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1、有机溶剂残留量研究规划性主讲人：许真玉讲习组成员：何伍 张宁前言有机溶剂的分类药物中有机溶剂的引入确定何种溶剂需进行残留量研究的原则质量标准的制订和修订检测方法的建立及方法学验证常见问题分析需要关注的问题前 言定义：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产过程中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。研究的性质：杂质研究的范畴前 言研究的发展：随着对有机溶剂毒性研究的不断深入而发展：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富、具体。随着对药物安全有效、质量可控的不断追求而发展：力求将伴随药物的不安全因素降至更低。前 言国内外主要相关指导原则和文件ICH Q3c 杂
2、质：残留溶剂的指导原则FD：Guidence for Industry:Q3c Impurities:Residual SolventsEMEA:Position Paper on Specification fro Class 1 and Class 2 Residual Solvents in Active Substances化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（起草中）前 言国内研究现状：越来越重视，但仍存在很多不规范之处原因 ：时间短、经验少、对总是本质认识不够，对国际新研究结果跟踪不及时，对已有指导原则内涵领会不深刻本讲目标：通过分析和总结，明确一些问题，使研究更科学、更规范。有
3、机溶剂的分类分类依据：允许日暴露量（permitted daily exposure ,PDE）定义：是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量，单位为mg/天有机溶剂的分类类别毒性PDE第一类溶剂人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物0.1以下(1,1,1)三氯乙烷除外第二类溶剂有非遗传致癌毒性或其他不可逆毒性、或其他严重的可逆毒性0.5-50第三类溶剂对人体低毒以上第四类溶剂没有足够毒性资料计算公式： NOEL体重调整PDE= F1F2F2F4F5 LOEL体重调PDE= F1F2F2F4F5有机溶剂分类有机溶剂的分类NOEL：no-observed effect level
4、不能观察到反应的量LOEL：lowest-observed effect level 能观察到反应的最低量体重调整：通常指成人体重F1：种属之间的换算系数F2：考虑到个体间的变异而引入的系数F3：短期的急性毒性相关的系数F4：与产生严重毒性相关的系数F5：在没有建立NOEL时采用的换算系数有机溶剂的分类N-甲基吡咯烷酮（NMP）动物试验：怀孕的WISTAR大鼠在怀孕第7-20天暴露于150ppm NMP中，暴露时间为6h/day，然后自然分娩结果：母体：未观察到的毒性仔鼠：体重有所下降，出生态周后达到了统计学意义，断奶前的完成复杂工作的认知功能有发育受损有机溶剂的分类150ppm=(15010
5、6L99.13g/mol24.45l/mol) 1L =0.68mg/L暴露量=0.608gm/L每日实际暴露量每日总时间 =0.608mg/L624=0.152mg/LLOSE=暴露量大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.152mg/L290L/天）0.33Kg=133.58mg/（Kg.天）PDE=（LOEL体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 ） = 133.58mg/（Kg.天）50Kg) (510155)=5.3mg/天）有机溶剂的分类四氢呋喃动物试验：取雄性、雌性大鼠，雄性、雌性小鼠，分别暴露于0、200、600、1800ppm的四氢呋喃中，暴露时间为6h/day，5天/周，共105周。结
6、果：雄性大鼠组：肾脏肿瘤或肾癌有所增加雄性小鼠组：肝脏肿瘤和肝癌有所增加雌性大鼠组：未发现致癌性雌性小鼠组：未发现致癌性有机溶剂的分类200ppm=(200106L72.10g/mol24.45l/mol) 1L =0.59mg/L暴露量=0.59gm/L每日实际暴露量每日总时间 =(0.59mg/L65)247=0.105mg/LLOSE=暴露量大鼠呼吸量/大鼠体重=（0.105mg/L290L/天）0.425Kg=71.65mg/（Kg.天）PDE=（LOEL体重调整）（F1 F2 F3 F4F5 ） = 71.65mg/（Kg.天）50Kg) (510155)=7.2mg/天）药物中有机
