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1、西大Song2013.5.3报告内容1、同源建模的基础-结构生物学2、蛋白质结构预测之同源建模3、同源建模的基本步骤4、同源建模常用软件介绍-在线服务器5、同源建模常用软件介绍-Modeller6、模型质量检测1、结构生物学 结构生物学是以生物大分子特定空间结构、结构的特定运动与生物学功能的关系为基础，来阐明生命现象及其应用的科学。 以生物大分子三级结构的确定作为手段，研究生物大分子的结构与功能关系，探讨生物大分子的作用机制和原理作为研究目的。三维结构折叠进化关系晶体或高浓度溶液中蛋白质的四级结构突变、单核苷酸及保守残基的分布蛋白质配体复合物不同基团的相关性形态和静电属性表面残基暴露与分子构成
2、推测相互作用界面晶胞堆积抗原位点及表面修饰缝隙（酶活性位点）催化簇/结构功能motif催化机制配体和功能位点生物多聚态总结来说三维结构功能作用机制分子间互作功能注释指导实验验证功能确认功能位点设计和改造蛋白药物靶标设计X- 射线晶体衍射（X-ray）多维核磁共振（ NMR ）冷冻电子显微镜结构生物学主要研究方法高浓度水溶液精确度X-ray晶体，准确度最高细胞和细胞器PDB数据库蛋白质数据库（Protein Data Bank,PDB）是一个生物大分子(如蛋白质和核酸)数据库, 内容包括由全世界生物学家和生物化学家上传的蛋白质或核酸的X光晶体衍射或者NMR核磁共振结构数据。截止2013.4.28
3、，PDB数据库已测结构的蛋白质87368，而该库中包含的一级序列有2200W。通过实验测定的蛋白质结构远远不能满足研究需要，于是蛋白质结构预测就成为研究结构生物学的一个有效手段。蛋白质结构预测之同源建模蛋白质结构预测方法：同源建模，折叠识别和从头计算。同源建模基本原理： 1、一个蛋白质的结构由其氨基酸序列唯一的决定。由一级结构，在理论上，足以获取其二级、三级结构。 2、三级结构的保守型远远大于一级结构的保守型。应用限制：模板蛋白和目标蛋白的序列一致性需要大于30%同源建模的基本步骤1、模板蛋白搜索 PDB数据库、BLAST(或PSI-BLAST) 、获取模板（一个或多个）2、比对结果的校正3、
4、主链生成4、环区建模5、模型优化6、合理性检测同源建模在线服务器Swiss-modelI-TASSERHOMCOS 1.0ESyPred3D同源建模软件图形化软件PymolPDB-viewerJmolRasmolSWISS-MODELSWISS-MODEL: 网址http:/swissmodel.expasy.org/非专业人士应用最为广泛的一个在线建模服务器。特点：简单、自动化、对学术团队免费。Automated modeAutomated mode:自动模式，可以称为是最傻瓜的方式提交自己的氨基酸序列+邮箱即可适用：一致性较高时邮箱邮箱模型命名模型命名氨基酸序列氨基酸序列Swiss-por
5、t/TrEMBLSwiss-port/TrEMBL登录号登录号Alignment modeAlignment mode: 比对模式提交目标蛋白与模板蛋白的序列比对结果(FASTA,MSF,ClustalW等格式) 适用：1、较高的相似性 2、利用Auto模式未必能找到最合适模板的情况 3、使用者有目的的使用特定的模板蛋白 (比如具有更为相似的活性位点结果，而不是更为相似的整体结构)邮箱邮箱模型命名模型命名比对后的序列比对后的序列比对文件比对文件Project modeProject mode:项目模式 难以直接通过序列比对获得模板 需要人工插入调节(借助蛋白结构编辑软件deepview) 可以
6、将前两种模式模建出的蛋白进行人为调整适用：相似性不高 I-TASSAR I-TASSAR: http:/zhanglab.ccmb.med.umich.edu/I-TASSER/*也可以下载本地安装包评价：根据结果质量检验，该服务器应该是自动建模的软件里是结果最详细的，二级结构、top10模型、配体结合位点等等。缺点：计算结果时间比较长 结果需要进一步优化HOMCOS 1.0HOMCOS 1.0：http:/strcomp.protein.osaka-u.ac.jp/homcos/同源二聚体建模异源二聚体建模识别可能的互作蛋白ESyPred3DESyPred3D ：http:/www.unam
7、ur.be/sciences/biologie/urbm/bioinfo/esypred/评价：自动建模预测服务程序，ESyPred3D在目标-模板比对这一步做出的结果较好,且在预测序列与模板序列相似度差时有较好的模型预测效果。Modeller该软件由Sali lab开发，目前最新的版本是9.11，可在win下和linux运行，需要对应版本的python （ 0.2ERRATOverall quality factor值越高越好，一般高解析度的晶体结构该值可以达到95，而对于解析度一般的来说该值只能到91左右。本例中的ERRAT值为68.280, 还需要继续优化改进。Chiron进行优化我们考虑采用计算量较少的Chiron服务器对模建结构的clash进行处理。Chiron服务器http:/troll.med.unc.edu/chiron/processManager.php修正前修正后模型质量再检测用SAVES服务器对于经过处理的蛋白结构进行评价优化前优化后77.41977.41968.28068.280优化前优化后后续优化结构方面：利用MD对整个结构进行进一步的松弛，以去除不合适的clash。能量方面：利用Gromacs对蛋白结构进行能量最小化。谢谢！
