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1、药物分析药物分析Xiangnan UniversityXiangnan University第七章第七章 苯乙胺类拟肾上苯乙胺类拟肾上 腺素药物的分析腺素药物的分析1苯乙胺类肾上腺素药物的分析教学目的与要求教学目的与要求掌握典型药物结构与特点、主要理化性质；掌握苯乙胺类药物的含量分析方法以及酮体检查。熟悉苯乙胺类药物的基本结构与主要化学性质、鉴别试验。了解苯乙胺类药物的有关杂质检查。2苯乙胺类肾上腺素药物的分析第七章第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析乙胺乙胺含苯环的基团含苯环的基团苯乙胺类苯乙胺类1、苯环常被活泼的酚羟基取代、苯环常被活泼的酚羟基取代2、具有、具有
2、碱性碱性的脂肪乙胺侧链，易于被氧化的脂肪乙胺侧链，易于被氧化?基本结构与性质基本结构与性质?3苯乙胺类肾上腺素药物的分析第一节第一节 结构与性质结构与性质( (Phenethylamine)Phenethylamine) 一、基本结构与性质 R1 R2 R3 HX肾上腺素肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗盐酸克伦特罗(clenbuterol ydrochloride)硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱( (ephedrine hydrochloride) )瘦肉精瘦肉精4苯乙胺类肾上腺素药物的分析弱碱性：l 烃胺基侧链，仲胺氮烃胺基侧
3、链，仲胺氮弱碱性弱碱性。 l 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色。在碱性溶液中更易变色。*光学活性：手性碳原子，具有旋光性手性碳原子，具有旋光性苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性第一节第一节 性质性质5苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、鉴别试验第二节、鉴别试验Identification一、与三氯化铁反
4、应具有酚羟基的本类药物具有酚羟基的本类药物6苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、鉴别试验第二节、鉴别试验Identification药物药物鉴别方法鉴别方法肾上腺素肾上腺素加盐酸溶液（加盐酸溶液（9-1000）2-3滴溶解后，加水滴溶解后，加水2mL与三氯化与三氯化铁试液铁试液1滴，即显翠绿色；再加氨试液滴，即显翠绿色；再加氨试液1滴，即变紫色，最后滴，即变紫色，最后变成紫红色。变成紫红色。盐酸异丙肾上盐酸异丙肾上腺素腺素加三氯化铁试液加三氯化铁试液2滴，即显深绿色；滴加新制的滴，即显深绿色；滴加新制的5%碳酸氢钠碳酸氢钠溶液，即变蓝色，然后变成红色。溶液，即变蓝色，然后变成红色。重酒石酸去甲重
5、酒石酸去甲肾上腺素肾上腺素加三氯化铁试液加三氯化铁试液1滴，振摇，即显翠绿色；再缓缓加碳酸氢钠滴，振摇，即显翠绿色；再缓缓加碳酸氢钠试液，即显蓝色，最后变成红色。试液，即显蓝色，最后变成红色。盐酸去氧肾上盐酸去氧肾上腺素腺素加三氯化铁试液加三氯化铁试液1滴，即显紫色滴，即显紫色盐酸多巴胺盐酸多巴胺加三氯化铁试液加三氯化铁试液1滴，溶液显墨绿色；滴加滴，溶液显墨绿色；滴加1%氨溶液，即转氨溶液，即转变成紫红色变成紫红色硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇加三氯化铁试液加三氯化铁试液2滴，振摇，溶液显紫色；加碳酸氢钠试液，滴，振摇，溶液显紫色；加碳酸氢钠试液，即成橙黄色浑浊液。即成橙黄色浑浊液。表表表表7-2
6、 7-2 苯乙胺类药物与三氯化铁的显色反应苯乙胺类药物与三氯化铁的显色反应苯乙胺类药物与三氯化铁的显色反应苯乙胺类药物与三氯化铁的显色反应7苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、鉴别试验第二节、鉴别试验Identification二、与甲醛-硫酸反应8苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、鉴别试验第二节、鉴别试验Identification与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应药物三氯化铁甲醛硫酸肾上腺素0.1mol/L盐酸液中显翠绿色，加氨试液显紫色，紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红，橙红，深棕红盐酸异丙肾上腺素深
