血药浓度观察值与模型预测值之血药浓度观察值
20、与模型预测值之间偏差间偏差的加的加/ /乘法模型作为乘法模型作为NONMEMNONMEM法法的的统计学模型。统计学模型。 NONMEMNONMEM法所需的特殊数据法所需的特殊数据 （1 1） 原则上下列动力学和人口学资源原则上下列动力学和人口学资源数据是数据是必须的：必须的：特定的剂量与给药方案即剂量、给药途特定的剂量与给药方案即剂量、给药途径、剂量间隔、既往用药史；径、剂量间隔、既往用药史； 浓浓度度时时间间数数据据例例如如稳稳态态低低谷谷浓浓度度、平平均均稳稳态态浓浓度度及及由由其其算算得得的的浓浓度度与与清清除除率率( (非非线线性性动动力力学学为为米米氏氏常常数数) )的的关关系系、静
21、静脉及口服给药后任何时间的血药浓度；脉及口服给药后任何时间的血药浓度； NONMEMNONMEM法所需的特殊数据法所需的特殊数据 （2 2） 研究开始时的病理、生理状况如年研究开始时的病理、生理状况如年龄、性别、体重、身高、吸烟、饮龄、性别、体重、身高、吸烟、饮酒、疾病性质及严重程度、合并用酒、疾病性质及严重程度、合并用药、生化指标（如肝肾功能指标）、药、生化指标（如肝肾功能指标）、血液学指标；血液学指标；在在任任何何剂剂量量间间隔隔中中所所获获有有助助于于估估算算在治疗过程中所发生变化的数据。在治疗过程中所发生变化的数据。 NONMEMNONMEM法求算法求算PPKPPK参数参数 主主要要使
22、使扩扩展展最最小小二二乘乘法法的的目目标标函函数数O O（,y ,y ,2 2 ）最小而求得各类参数最小而求得各类参数; ;同同时时利利用用提提供供的的目目标标函函数数的的极极小小值值，通通过过固固定定回回归归模模型型中中一一个个或或多多个个参参数数（一一般般置置为为0 0）比比较较两两个个不不同同回回归归模模型型所所造造成成的的目目标标函函数数之之差差，从从而而作作假假设设检检验验以以推推知知模模型型之之间间的的优优劣劣，得得到到最终回归模型最终回归模型; ;两两模模型型目目标标函函数数之之差差就就是是-2LogLmax-2LogLmax之之差差，它它服服从从F F分分布布，近近似似服服从从
23、2 2 分分布布，比比较较目目标标函函数数之之差差与与n+1n+1，可可判判断断回回归归模模型型中中各各因因素素对对药药动学参数是否存在显著性影响。动学参数是否存在显著性影响。群体药动学的优点（群体药动学的优点（1 1）PPKPPK研研究究可可以以将将固固定定效效应应对对基基础础药药代代动动力力学学参参数数的的影影响响模模型型化化，发发现现新新的的定定量量关关系；系；可可估估算算出出个个体体间间变变异异，对对于于TDMTDM的的给给药药方方案的设计与优化有较大的参考意义；案的设计与优化有较大的参考意义； 可估算包括剂量增加的低限，产品的变可估算包括剂量增加的低限，产品的变异异( (包括产品之间
24、的生物利用度的差异包括产品之间的生物利用度的差异) )，测定方法的变异等；，测定方法的变异等；群体药动学的优点（群体药动学的优点（2 2）新药开发和新药开发和TDMTDM中的中的离散数据离散数据，不同样本中的不同时间的取样数不同样本中的不同时间的取样数据等传统方法不能处理的数据都据等传统方法不能处理的数据都能用能用NONMEMNONMEM法处理得到有关群体法处理得到有关群体的的PPKPPK参数，参数，提炼出传统方法不提炼出传统方法不能得到的信息能得到的信息。 群体药动学的应用群体药动学的应用个体化给药个体化给药生物利用度生物利用度(F)(F)的研究的研究 新药开发新药开发 群体药效学模型群体药
25、效学模型 PPKPPK与个体化给药（与个体化给药（1 1）当病人明确诊断当病人明确诊断, ,选定药物后，在选定药物后，在PPKPPK参参数的基础上，采取数的基础上，采取1 12 2点血药浓度作为点血药浓度作为反馈，可能得到较为理想的个体药动学反馈，可能得到较为理想的个体药动学参数；参数；再根据个体药动学参数制定给药方案，再根据个体药动学参数制定给药方案，从而达到较为准确的个体化给药方案设从而达到较为准确的个体化给药方案设计。计。PPKPPK与个体化给药（与个体化给药（2 2）PPKPPK参数来源于以往监测收集的数据及查参数来源于以往监测收集的数据及查阅文献得到；阅文献得到；病人也只需病人也只需
