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1、革革兰阳性阳性细菌耐菌耐药及抗菌新及抗菌新药的研究的研究进展展 革兰阳性菌耐药的研究进展一、革兰阳性细菌概述一、革兰阳性细菌概述 1革兰阳性细菌革兰阳性细菌 （1）革兰阳性）革兰阳性球菌球菌： 葡萄球菌属葡萄球菌属：是触酶试验阳性的革兰阳性：是触酶试验阳性的革兰阳性 球菌球菌, 包括包括 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌腐生葡萄球菌 中间型葡萄球菌等中间型葡萄球菌等32种种 革兰阳性菌耐药的研究进展 大多数葡萄球菌无致病性。大多数葡萄球菌无致病性。 其中其中金葡菌金葡菌等是最重要的致病菌，可引起等是最重要的致病菌，可引起 （1）局部组织化脓性感染；）局部组织
2、化脓性感染； （2）深部组织化脓性感染：骨髓炎、化脓）深部组织化脓性感染：骨髓炎、化脓性关节炎、肺炎和深部脓肿等；性关节炎、肺炎和深部脓肿等； （3）全身性感染：败血症、心内膜炎等。）全身性感染：败血症、心内膜炎等。 表葡菌表葡菌等引起的临床感染呈增多趋势。等引起的临床感染呈增多趋势。革兰阳性菌耐药的研究进展 链球菌属链球菌属： 是一群触酶试验阴性、呈链状排是一群触酶试验阴性、呈链状排列的革兰阳性球菌。该菌属种类繁多。列的革兰阳性球菌。该菌属种类繁多。根据血清学方法分为根据血清学方法分为A、B、C、D、F、G群等；也可根据溶血现象分类为群等；也可根据溶血现象分类为溶溶血、血、溶血或草绿色溶血、
3、溶血或草绿色溶血、溶血或不溶血或不溶血。溶血。革兰阳性菌耐药的研究进展 化脓性链球菌化脓性链球菌（S.pyogenes） 是是临临床床上上最最重重要要的的链链球球菌菌，属属A群群溶溶血血的的链链球球菌菌。临临床床上上可可引引起起痈痈、蜂蜂窝窝织织炎炎、急急性性咽咽炎炎、丹丹毒毒、脓脓疱疱疮疮、猩猩红红热热、医医源源性性伤伤口口感感染染和和产产后后感感染染等等，也也可可引引起起急急、慢慢性性风风湿湿热热和和急急性性肾肾小小球球肾肾炎炎等等严重变态反应性并发症。严重变态反应性并发症。革兰阳性菌耐药的研究进展 肺炎链球菌肺炎链球菌（S.pneumoniae）俗称肺炎球菌，属于链球菌科的链球菌属。俗称
4、肺炎球菌，属于链球菌科的链球菌属。一般不致病。当机体抵抗力下降时，可引一般不致病。当机体抵抗力下降时，可引起肺炎或支气管肺炎，还可能引起化脓性起肺炎或支气管肺炎，还可能引起化脓性脑膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、脑脓脑膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、脑脓肿或心内膜炎等。肿或心内膜炎等。 近年来耐青霉素的肺炎链球菌近年来耐青霉素的肺炎链球菌（PRP）及多重耐药菌株的不断增多，给）及多重耐药菌株的不断增多，给临床治疗带来了困难。临床治疗带来了困难。革兰阳性菌耐药的研究进展 星座链球菌星座链球菌（S.constellatus） 属米勒链球菌群，包括咽峡炎链球属米勒链球菌群，包括咽峡炎链球菌（菌（S.an
5、ginosus）和中间链球菌）和中间链球菌（S.intermedius）。该菌广泛分布于周）。该菌广泛分布于周围环境和人与动物的体表，属于化脓围环境和人与动物的体表，属于化脓性链球菌，可引起心内膜炎、肺炎、性链球菌，可引起心内膜炎、肺炎、菌血症、腹腔或皮肤感染等。菌血症、腹腔或皮肤感染等。革兰阳性菌耐药的研究进展 营养变异链球菌营养变异链球菌（nutritionally variant streptococci，NVS） 也称营养缺陷链球菌或卫星状链球菌，也称营养缺陷链球菌或卫星状链球菌，是一种新的独立的链球菌种。该菌存在于人是一种新的独立的链球菌种。该菌存在于人呼吸道、阴道和皮肤等处，当机体