7、绿色，滴加新制5%碳酸氢钠液，显蓝紫色，红色棕色，暗紫色盐酸多巴胺墨绿色，滴加1%氨溶液，显紫红色9苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、氧化反应三、氧化反应酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素肾上腺素碘或过氧化氢碘或过氧化氢中性或酸性中性或酸性肾上腺素红肾上腺素红放置放置棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素偏酸性条件偏酸性条件碘碘异丙肾上腺素红异丙肾上腺素红硫代硫酸钠硫代硫酸钠淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液淡红色溶液重酒石酸重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液酒石酸氢钾饱和液pH 3.56pH 3.56碘试液碘试液放置放置
8、5min5min硫代硫酸钠硫代硫酸钠溶液为无色溶液为无色或仅显或仅显微红色或微红色或淡紫色淡紫色肾上腺素肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素或盐酸异丙肾上腺素明显的明显的红棕色红棕色或紫色或紫色书上说的是书上说的是还原性反应还原性反应第二节、鉴别试验第二节、鉴别试验Identification10苯乙胺类肾上腺素药物的分析第二节、第二节、第二节、第二节、IdentificationIdentification四、氨基醇的四、氨基醇的双缩脲双缩脲反应反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中，盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素等药物分子结构中，芳环侧链具有芳环侧链具有氨基醇氨基
9、醇结构，可显结构，可显双缩脲双缩脲特征反应特征反应盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱显蓝紫色显蓝紫色加乙醚加乙醚, 乙醚层显乙醚层显紫红色紫红色，水层显，水层显蓝蓝色色?例：例：ChpChp鉴别盐酸麻黄碱鉴别盐酸麻黄碱 取本品取本品10mg，1ml水溶解后，加硫酸铜试液水溶解后，加硫酸铜试液2滴与滴与20%氢氧化钠液氢氧化钠液1ml，即显即显蓝紫色蓝紫色，加乙醚，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显振摇、放置，乙醚层显紫红色紫红色，水层变为，水层变为蓝色蓝色。11苯乙胺类肾上腺素药物的分析五 、亚硝基铁氰化钠反应脂肪族伯胺的Rimini专属反应二、二、Identification重酒石酸间羟胺水水溶解溶解亚硝基
10、铁氰化钠试液亚硝基铁氰化钠试液丙酮丙酮(无甲醛无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量数滴，碳酸氢钠少量红紫色红紫色红紫色红紫色Rimini反应反应例子例子丙酮中不能含有甲醛丙酮中不能含有甲醛?12苯乙胺类肾上腺素药物的分析二、二、Identification六、UV和IR药物溶剂浓度(mg/ml)max (nm)吸收度 (A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素 水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263, 270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243, 296硫酸沙丁胺醇水0.08274
11、盐酸伪麻黄碱水0.50251, 257, 26313苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、三、Detection of specific impurities一、酮体杂质的检查生产工艺：生产工艺：酮体酮体氢化还原氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。杂质。降解产物降解产物肾上腺素红多聚体14苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、三、Detection of specific impurities15苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、三、Detection of specific impurities 药物杂质 溶剂C(mg/ml)(nm) A肾上腺素 肾上腺酮HCl(92000)
