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1、药理学药理学第七章第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药酯酶复活药 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators1. 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程2. 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药( (anticholinesterase agents) )能与能与AChE结合，但结合较牢固，水解较慢，使结合，但结合较牢固，水解较慢，使AChE活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放活性受抑。从而导致胆碱能神经末梢释放ACh堆堆积，产生拟胆碱作用。可分为易逆性抗积，产生拟胆碱作
2、用。可分为易逆性抗AChE药药和难逆性抗和难逆性抗AChE药。药。内容提要内容提要 内容提要内容提要 3. 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制作用机制一般特性一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药常用易逆性抗胆碱酯酶药4. 难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒机制中毒表现中毒表现中毒诊断及防治中毒诊断及防治教学基本要求教学基本要求 掌握：掌握： 1.1.有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗。有机磷酸酯类的中毒机制、中毒表现及其治疗。 2.2.新斯的明的药理作用及临床应用。新斯的明的药理作用及临床应用。熟悉：胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程。熟悉：胆碱酯酶水
3、解乙酰胆碱的过程。了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点。了解：易逆性抗胆碱酯酶药药物特点。 胆碱酯酶胆碱酯酶 ( (cholinesterase， ChE) ) 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 AChE 分子
4、组成分子组成第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 第一节第一节 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 易逆性抗易逆性抗AChE药药 新斯的明新斯的明 Neostigmine 毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine 他克林他克林 Tacrine 多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil 难逆性抗难逆性抗AChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类( (organophosphate) )第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药作
5、用机制作用机制药理作用药理作用 体内过程体内过程 临床应用临床应用 西维因滕喜隆新斯的明毒扁豆碱易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构易逆性抗胆碱酯酶药的化学结构第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【药理作用药理作用】 眼眼 缩瞳缩瞳调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 胃肠道胃肠道 （新斯的明）（新斯的明）胃收缩胃收缩 ，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕动食道蠕动 ， 张力增加张力增加 小肠、大肠小肠、大肠(尤其结肠尤其结肠)活动活动 ，肠内容排出，肠内容排出 第二节第二节 抗胆碱酯
6、酶药抗胆碱酯酶药 骨骼肌神经肌肉接头骨骼肌神经肌肉接头 （双重作用）（双重作用）抑制神经肌肉接头抑制神经肌肉接头AChE，直接兴奋作用；，直接兴奋作用；可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹但不能拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹；治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强；治疗剂量时，骨骼肌收缩力增强；大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。大剂量时，肌纤维震颤，肌张力下降。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 其他其他 心血管系统心血管系统 负性频率、负性传导、负性肌力作用负性频率、负性传导、负性肌力作用 心排出量下
7、降心排出量下降第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 其他部位作用其他部位作用 增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率增加腺体分泌（高剂量，基础分泌率 ）收缩细支气管平滑肌收缩细支气管平滑肌收缩输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹兴奋中枢，高剂量引起抑制或麻痹心血管系统心血管系统第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【临床应用临床应用】重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis）腹气胀及尿潴留腹气胀及尿潴留 青光眼青光眼 （glaucoma ）解毒治疗解毒治疗 阿尔茨海默病（阿尔茨海默病（Alzheimers disease）第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯
8、酶药 新斯的明新斯的明 Neostigmine 化构中含季铵基团。化构中含季铵基团。 1. p.o生物利用度低；生物利用度低； 2. 不易透过不易透过BBB； 3. 不易透过角膜。不易透过角膜。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 用途：用途：重症肌无力重症肌无力 (myasthenia gravis) 疗效不佳时疗效不佳时+免疫抑制药；免疫抑制药；竞争性肌松药过量；竞争性肌松药过量；术后腹气胀、尿潴留（术后腹气胀、尿潴留（*禁用于机械性肠梗阻、禁用于机械性肠梗阻、尿梗阻）；尿梗阻）；阵发性室上性心动过速（阵发性室上性心动过速（*禁用于支气管哮喘）。禁用于支气管哮喘）。第二节第二节 抗胆碱酯
9、酶药抗胆碱酯酶药 依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium 特点特点抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用较强；作用弱，骨骼肌作用较强；显效快，维持时间短。显效快，维持时间短。 用途用途 诊断重症肌无力；诊断重症肌无力；鉴别重症肌无力治疗过程中的用量。鉴别重症肌无力治疗过程中的用量。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 安贝氯铵安贝氯铵 Ambenonium chloride 特点特点双季铵类化合物双季铵类化合物 ；作用与新斯的明相似，但较持久。作用与新斯的明相似，但较持久。 用途用途 重症肌无力症的治疗，尤不能耐受；重症肌无力症的治疗，尤不能耐受；neostigmine或或pyridostigmi