6、抵抗力下呼吸道、阴道和皮肤等处，当机体抵抗力下降时可致中耳炎、心内膜炎等。降时可致中耳炎、心内膜炎等。革兰阳性菌耐药的研究进展 肠球菌属肠球菌属（Enterococcus） 包括粪肠球菌、鸟肠球菌、坚韧肠球菌、屎肠球包括粪肠球菌、鸟肠球菌、坚韧肠球菌、屎肠球菌菌ium）等）等18个种和个种和1个变异株。个变异株。 粪肠球菌主要引起医院内感染，如尿道感染或粪肠球菌主要引起医院内感染，如尿道感染或腹部、盆腔等部位的创伤和外科术后感染等。腹部、盆腔等部位的创伤和外科术后感染等。 近年来耐氨苄青霉素和庆大霉素的菌株逐渐增近年来耐氨苄青霉素和庆大霉素的菌株逐渐增多。国外耐万古霉素的肠球菌也不断增加。因此
7、，多。国外耐万古霉素的肠球菌也不断增加。因此，肠球菌引起的重症感染已经成为临床难题之一。肠球菌引起的重症感染已经成为临床难题之一。革兰阳性菌耐药的研究进展 （2）革兰阳性无芽孢杆菌）革兰阳性无芽孢杆菌 棒状杆菌属棒状杆菌属： 为一群菌体一端或两端呈棒状的革兰阳性为一群菌体一端或两端呈棒状的革兰阳性杆菌，包括杆菌，包括16个菌种个菌种 白喉棒状杆菌最为重要。是白喉的病原菌。白喉棒状杆菌最为重要。是白喉的病原菌。该菌在口咽和鼻咽局部形成白色假膜，一般不该菌在口咽和鼻咽局部形成白色假膜，一般不进入血液。其产生的外毒素可损害心肌和神经进入血液。其产生的外毒素可损害心肌和神经系统。假白喉棒状杆菌是寄居于
8、人体鼻腔和咽系统。假白喉棒状杆菌是寄居于人体鼻腔和咽喉部的正常细菌，不产生毒素，偶可引起心内喉部的正常细菌，不产生毒素，偶可引起心内膜炎、尿路感染等。膜炎、尿路感染等。革兰阳性菌耐药的研究进展 李斯特菌属李斯特菌属（Listeria） 只有产单核细胞李斯特菌（只有产单核细胞李斯特菌（L.moncytogenes）才）才对人具有致病性。对人具有致病性。 常伴随常伴随EB病毒引起传染性单核细胞增多症，也可病毒引起传染性单核细胞增多症，也可引起脑膜炎、败血症和食物中毒等。引起脑膜炎、败血症和食物中毒等。革兰阳性菌耐药的研究进展 丹毒丝菌属丹毒丝菌属（Erysipelothrix） 包括红斑丹毒丝菌（
9、包括红斑丹毒丝菌（E.rhusiopathiae）、产单）、产单核细胞丹毒丝菌和扁桃体丹毒丝菌等。该菌可因皮核细胞丹毒丝菌和扁桃体丹毒丝菌等。该菌可因皮肤檫伤形成类丹毒，偶可引起菌血症甚至致死者。肤檫伤形成类丹毒，偶可引起菌血症甚至致死者。 红球菌属红球菌属（Rhodococcus） 包括马红球菌（包括马红球菌（R.equi）、聚集红球菌和紫红）、聚集红球菌和紫红红球菌等。马红球菌存在于土壤，可引起人的呼吸红球菌等。马红球菌存在于土壤，可引起人的呼吸道感染、胸膜炎或败血症等。道感染、胸膜炎或败血症等。 革兰阳性菌耐药的研究进展 （3）革兰阳性需氧芽孢杆菌）革兰阳性需氧芽孢杆菌 芽孢杆菌属（芽孢
10、杆菌属（Bacillus）：）： 是一群需氧或兼是一群需氧或兼性厌氧、有芽孢的革兰阳性大杆菌，包括性厌氧、有芽孢的革兰阳性大杆菌，包括48个个种。种。 炭疽芽孢杆菌：可引起人类的皮肤炭疽炭疽芽孢杆菌：可引起人类的皮肤炭疽 蜡样芽孢杆菌：可引起食物中毒蜡样芽孢杆菌：可引起食物中毒 枯草芽孢杆菌：为条件致病菌，可引起枯草芽孢杆菌：为条件致病菌，可引起呼吸道感染、心内膜炎、菌血症和败血症等呼吸道感染、心内膜炎、菌血症和败血症等。革兰阳性菌耐药的研究进展二、革兰阳性细菌引起的感染及其耐药性二、革兰阳性细菌引起的感染及其耐药性 1、革兰阳性细菌是重症肺炎的重要致病菌、革兰阳性细菌是重症肺炎的重要致病菌
11、根据根据2001年美国成人年美国成人CAP指南：指南： 非非ICU住院住院CAP患者的病原体中，患者的病原体中，20%60%是肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌也占一定是肺炎链球菌，金黄色葡萄球菌也占一定的比例；的比例； ICU住院患者中尽管革兰阴性菌有所增加，住院患者中尽管革兰阴性菌有所增加，但常见的致病菌仍然是肺炎链球菌。但常见的致病菌仍然是肺炎链球菌。革兰阳性菌耐药的研究进展 2001年美国一份关于年美国一份关于“老年人重症老年人重症肺炎的病原学肺炎的病原学”的报告指出的报告指出 肺炎链球菌肺炎链球菌占占19%，是社区获得性肺炎，是社区获得性肺炎中最主要的致病菌；中最主要的致病菌； 军团菌军团菌