12、2.0 3100.05盐酸去氧肾上腺素 酮体 水 2.0 3100.20重酒石酸去甲肾上腺素去甲肾上腺酮 水 2.0 3100.05盐酸异丙肾上腺素 酮体 水 2.0 3100.15盐酸甲氧明 酮胺 水 1.5 3470.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求16苯乙胺类肾上腺素药物的分析特殊杂质检查特殊杂质检查光学纯度检查：光学纯度检查：ChP2010 药物 溶剂C(mg/ml)比旋度肾上腺素HCl(92000) 20 -50.0-53.5盐酸去氧肾上腺素 水 20 -42-47重酒石酸去甲肾上腺素 水 50 -10.0-12.0盐酸麻黄碱 水 50 -33-35.5盐酸伪麻黄碱 水 50
13、+61.0+62.5手性碳原子手性碳原子17苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、三、Detection of specific impurities二、有关物质肾上腺素HPLC盐酸苯乙双胍纸色谱法盐酸去氧肾上腺素TLC其它药物HPLC一些方法的一些方法的特征还是要特征还是要记住的记住的18苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、含量测定含量测定l原料药：多采用非水溶液滴定法，也有溴量法和亚硝酸钠法。l制剂：UV、比色法、HPLC19苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、含量测定含量测定一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法l定义：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法.l应用：主要用于测定有机碱及其氢卤素盐、硫酸
14、盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。20苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、AssayAssay一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法l溶剂种类：l（1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。(?)l（2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。(?)l（3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。l（4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。21苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、AssayAssay一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法(弱碱性弱碱性)l为什么要应用非
15、水滴定法？l这是因为本类药物多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测，常不能获得满意的测定结果。而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的pKb10，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定。22苯乙胺类肾上腺素药物的分析以高氯酸滴定弱碱为例，在冰醋酸中：以高氯酸滴定弱碱为例，在冰醋酸中：弱碱弱碱 B pKb8的有机碱性药物及其盐的含量测定。条件选用适当的话8-13的弱碱均可采用。l对于碱性较弱的药物pKb为810时，宜选用冰醋酸，pKb为1012时，宜选用冰醋酸与醋酐混合溶剂，pKb大于12时，就以醋酐为溶剂。l原因：
16、醋酐有利用增加碱性药物的碱性。！要注意方要注意方法适用范法适用范围围25苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、AssayAssay一、非水溶液滴定法(弱碱性)l 酸根影响：在醋酸溶剂中：酸根影响：在醋酸溶剂中：l置换顺序：高氯酸置换顺序：高氯酸 氢溴酸氢溴酸 硫酸硫酸 盐酸盐酸 硝酸硝酸 磷酸磷酸 有机酸有机酸。l不同的酸对滴定终点的显示有影响，对滴定结果也有影响！细节方面细节方面的内容自的内容自己多注意己多注意26苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、AssayAssay一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法(弱碱性弱碱性)l 滴定剂的稳定性：挥发性溶剂，结果需要校正。l终点指示方法：电位滴定法、指示