7、溶剂的引入根据研究对象具体情况分析有机溶剂的引入有机溶剂毒性确定何种有机溶剂需要进行研究研究方法的建立及方法学验证研究结果的分析及质量标准的建立药物有机溶剂的引入两个已知：通过分析已知的有机溶剂引入途径，针对研究对象中可能存在的残留溶剂进行研究主要针对已知毒性的一些溶剂、如第一、二、三类溶剂药物中有机溶剂的引入研究对象：原料药/辅料、制剂原料药/辅料：合成过程中引入包括：作为合成原料或反应溶剂引入作为反应副产物引入由其他合成原料或其他溶剂带入制剂各种成份（原料药、辅料）带入制剂制备过程中引入药物中有机溶剂的引入研究集中在：原料药的第一种情况影响因素：有机溶剂在合成过程中使用的步骤后续溶剂的影响
8、中间体的影响 。有机溶剂的使用和残留与合成工艺密不可分，是评价合成工艺优劣，筛选、确定合成工艺的重要因素之一。药物中有机溶剂的引入第一类溶剂原则：考虑其毒性，建议尽量避免使用。当合成路线涉及此类溶剂时合成化学发展水平判断使用是否合理合理不合理严格控制残留量替代研究临床研究前临床研究期间产品上市后确定何种溶剂需进行研究的原则意义和目的保障临床用药安全，控制产品质量与其他方面研究工作密不可分进一步验证工艺控制的合理性为确定合理可行的质量标准提供数据支持思考的出发点有机溶剂的毒性产品的合成工艺确定何种溶剂需进行研究的原则EMEA第一类溶剂：不议使用。一旦作为起始原料、溶剂，或者反应副产物，或者由其他
9、溶剂带入时，残留量需符合ICH相关规定。残留量控制方法：随引入情况不同而不同直接控制终端产品控制中间体控制引入第一类溶剂的物质确定何种溶剂需进行研究的原则EMEA第二类溶剂：可直接对终产品进行控制，可对中间体进行控制，结果需符合ICH相关规定当6批试生产规模或者3批生产规模的中间体检测结果显示残留量低于ICH规定限度的十分之一时，可不对终产品进行控制。确定何种溶剂需进行研究的原则研究原则：考虑到各类有机溶剂有毒性和在终产品中残留的可能性，建议：第一类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测第二类溶剂：无论任何步骤使用，均需进行检测第三类溶剂：建议可仅对用于终产品精制的此类溶剂进行研究。确定何种溶剂
10、需进行研究的原则研究原则：第四类溶剂若结构与毒性大的溶剂非常接近，建议尽量不使用注意中间体的处理，尽量除尽根据结构和理化性质，参考其他的有机溶剂的检测方法进行检测和控制注意检测图谱中未知峰的情况，尽量进行归属，若无法归属，可以控制挥发性杂质总量。质量标准的制订和修订残留量表示方法：浓度限度计算公式：浓度限度（%）PDE/(1000剂量) 100%其中：PDE：mg/天剂量：一般为10g/天质量标准的制订和修订PDE、浓度限度的比较PDE值：绝对值，控制精确，但可能忽略多种溶剂的综合影响。浓度限度：以PDE为基础，并采用比较大的每是给药量计算，给出了一个比较大的安全系数。目前情况下，采用浓度限度
11、比较简便，而且只要日摄入总量不超过10g，就无需进一步计算。质量标准的制订和修订实验室规模生产工艺中试、工业化生产规模工艺临床前研究临床用质量标准临床期间研究试行标准正式标准工艺放大修订修订样品样品制订制订质量标准的制订和修订第一类溶剂：均需订入标准（1，1，1三氯乙烷可参照第二类溶剂要求）由于第一类溶剂替代研究会在临床研究前、临床研究期间、产品上讪后等不同阶段进行，质量标准需替代研究结果的不断进行修订。质量标准的制订和修订第二类溶剂：临床用质量标准：根据临床前研究结果制订。研究结果提示：无残留：可暂不订入标准，但需根据临床期间研究结果进一步修订。有残留：订入质量标准质量标准的制订和修订第二类
12、溶剂：试行、正式标准：根据多批中试和工业化生产规模产品研究结果，在临床用质量标准基础上完善、修订后形成研究结果充分提示：无残留：不订入标准有残留：保留或增加残留检查质量标准的制订和修订第三类溶剂：临床用质量标准：根据临床研究结果，至少需将有残留的溶剂订入标准试行/正式标准：根据多批中试和工业化生产规模研究结果，在临床用质量标准基础上进一步完善、修订后形成。质量标准的制订和修订一般采用ICH中的限度，其他特殊因素也一并考虑：PDE值是以成人体重50kg计算得到的，对于体重不足50kg的患者，如衰弱的患者、妇女，儿童、幼儿、婴儿等，可依据具体情况，必要时需调整。质量标准的制订和修订浓度限度是以每日
13、剂量为10mg进行计算的，可结合药物临床应用的一些特点，如给药途径、用药剂量、用药周期、适应症等，可依据具体情况，必要时需调整综合考虑各种因素，注意相互之间的关联。检测方法的建立及方法学验证BP药物：水溶性药物溶剂：二氯甲烷、苯、乙睛、氯仿、二氧六环、吡啶方法：顶空进样GC法（顶空处理条件、气相检测条件）供试品溶液：采用水为溶剂对照品溶液：采用二甲亚砜溶解，再采用水稀释。检测方法的建立及方法学验证常用检测方法：GC法特点：灵敏度较高，选择性较好，所需样品用量较少检测条件的确定：结合药物和待检溶剂的性质，通过方法学研究确定，建议尽量采用同样的检测条件控制尽量多种类的有机溶剂。检测方法的建立及方法