12、其次（占其次（占9%)； 金葡菌金葡菌第三（占第三（占7%），其中），其中21%的金的金葡菌对甲氧西林耐药。葡菌对甲氧西林耐药。革兰阳性菌耐药的研究进展 Fiel等等2001年在年在Chest上指出上指出 早期发病的重度早期发病的重度HAP患者，多数由患者，多数由 核心病原体核心病原体（包括肠道（包括肠道G-杆菌、甲氧西杆菌、甲氧西林敏感性金葡菌和肺炎链球菌）引起感林敏感性金葡菌和肺炎链球菌）引起感染。染。 对于具有糖尿病、昏迷、头颅外伤、对于具有糖尿病、昏迷、头颅外伤、肾衰和近期感染过流感病毒的患者，金肾衰和近期感染过流感病毒的患者，金葡菌感染应给予特别的关注葡菌感染应给予特别的关注革兰阳性
13、菌耐药的研究进展 2、革兰阳性细菌感染呈现增多的趋势革兰阳性细菌感染呈现增多的趋势 八十年代以来八十年代以来 ，革兰阳性细菌感染日，革兰阳性细菌感染日益增加，其中主要是凝固酶阴性葡萄球菌益增加，其中主要是凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)和肠球菌属感染的明显增加和肠球菌属感染的明显增加。革兰阳性菌耐药的研究进展 3、耐药革兰阳性细菌感染是一个临床难题耐药革兰阳性细菌感染是一个临床难题 （1） MRSA 已经成为医院感染的重要病原菌。已经成为医院感染的重要病原菌。1998年年Jan报告报告MRSA的发生率：法国（的发生率：法国（50%）、西班牙（）、西班牙（60%）、葡）、葡萄牙（萄牙（70%）。其对
14、临床常用的头孢菌素、喹诺酮类等）。其对临床常用的头孢菌素、喹诺酮类等均不敏感，可供选择的治疗药物甚少。均不敏感，可供选择的治疗药物甚少。 最近廖昉等发现，最近廖昉等发现，MRSA的的4种基因型中，以种基因型中，以A型型（52.3%）、）、D型（型（39.5%）多见，）多见，B型和型和C型少见，但型少见，但B型和型和C型的耐药性更高，耐药顺序依次为型的耐药性更高，耐药顺序依次为BCAD。革兰阳性菌耐药的研究进展（2）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 （MRCNS）：在迅速的增加。）：在迅速的增加。革兰阳性菌耐药的研究进展 （3）耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌（PR
15、SP）：）： 1967年首先从一名伴年首先从一名伴 有低有低-球蛋白血症的球蛋白血症的支气管扩张患者的痰液中分离出支气管扩张患者的痰液中分离出. 90年代后期年代后期PRSP的发生率在世界上许多国的发生率在世界上许多国家和地区迅速增高：目前美国家和地区迅速增高：目前美国PRSP达达40%。 1998年的调查发现，高耐药（年的调查发现，高耐药（MIC2. 0mg/L）肺炎链球菌对头孢菌素的耐药率是）肺炎链球菌对头孢菌素的耐药率是42%，对美洛培南的耐药率是，对美洛培南的耐药率是52%，对红霉素，对红霉素的耐药率是的耐药率是61%。革兰阳性菌耐药的研究进展 （4）耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌（
16、VRE）：）： 1990年发现第一株年发现第一株VRE，在，在19941997年间在美国的许多地区年间在美国的许多地区VRE的发生的发生率从率从28%迅速增加至迅速增加至50%。 （5）其他）其他：近年来报道了：近年来报道了耐万古霉素耐万古霉素金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌（VISA或或GISA）及异）及异质性耐万古霉素葡萄球菌等。质性耐万古霉素葡萄球菌等。革兰阳性菌耐药的研究进展三、抗革兰阳性细菌抗生素的进展三、抗革兰阳性细菌抗生素的进展 近年来抗感染新药的研究重点集中于近年来抗感染新药的研究重点集中于抗抗耐药革兰阳性细菌药物耐药革兰阳性细菌药物及目前有效治疗药物及目前有效治疗药物较少的感染（