26、1-21-2个取血点；个取血点；新病人的有关新病人的有关 数据还可收入数据还可收入PPKPPK数据库数据库中；中；通常采用通常采用BayesianBayesian反馈法最为理想，能反馈法最为理想，能制订出较为可信的给药方案。制订出较为可信的给药方案。 PPKPPK与生物利用度与生物利用度F F的研究（的研究（1 1） 在在PPKPPK模模型型中中引引入入F F参参数数，利利用用临临床床监监测测中中收收集集的的数数据据用用NONMEMNONMEM估估算药物在病人中的生物利用度；算药物在病人中的生物利用度；不不仅仅能能提提供供群群体体均均值值，而而且且还还能能比比较较单单次次与与多多次次给给药药实
27、实验验中中的的个个体体内内差差异异，并并能能描描述述个个体体间间的的吸吸收变异；收变异；PPKPPK与生物利用度与生物利用度F F的研究（的研究（2 2） 用用NONMEMNONMEM法法无无需需假假定定速速释释制制剂剂的的KeKe值值作作为为“真真”值值，其其估估算算值值较较准准确确，可可比比较较速速释释与与控控释释制制剂剂的的个个体体间间变变异异，直直接接进进行统计分析中的假设检验；行统计分析中的假设检验；与与传传统统的的生生物物利利用用度度研研究究方方法法相相比比较较，NONMEMNONMEM法法能能处处理理临临床床研研究究中中的的零零散散数数据据，充充分分利利用用传传统统药药动动学学方
28、方法法几几乎乎对对此此无无能能为力的信息。为力的信息。PPKPPK与新药开发与新药开发 （1 1）在在新新药药的的三三、四四期期临临床床试试验验中中，采采集集与与利利用用稀稀疏疏数数据据，研研究究受受试试人人群群的的PPKPPK特特征征及及早早发发现现危危险险人人群群，及及时时调调整整给给药药方方案案，进一步提高临床试验的安全性进一步提高临床试验的安全性；特特殊殊群群体体如如老老人人、新新生生儿儿、儿儿童童、妇妇女女等等通通常常可可用用NONMENNONMEN法法开开展展这这类类群群体体的的PPKPPK特征研究特征研究；PPKPPK与新药开发与新药开发 （2 2）PPKPPK的的重重要要任任务
29、务是是及及时时发发现现何何种种可可测测量量的的病病理理、生生理理因因素素，能能改改变变新新药药的的PPKPPK特征的规律及其定量关系特征的规律及其定量关系；PPKPPK也可用于新药上市后的监测。也可用于新药上市后的监测。 PPKPPK与群体药效学模型与群体药效学模型将将药药代代动动力力学学模模型型用用药药效效学学模模型型代代替替，用用NONMEMNONMEM法就可进行群体药效学研究；法就可进行群体药效学研究；考考察察固固定定效效应应对对药药效效学学参参数数的的影影响响，同同时时可可用用于于用用药药定定量量化化研研究究和和生生理理模模型型分分析；析；PPK/PPK/群群体体药药效效学学分分析析要
30、要较较个个体体药药动动学学/ /群群体药效学分析方法更为有效。体药效学分析方法更为有效。结语结语PPKPPK的的理理论论和和方方法法不不仅仅逐逐渐渐进进入入到到临临床床个个体体化化给给药药方方案案的的设设计计中中去去，同同时时也也逐逐渐渐被被一一些些国国家家的的药药政政管管理理部部门门推推荐荐作作为为新新药药开开发发研研究究中中离离散散数数据据的的分分析析方方法法，以以获获得得诸诸如如生生物物利利用度、给药剂量调整等方面的信息；用度、给药剂量调整等方面的信息；PPKPPK的的研研究究方方法法已已经经逐逐渐渐成成为为药药物物动动力力学学研研究究中中的的重重要要手手段段，并并将将发发挥挥越来越重要的作用。越来越重要的作用。三点思想三点思想 “群体群体”的思想的思想 “ “变异变异”的思想的思想 “ “反馈反馈”的思想的思想谢谢大家，请多提宝贵意见！