10、ne的患者。的患者。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱毒扁豆碱 Physostigmine 依色林依色林 Eserine 局部用于眼局部用于眼用途与毛果芸香碱相同用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同：与毛果芸香碱不同： 机制不同机制不同 作用快、强、久，刺激性强作用快、强、久，刺激性强 吸收作用吸收作用 机制与新斯的明相似机制与新斯的明相似与新斯的明不同：与新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔铵）、注射易吸收（叔铵） 易透过易透过BBB(中枢作用中枢作用) 易透过角膜易透过角膜第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 地美溴铵地美溴铵 Demecarium 特点特点作用时间较长
11、。作用时间较长。 用途用途 无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治无晶状体畸形开角型青光眼及对其他药物治疗无效的患者。疗无效的患者。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 “ 老化老化”难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类【有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类中毒机制】有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与有机磷酸酯类的磷原子具有亲电子性，与AChE酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧酯解部位丝氨酸羟基上具有亲核性的氧原子以共价键结合，形成磷酰化原子以共价键结合，形成磷酰化AChE，该磷，该磷酰化酶不能自行水解（酰化酶不能自行水解（no spontaneous hydroly
12、sis），从而使），从而使AChE丧失活性，造成丧失活性，造成ACh在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药的作用机制抗胆碱酯酶药的作用机制第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 急性中毒：急性中毒： 1. .轻度中毒轻度中毒以以M样作用为主；样作用为主； 2. .中度中毒中度中毒可以同时出现可以同时出现M样和样和N样作用；样作用； 3. .严重中毒严重中毒除除M样和样和N样作用以外，还有样作用以外，还有 严重的中枢神经系统症状。严重的中枢神经系统症状。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 【中毒表现中毒表现
13、】1胆碱能神经突触胆碱能神经突触 ( (1) ) 眼睛；眼睛； ( (2) ) 腺体；腺体； ( (3) ) 呼吸系统；呼吸系统； ( (4) ) 胃肠道系统；胃肠道系统； （5) ) 泌尿系统；泌尿系统； （6) ) 心血管系统。心血管系统。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 ( (1) )神经节兴奋；神经节兴奋； ( (2) )胃肠道、腺体、眼睛以胃肠道、腺体、眼睛以M样作用占主导地位；样作用占主导地位； ( (3) )心血管则以肾上腺素能神经占主导地位，心血管则以肾上腺素能神经占主导地位， 故表现心肌收缩力增强，血压上升；故表现心肌收缩力增强，血压上升； ( (4) )骨骼肌骨骼肌N
14、 NM M受体激动表现为肌束颤动、受体激动表现为肌束颤动、 肌无肌无 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹。力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 2. N样作用样作用3CNS症状症状 早期兴奋为主，后期转为抑制，早期兴奋为主，后期转为抑制， 中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管中毒晚期出现呼吸中枢麻痹、血管 运动中枢抑制（致死原因）。运动中枢抑制（致死原因）。 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 慢性中毒：慢性中毒： 多数发生于生产农药的工人或长期接触农药多数发生于生产农药的工人或长期接触农药 的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有的人员，表现为：头痛、头晕、失眠，偶有 肌肉颤
15、动和瞳孔缩小等肌肉颤动和瞳孔缩小等 。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 M受体阻断药阿托品受体阻断药阿托品 （迅迅速速对对抗抗M样样作作用用，对对中中枢枢症症状状如如惊惊厥厥、躁躁动动不不安等抑制作用差安等抑制作用差）。 胆胆碱碱酯酯酶酶复复活活药药一一类类能能使使已已被被有有机机磷磷酸酸酯酯类类抑抑制制的的胆胆碱碱酯酯酶酶恢恢复复活活性性的的药药物物，主主要要药药物有物有碘解磷定碘解磷定和和氯解磷定氯解磷定。【中毒的防治中毒的防治】第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 碘解磷定（碘解磷定（Pralidoxime iodide, PAM)氯解磷定氯解磷定 ( Pralidoxime c
16、hloride, PAM-Cl）第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯氯 解解 磷磷 定定第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中氯解磷定是胆碱酯酶复活药物中的首选药，其特点是水溶液稳定，使的首选药，其特点是水溶液稳定，使用方便，作用极快。用方便，作用极快。 氯解磷定对于氯解磷定对于老化的磷酰化胆碱老化的磷酰化胆碱酯酶酯酶难以恢复其酶的活性。难以恢复其酶的活性。氯解磷定作用和应用：氯解磷定作用和应用：1. .恢复胆碱酯酶的活性恢复胆碱酯酶的活性 形形成成氯氯解解磷磷定定磷磷酰酰化化胆胆碱碱酯酯酶酶，复复合合物物裂裂解解生生成磷酰化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。成磷酰
17、化氯解磷定，使胆碱酯酶复活。 2. .直接解毒作用直接解毒作用 氯氯解解磷磷定定可可以以与与体体内内游游离离的的有有机机磷磷酸酸酯酯类类结结合合，成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出。成为无毒的磷酰化氯解磷定从尿中排出。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 氯解磷定对氯解磷定对N样作用的症状减轻样作用的症状减轻明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但明显，对中枢昏迷也有一定疗效，但是，是，其对其对M样作用影响较小样作用影响较小，故应与，故应与阿托品阿托品合用，以控制症状。合用，以控制症状。不良反应：不良反应：1. .治疗剂量的氯解磷定毒性较小；治疗剂量的氯解磷定毒性较小；2. .剂剂量量较较大大时时其其本本身身也也可可以以抑抑制制胆胆碱碱酯酶，使神经肌肉传导阻断。酯酶，使神经肌肉传导阻断。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 急性中毒的解救原则急性中毒的解救原则 1. 吸收，吸收，排泄排泄 2. 辅助措施辅助措施 补液、给氧等。补液、给氧等。 3. 针对性用药针对性用药联合、尽早、足量、重复。联合、尽早、足量、重复。第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药