17、如真菌和病毒感染）药物的研较少的感染（如真菌和病毒感染）药物的研制与开发。制与开发。 在抗耐药革兰阳性细菌药物的研制方面已在抗耐药革兰阳性细菌药物的研制方面已经取得了不少的进展经取得了不少的进展。革兰阳性菌耐药的研究进展（一）（一） 糖肽类抗生素糖肽类抗生素1万古霉素万古霉素（Vancomycin）：）： 国内最近一项体外研究结果显示，国内最近一项体外研究结果显示，成都地区成都地区86株株MRSA的的4种基因型均对万种基因型均对万古霉素敏感。椐此作者提出推荐使用万古霉素敏感。椐此作者提出推荐使用万古霉素，或联合阿米卡星、利福平。古霉素，或联合阿米卡星、利福平。革兰阳性菌耐药的研究进展作用机制：
18、作用机制： 与细菌细胞壁粘肽的侧链形成复合物，抑制细菌细胞壁蛋白的合成； 抑制细菌胞浆中RNA的合成。用法：用法：万古霉素 0.5 g，q 8 h，静脉滴注。注意事项注意事项：注意浓度（0.5g/100ml）与滴速（不少于60min）；血药浓度监测，以530mg/L为宜；新生儿、老年人、耳、肾疾病患者慎用。国外VRE在增多。革兰阳性菌耐药的研究进展 2替考拉宁替考拉宁（Teicoplanin） 壁霉素。通过与细菌细胞壁的壁霉素。通过与细菌细胞壁的D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸结丙氨酸结合，抑制肽聚糖的合成从而抑制革兰阳性细菌细胞壁的合合，抑制肽聚糖的合成从而抑制革兰阳性细菌细胞壁的合成。成。 对
19、多数金葡菌（包括对多数金葡菌（包括MSSA, MRSA）、链球菌属、肺）、链球菌属、肺炎链球菌的作用优于万古霉素，对炎链球菌的作用优于万古霉素，对CNS的作用与万古霉素的作用与万古霉素相似，但约相似，但约1/3的溶血葡萄球菌对其耐药；对肠球菌属的的溶血葡萄球菌对其耐药；对肠球菌属的作用强，耐万古霉素的作用强，耐万古霉素的VanB、VanC和和VanE肠球菌对替考肠球菌对替考拉宁仍然敏感；对棒状杆菌属、李斯特菌、芽孢杆菌属、拉宁仍然敏感；对棒状杆菌属、李斯特菌、芽孢杆菌属、痤疮丙酸杆菌也有一定的作用。痤疮丙酸杆菌也有一定的作用。革兰阳性菌耐药的研究进展 本品可供肌注或静脉滴注，每本品可供肌注或静
20、脉滴注，每12h 1次次3次，以后次，以后 6mg/kg, 每日每日1次。次。 本品的耳、肾毒性比万古霉素低，不需要本品的耳、肾毒性比万古霉素低，不需要常规做血药浓度监测；红人综合征少见。可能常规做血药浓度监测；红人综合征少见。可能出现的不良反应包括皮疹、发热、静脉炎等。出现的不良反应包括皮疹、发热、静脉炎等。 对于严重感染，如骨关节感染和心内膜炎对于严重感染，如骨关节感染和心内膜炎患者，需要加大给药剂量。患者，需要加大给药剂量。 革兰阳性菌耐药的研究进展（二）链阳霉素类（二）链阳霉素类（Streptogramins） 奎奴普丁奎奴普丁-达福普汀（达福普汀（Quinupristin-Dalfo
21、pristin） 是由原始霉素是由原始霉素IA的衍生物奎奴普丁和原始霉素的衍生物奎奴普丁和原始霉素IIB的的衍生物达福普汀组成的复方制剂衍生物达福普汀组成的复方制剂 ( 3:7 )。 这两个组分对革兰阳性菌有明显的协同抗菌这两个组分对革兰阳性菌有明显的协同抗菌 作用。该药由罗纳普朗克。乐安制药公司于作用。该药由罗纳普朗克。乐安制药公司于1995年研制年研制开发，其静脉注射剂已经上市，商品名为开发，其静脉注射剂已经上市，商品名为Synercid。革兰阳性菌耐药的研究进展 1、作用机制、作用机制 达福普汀与细菌核糖体达福普汀与细菌核糖体50S亚单位结合，亚单位结合，阻断蛋白质合成的早期阶段；奎奴普