14、学验证进样方法：溶液直接进样：沸点高的溶剂顶空进样法：沸点低的溶剂、样品干扰测定配制供试品溶液、对照品溶液的溶剂。供试品溶液：溶液直接进样法：水或其他合适顶空进样法：水或不挥发的酸、碱液；非水溶性药物，采用N，N二甲基甲酰按或二甲基甲砜对照品溶液：与供试品溶液相同检测方法的建立及方法学验证方法学验证专属性检测限定量限线性准确度耐用性以上为一情况，需根据品种具体的有机溶剂使用和残留情况，科学合理的进行方法学研究。检测方法的建立及方法学验证专属性：考察在其他成分，如检测所用的溶剂、可能残留的其他溶剂、主成分、其他杂质等存在的条件上，能否准确测出待检溶剂残留量检测限：考察能否将残留的少量或微量的有机
15、溶剂检出定量性：考察能否将残留的少量或微量的有机溶剂定量检出检测方法的建立及方法学验证线性：考察残留溶剂有浓度（或量）与色谱峰面积是否直接成正比关系。准确度：考察检测结果是否能够代表产品的实际情况。耐用性：考察测定条件发生细小变动时，测定方法和结果是否仍准确可靠。常见问题分析溶剂使用方面突出问题：不合理的使用了第一类溶剂实例1：某精神神经药物采用四氯化碳作为一酯类中间体的重结晶溶剂对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，一般不建议采用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。常见问题分析实例2：某药物早期有有关合成有文献采用苯为脱水剂，近期文献采用甲苯为脱水剂，药物早研发者仍采用苯。对策：重新评价苯使用的合
16、理性，跟踪新的研究结果，在有其他溶剂替代的情况下，需使用替代溶剂常见问题分析质量研究方面突出问题：不进行研究、研究不全面实例1：某已有国家标准药物，合成过程中使用了甲苯、DMP，但未进行残留量检测原因：国家标准中未收载此项检查，故未进行研究对策：根据产品具体情况，按照上述的原则进行研究，必要时需将此项检查增订入注册标准常见问题分析实例2：某药物经甲酯化、氯代、乙酰化、缩全、成环、抿化、酰胺化等反应制得，合成过程中，使用了第一类溶剂苯，但未进行残留检测。原因：因使用步骤比较靠前，故未进行残留量检测对策：考虑到第一类溶剂的毒性一，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测，并订入质量标准常见问题分析实例
17、3：某药物经缩合、取代、脱乙基化、缩合制得，使用了第二类溶剂DMF、乙腈、氯仿、检测了氯仿残留量，未检测DMF，乙腈残留量原因：氯仿收载于CP附录在F中，DMF、乙腈未收载，氯仿在合成后段使用，DMF、乙腈在合成前段使用对策：考虑到第二类溶剂的毒性和残留的可能性，需要对合成过程中使用的全部第二类溶剂进行残留量检测常见问题分析实例4：某药物用丙酮重结晶精制，未检测丙酮残留量原因：丙酮为第三类溶剂对策：因重结晶溶剂系在合成最后一步使用，残留可能性相对比较大，尽管第三类溶剂属于对从体低毒的溶剂，但仍对人体有一定的危害，需要对残留可能比较大的精制用溶剂进行检测。常见问题分析质量标准方面突出问题：不重视
18、对数据的积累不重视对中试规模、大生产规模产品的研究不重视质量标准的修订常见问题分析实例1：某药物在合成过程中使用了乙腈、甲醇、乙酸乙酯，三批实验室规模产品检测结果均无残留，正式标准中未收载此项检查。原因：误将质量标准看作三批样品研究结果的汇总对策：以上仅完成了质量研究的一部分，需要继续积累中试，大生产规模样品数据，继续修订、完善质量标准常见问题分析实例2：某药物合成时使用了DMF、氯仿、甲醇、乙醇、氯苯、三批实验室规模产品检测结果仅乙醇有残留，正式标准中收载了以上所有溶剂残留量检查原料：误认为这样即为制定了一份严格有效的质量标准对策：药物研发者仍未真正掌握将来上市产品的溶剂残留量情况，需要继续
19、积累中试、大生产规模样品数据，继续修订，完善质量标准常见问题分析检测方法方面突出问题：供试品、对照品溶液的配制方法不合适，方法学验证不全面实例1：采用溶液直接进样法检测某难溶性药物中的氯仿，以水为溶剂配制供试品溶液。实例2：检测药物中乙腈、氯仿、甲苯等多种溶剂残留量，未考察方法的分离度实例3：未进行最低检测限考察常见问题分析对策：根据药物、待检溶剂的具体特性，结合有述方法学研究原则一内容，的针对性的进行研究，相关内容建议参考中国药典附录常见问题分析数据分析方面突出问题：未进行这方面的工作实例1：某抗高血压药物氯仿残留量高于0.006%实例2：某抗肿瘤药物乙醇残留量高于0.5%对策：分析残留量较高的原因，并优化工艺，降低残留量，根据药物临床应用的特点，通过利弊分析，判断残留量呆否接受需要关注的问题多种有机溶剂综合影响目前基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度，暂时未考虑多种有机溶剂的综合影响，建议逐步关注此问题需要关注的问题辅料的有机溶剂残留量研究辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂质量新研发辅料：与前原料药的原则一致常规辅料：逐步关注此问题及其对制剂质量的影响需要关注的问题制剂的机溶剂残留量研究药物最终通过各种制剂应用于临床，控制制剂的有机残留量不可忽视原料药和/或辅料中残留溶剂制剂制备过程中的残留溶剂