22、丁则抑阻断蛋白质合成的早期阶段；奎奴普丁则抑制肽链延长，阻断蛋白质合成的后一阶段。制肽链延长，阻断蛋白质合成的后一阶段。上述两个成分单独应用时均为抑菌作用，联上述两个成分单独应用时均为抑菌作用，联合应用后则有协同杀菌作用。合应用后则有协同杀菌作用。 革兰阳性菌耐药的研究进展 2、抗菌谱、抗菌谱 本品对葡萄球菌属（本品对葡萄球菌属（MSSA、MRSA、MSCNS 和和 MRCNS）、链球菌属、屎肠球菌、）、链球菌属、屎肠球菌、 卡他莫拉菌、军团菌属、厌氧菌及支原体属等卡他莫拉菌、军团菌属、厌氧菌及支原体属等 均有抑制作用，对流感嗜血杆菌有中度抑制作均有抑制作用，对流感嗜血杆菌有中度抑制作 用，但
23、对粪肠球菌的作用差，对多数革兰阴性用，但对粪肠球菌的作用差，对多数革兰阴性 杆菌无作用。杆菌无作用。革兰阳性菌耐药的研究进展 3、药动学特点、药动学特点 本品的半衰期约为本品的半衰期约为 1.5 h。75%经胆经胆 汁从肠道排出，少量经尿排出。在体内各汁从肠道排出，少量经尿排出。在体内各组织和胆汁中药物浓度高，但难以透过血组织和胆汁中药物浓度高，但难以透过血脑屏障和胎盘。脑屏障和胎盘。 革兰阳性菌耐药的研究进展 4、临床应用、临床应用 适用于耐药革兰阳性球菌（如适用于耐药革兰阳性球菌（如MRSA、VRE等）引起的菌血症、肺炎和皮肤软组织等）引起的菌血症、肺炎和皮肤软组织感染等。成人剂量每次感染
24、等。成人剂量每次7.5mg/kg，每，每812 h由中心静脉滴注由中心静脉滴注1次。次。 值得注意的是本品在治疗值得注意的是本品在治疗VRE的过程中，的过程中，有有 1.8 %细菌对产生耐药，有细菌对产生耐药，有 6.8 % 的病人的病人出现二重感染。出现二重感染。革兰阳性菌耐药的研究进展 5、不良反应、不良反应 迄今已经在迄今已经在3 648名志愿者和病人中评价了该名志愿者和病人中评价了该药的安全性。药的安全性。 不良反应：恶心（不良反应：恶心（4.6%）、皮肤发红）、皮肤发红（2.5%）、腹泻（）、腹泻（2.7%）、呕吐（）、呕吐（2.7%），也可），也可出现关节痛、肌痛、肝功异常和静脉炎
25、等。出现关节痛、肌痛、肝功异常和静脉炎等。 革兰阳性菌耐药的研究进展 (三三) 恶唑烷酮类恶唑烷酮类（Oxazolidinone） 利奈唑胺（利奈唑胺（Linezolid） 是一恶唑酮类新药，是一恶唑酮类新药，由法玛西亚。普强制药公司研制开发。由法玛西亚。普强制药公司研制开发。 1、作用机制、作用机制 本品作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，通本品作用于细菌蛋白质合成的起始阶段，通过结合在过结合在 50S的核糖体亚单位上的某一点而阻断的核糖体亚单位上的某一点而阻断 70S起始复合物的形成。这是与其他抗菌药物不同起始复合物的形成。这是与其他抗菌药物不同的独特机制，的独特机制， 本品属于抑菌剂，但对链
26、球菌和厌氧菌具有本品属于抑菌剂，但对链球菌和厌氧菌具有杀菌作用。杀菌作用。革兰阳性菌耐药的研究进展 2、抗菌谱、抗菌谱 对金黄色葡萄球菌（对金黄色葡萄球菌（MSSA和和MRSA）、表）、表皮葡萄球菌（皮葡萄球菌（MSSE和和MRSE）、粪肠球菌、屎）、粪肠球菌、屎肠球菌、链球菌属、肺炎链球菌（肠球菌、链球菌属、肺炎链球菌（PSSP和和PRSP）等革兰阳性菌具有强大的抗菌作用；对）等革兰阳性菌具有强大的抗菌作用；对厌氧菌（包括部分脆弱拟杆菌）、结核分支杆厌氧菌（包括部分脆弱拟杆菌）、结核分支杆菌及其他分支杆菌也有良好作用。菌及其他分支杆菌也有良好作用。革兰阳性菌耐药的研究进展 3、药动学特点、药
27、动学特点 口服生物利用度为口服生物利用度为100%，蛋白结合率，蛋白结合率31%，半衰期，半衰期57 h。主要在肝脏内代谢，。主要在肝脏内代谢，尿中排出原形药尿中排出原形药35%，无活性代谢物，无活性代谢物50%。 肝病患者服用本品的药代动力学研究结肝病患者服用本品的药代动力学研究结果显示，肝病患者的药代动力学参数与健康果显示，肝病患者的药代动力学参数与健康人相似。人相似。革兰阳性菌耐药的研究进展 4、临床应用、临床应用 本品适用于耐药革兰阳性球菌引起的肺部本品适用于耐药革兰阳性球菌引起的肺部感染和皮肤软组织感染等。成人剂量感染和皮肤软组织感染等。成人剂量600mg，1日日 2 次，口服或静脉
28、滴注。次，口服或静脉滴注。 5、不良反应、不良反应 可能出现头痛、腹泻、恶心、舌变色和肝可能出现头痛、腹泻、恶心、舌变色和肝脏损害等。脏损害等。革兰阳性菌耐药的研究进展（四）新的氟喹诺酮类（四）新的氟喹诺酮类 新开发的氟喹诺酮类药物如新开发的氟喹诺酮类药物如加替沙星加替沙星（Gatifloxacin）、）、莫西沙星莫西沙星（Moxifloxacin）、）、吉吉米沙星米沙星（Gemifloxacin）和）和西他沙星西他沙星（Sitafloxacin）等，与目前临床已经广泛使用的氟）等，与目前临床已经广泛使用的氟喹诺酮类药物相比，对革兰阳性球菌的抗菌活性明喹诺酮类药物相比，对革兰阳性球菌的抗菌活性
29、明显增强。显增强。 革兰阳性菌耐药的研究进展 1吉米沙星吉米沙星 其甲磺酸盐由英国史克必成制药公司研制开发。其甲磺酸盐由英国史克必成制药公司研制开发。 化学结构特点：化学结构特点：7位上的取代基为位上的取代基为3-氨甲基氨甲基-4-烷基肟的烷基肟的吡咯烷基。吡咯烷基。 本品对本品对PRSP的活性比司帕沙星、环丙沙星和氧氟沙星的活性比司帕沙星、环丙沙星和氧氟沙星强强8128倍；对葡萄球菌属（包括倍；对葡萄球菌属（包括MRSA）的抗菌活性是）的抗菌活性是上述喹诺酮类的上述喹诺酮类的264倍；肠道菌属对本品更敏感倍；肠道菌属对本品更敏感.。 本品对肺炎链球菌的疗效优于环丙沙星、头孢克肟、阿本品对肺炎
30、链球菌的疗效优于环丙沙星、头孢克肟、阿奇霉素和左氟沙星等。奇霉素和左氟沙星等。革兰阳性菌耐药的研究进展 2加替沙星加替沙星 由日本杏林制药公司开发。由日本杏林制药公司开发。 化学结构特点：化学结构特点：7位上位上3-甲基哌唑嗪基的引入，增强了对甲基哌唑嗪基的引入，增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，对厌氧菌和支原体也有一定的活性。革兰阳性菌的抗菌活性，对厌氧菌和支原体也有一定的活性。 本品对金葡菌本品对金葡菌(包括包括MRSA）、表葡菌、肺炎链球菌、酿）、表葡菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等革兰阳性菌的抗菌活性是脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌等革兰阳性菌的抗菌活性是诺氟沙星、氧氟沙星、
31、左氟沙星、环丙沙星的诺氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、环丙沙星的 28倍，倍，MIC90为为 0.21.56 mg/L。革兰阳性菌耐药的研究进展3、莫西沙星 由德国拜耳（由德国拜耳（Bayer）公司研制、开发。）公司研制、开发。 对革兰阳性菌，特别是对葡萄球菌和肺炎对革兰阳性菌，特别是对葡萄球菌和肺炎链球菌具有很强的抗菌活性。对肺炎链球菌的链球菌具有很强的抗菌活性。对肺炎链球菌的作用是目前已经上市的氟喹诺酮类的作用是目前已经上市的氟喹诺酮类的48倍。倍。 本品对于耐青霉素、四环素和大环内酯类本品对于耐青霉素、四环素和大环内酯类的肺炎链球菌仍然有效。可望用来治疗耐药菌的肺炎链球菌仍然有效。可望用来治
32、疗耐药菌引起的肺炎和其他感染。引起的肺炎和其他感染。革兰阳性菌耐药的研究进展 （五）晚霉素类（五）晚霉素类（Evernimicins） 寡糖类抗生素，寡糖类抗生素， 代号代号SCH27899 （Ziracin）。）。 1、作用机制、作用机制 与细菌核糖体与细菌核糖体50S亚单位结合，抑制蛋亚单位结合，抑制蛋 白白质的合成。质的合成。 2、抗菌谱、抗菌谱 与万古霉素相似，对于多数革兰阳性菌（包与万古霉素相似，对于多数革兰阳性菌（包括括MRSA、MRCNA、VRE）、某些革兰阴性菌、革兰阳性）、某些革兰阴性菌、革兰阳性厌氧球菌和艰难梭菌等厌氧菌具有抗菌作用，但对葡萄球菌厌氧球菌和艰难梭菌等厌氧菌具
33、有抗菌作用，但对葡萄球菌的杀菌作用较弱。的杀菌作用较弱。 本品对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素和链阳本品对各种革兰阳性菌的抗菌活性优于万古霉素和链阳霉素。霉素。革兰阳性菌耐药的研究进展 3、药动学特点、药动学特点 经静脉给药，半衰期经静脉给药，半衰期8.3 h，尿中排出，尿中排出原形药的原形药的5%，血液透析不能清除本品。，血液透析不能清除本品。 4、适应证、适应证 本品正在进行本品正在进行III期临床试验。可能适期临床试验。可能适用于用于MRS、PRSP、VRE等耐药革兰阳性等耐药革兰阳性球菌所致感染的治疗。球菌所致感染的治疗。革兰阳性菌耐药的研究进展 （六）酮内酯类（六）酮内酯类（k
34、etolides） 属于大环内酯类亚组，增加了其在弱酸环属于大环内酯类亚组，增加了其在弱酸环境中的稳定性。新药境中的稳定性。新药Telithromycin（HMR3647）为）为14元环化合物。元环化合物。 1、作用机制、作用机制 与大环内酯类抗生素相同，与大环内酯类抗生素相同，但与细菌但与细菌23SrRNA的结合远较红霉素强，因此的结合远较红霉素强，因此对耐大环内酯类抗生素的菌株仍有抑菌作用。对耐大环内酯类抗生素的菌株仍有抑菌作用。革兰阳性菌耐药的研究进展 2、抗菌谱、抗菌谱 对对MSSA属、链球菌属、肺炎链球菌及粪肠球属、链球菌属、肺炎链球菌及粪肠球菌均有良好的抗菌作用，对李斯特菌、流感嗜
35、血杆菌均有良好的抗菌作用，对李斯特菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、支原体、衣原体和革菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、支原体、衣原体和革兰阳性厌氧菌也有较强的作用。兰阳性厌氧菌也有较强的作用。 但对脆弱拟杆菌、但对脆弱拟杆菌、MRS、VRE及耐红霉素葡萄球菌的作用差，对革及耐红霉素葡萄球菌的作用差，对革兰阴性杆菌无作用兰阴性杆菌无作用。革兰阳性菌耐药的研究进展 3、药动学特点、药动学特点 本品半衰期为本品半衰期为1114 h，生物利用度为，生物利用度为57%，进食不影响其吸收，蛋白结合率，进食不影响其吸收，蛋白结合率70%，在细胞内及呼吸道组织内药物浓度高。，在细胞内及呼吸道组织内药物浓度高。
36、 本品本品 70% 在肝脏代谢，尿中排出量为在肝脏代谢，尿中排出量为 13%。革兰阳性菌耐药的研究进展 4、临床应用、临床应用 本品适用于由敏感菌引起的社区呼吸道本品适用于由敏感菌引起的社区呼吸道感染（如咽炎、中耳炎、扁桃体炎、鼻窦炎感染（如咽炎、中耳炎、扁桃体炎、鼻窦炎和肺炎等）。成人剂量每日和肺炎等）。成人剂量每日800mg口服。已口服。已经完成经完成III期临床试验期临床试验 3 800例。例。 5、不良反应、不良反应 较常见者为恶心、呕吐等胃肠道症状。较常见者为恶心、呕吐等胃肠道症状。革兰阳性菌耐药的研究进展 （八）阿贝卡星（八）阿贝卡星（Arbekacin） 由氨基糖苷类抗生素地贝卡
37、由氨基糖苷类抗生素地贝卡（Dibekacin）合成而成。）合成而成。 1、作用机制、作用机制 与其他氨基糖苷类抗生素相同。与其他氨基糖苷类抗生素相同。革兰阳性菌耐药的研究进展 2、抗菌谱、抗菌谱 与其他氨基糖苷类抗生素相似。与其他氨基糖苷类抗生素相似。抗菌作用略优于阿米卡星。抗菌作用略优于阿米卡星。 对卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星对卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星等耐药的金葡菌及等耐药的金葡菌及MRSA对本品敏感；对庆大霉素、对本品敏感；对庆大霉素、妥布霉素耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌多数妥布霉素耐药的铜绿假单胞菌和肠杆菌科细菌多数对本品敏感。对本品敏感。 日本报告日本报告
38、 832 株株 MRSA中仅中仅 55 株（株（6.6 %）对本）对本品耐药，未发现对本品和万古霉素同时耐药的品耐药，未发现对本品和万古霉素同时耐药的MRSA 菌株。菌株。革兰阳性菌耐药的研究进展 3、临床应用、临床应用 本品可应用于本品可应用于MRS及对头孢烯类耐药的及对头孢烯类耐药的金葡菌败血症和肺炎，尤其适用于金葡菌败血症和肺炎，尤其适用于MRSA与革与革兰阴性杆菌的混合感染。兰阴性杆菌的混合感染。 本品可单独应用或与其他抗生素联合应用。本品可单独应用或与其他抗生素联合应用。成人一般剂量为每日成人一般剂量为每日 200mg 静脉滴注。静脉滴注。革兰阳性菌耐药的研究进展 （九）达托霉素（九
39、）达托霉素（Daptomycin） 本品为酸性脂肽类合成抗生素。本品为酸性脂肽类合成抗生素。 1、作用机制、作用机制 通过改变胞浆膜的电位，阻通过改变胞浆膜的电位，阻断细胞膜输送氨基酸的途径杀灭细菌。本品系浓断细胞膜输送氨基酸的途径杀灭细菌。本品系浓度依赖性杀菌剂。度依赖性杀菌剂。 2、抗菌谱、抗菌谱 对各种革兰阳性球菌，包括对各种革兰阳性球菌，包括MRSA、VISA和和VRE等均有强大的杀菌作用等均有强大的杀菌作用.革兰阳性菌耐药的研究进展 3、药动学特点、药动学特点 本品半衰期为本品半衰期为8.5 h，蛋白结合率，蛋白结合率94%，对各种细菌的抗生素，对各种细菌的抗生素后效应（后效应（PA
40、E）时间为）时间为16 h。 4、临床应用、临床应用 低剂量（低剂量（2mg/kg每每24 h 1次或次或3mg/kg每每12 h 1次静脉滴注）次静脉滴注）用于皮肤软组织感染和菌血症治疗有效。用于皮肤软组织感染和菌血症治疗有效。 大剂量（大剂量（610mg/kg，每日，每日1次静脉滴注）治疗肺炎和复杂次静脉滴注）治疗肺炎和复杂性尿路感染等的性尿路感染等的III期临床试验正在进行中期临床试验正在进行中。革兰阳性菌耐药的研究进展 （十）（十）2-吡啶酮类吡啶酮类 ABT719为为S-异构体盐酸盐，是喹诺酮异构体盐酸盐，是喹诺酮类的生物立体异构物。类的生物立体异构物。 1、作用机制、作用机制 抑制
41、细菌抑制细菌DNA旋转酶，但其作用位点旋转酶，但其作用位点与喹诺酮类不同。与喹诺酮类不同。 革兰阳性菌耐药的研究进展 2、抗菌谱、抗菌谱 与喹诺酮类相似，但对耐药革兰阳性与喹诺酮类相似，但对耐药革兰阳性菌和厌氧菌的抗菌活性明显增强。菌和厌氧菌的抗菌活性明显增强。 本品对金葡菌、链球菌属、肺炎链球菌（本品对金葡菌、链球菌属、肺炎链球菌（PSSP和和PRSP）、粪肠球菌和屎肠球菌（包括对万古霉素敏感或）、粪肠球菌和屎肠球菌（包括对万古霉素敏感或耐药菌株）、棒状杆菌耐药菌株）、棒状杆菌JK、乳酸杆菌等革兰阳性菌；肠、乳酸杆菌等革兰阳性菌；肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及不动杆菌属；厌氧菌（包杆菌科细菌、
42、铜绿假单胞菌及不动杆菌属；厌氧菌（包括脆弱拟杆菌）等均具有良好的抗菌活性。括脆弱拟杆菌）等均具有良好的抗菌活性。 3、临床应用、临床应用 尚未见到报告。尚未见到报告。革兰阳性菌耐药的研究进展 革兰阳性耐药菌是重症肺炎的常见致病革兰阳性耐药菌是重症肺炎的常见致病菌，也是我们面临的临床难题之一。近年来菌，也是我们面临的临床难题之一。近年来不断问世的针对耐药革兰阳性菌的新药为我不断问世的针对耐药革兰阳性菌的新药为我们增添了新的武器。们增添了新的武器。 但在加紧研制开发新药的同时，但在加紧研制开发新药的同时，加强对加强对耐药菌的监测耐药菌的监测和和合理应用抗生素合理应用抗生素仍是十分重仍是十分重要的任务！要的任务！ 革兰阳性菌耐药的研究进展革兰阳性菌耐药的研究进展