17、剂法。l其它干扰指示剂的选指示剂的选用及终点颜用及终点颜色的判断要色的判断要注意注意27苯乙胺类肾上腺素药物的分析28苯乙胺类肾上腺素药物的分析二、溴量法二、溴量法四、四、AssayAssayl原理：药物分子中的苯酚结构，在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢能与过量的溴定量地发生溴代反应，再以碘量法硫代硫酸钠滴定测定剩余的溴。根据与药物定量反应消耗的溴滴定液的量，即可计算供试品的含量。29苯乙胺类肾上腺素药物的分析二、溴量法二、溴量法四、四、AssayAssay游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失游离溴及碘极易挥散，操作过程中防逸失不能加入太过量的溴液，以防酚羟基氧化或溴化。不能加入太过量的溴液
18、，以防酚羟基氧化或溴化。一般以过量一般以过量2 2为宜。为宜。平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。平行条件作空白，校正操作中溴及碘挥发。30苯乙胺类肾上腺素药物的分析二、溴量法二、溴量法31苯乙胺类肾上腺素药物的分析三、亚硝酸钠法三、亚硝酸钠法四、四、AssayAssay盐酸克伦特罗，芳伯氨基，重氮化，永停滴定法指示终点32苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、四、四、AssayAssay四、紫外分光光度法：苯乙胺类药物分子具有苯环结构具有特征的紫外吸收，Chp2010采用这种方法测定多种紫类药物。如盐酸甲氧明注射液，重酒石酸间羟胺注射液。比色法：分子中具有芳伯胺基的药物采用重氮化-偶合反应显色
19、，分子中含有酚羟基可与亚铁离子显色，然后进行比色测定。Chp2010采用比色法测定盐酸克伦特罗栓和盐酸异丙肾上腺素。33苯乙胺类肾上腺素药物的分析四、四、AssayAssay四、四、UV和比色法和比色法五、五、 HPLC瘦肉瘦肉精精lChP2010采用HPLC作为盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、盐酸异丙肾上腺素注射液、盐酸多巴胺注射液、硫酸沙丁胺醇注射液（及其片剂、胶囊、缓释片与缓释胶囊）、盐酸苯乙双胍片、盐酸氯丙那林片、盐酸麻黄碱注射液与滴鼻液、盐酸氨溴索（及其口服溶液、片剂、胶囊与缓释胶囊）等的含量测定方法。34苯乙胺类肾上腺素药物的分析五、五、 体内药物分析体内药物分析(
20、GC-MS)动物组织中的动物组织中的盐酸克伦罗特盐酸克伦罗特残留的测定残留的测定盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂。盐酸克伦特罗是肾上腺类神经兴奋剂。克伦特罗在家畜和人体内吸收好，而且与其它克伦特罗在家畜和人体内吸收好，而且与其它-兴奋剂相比，它的生物利用度高，以至食用了含兴奋剂相比，它的生物利用度高，以至食用了含有克伦特罗的猪肉出现中毒。有克伦特罗的猪肉出现中毒。又称又称“瘦肉精瘦肉精”应用应用GC-MS法进行测定。法进行测定。35苯乙胺类肾上腺素药物的分析五、五、 体内药物分析体内药物分析(GC-MS)人血浆中特布他林的人血浆中特布他林的LC-MS/MS分析分析特布他林是特布他林是2-受体激
21、动剂，临床用于治疗受体激动剂，临床用于治疗支气支气管哮喘管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等。，喘息性支气管炎，肺气肿等。其血药浓度低，需要用到灵敏的分析检测方法：其血药浓度低，需要用到灵敏的分析检测方法：LC-MS/MS。 36苯乙胺类肾上腺素药物的分析总结总结结构与性质：易氧化；弱碱性；旋光性鉴别试验：与铁盐的反应；与甲醛硫酸反应；氧化反应；双缩脲反应；脂肪伯胺的Rimini试验含量测定：非水溶液滴定法、溴量法37苯乙胺类肾上腺素药物的分析练习与思考练习与思考1、下列苯乙胺类药物中，可与三氯化铁试剂显深绿色，再滴加碳酸氢钠溶液，即变蓝色，然后变成红色的是A、硫酸苯丙胺B、盐酸甲氧明C、盐酸异丙
22、肾上腺素D、盐酸克仑特罗E、盐酸苯乙双胍38苯乙胺类肾上腺素药物的分析练习与思考练习与思考2、下列药物中，可显双缩脲反应的是A、盐酸多巴胺B、盐酸麻黄碱C、对氨基苯甲酸D、苯佐卡因E、氧烯洛尔39苯乙胺类肾上腺素药物的分析练习与思考练习与思考3、下列药物中，可显Ramini反应的是A、盐酸多巴胺B、氧烯洛尔C、对氨基苯甲酸D、苯佐卡因E、重酒石酸间羟胺40苯乙胺类肾上腺素药物的分析练习与思考练习与思考A、与甲醛-硫酸反应显玫瑰红-橙红-深棕红的变化过程B、加碘试液产生明显的红棕色C、与亚硝基铁氰化钠反应D、与硫酸铜和氢氧化钠试液反应即显蓝紫色E、在磷酸盐缓冲液（pH7.0）中测定比旋度下列药物的鉴别反应是4、重酒石酸间羟胺（C）5、肾上腺素（B）6、盐酸麻黄碱（D）7、盐酸去氧肾上腺素（A）41苯乙胺类肾上腺素药物的分析练习与思考练习与思考8、盐酸去氧肾上腺素常用的鉴别反应有A、重氮化-偶合反应B、三氧化铁显色反应C、双缩脲反应D、氧化反应E、Rimini反应42苯乙胺类肾上腺素药物的分析思考题思考题如何区别重酒石酸去甲肾上腺素与盐酸异丙肾上腺素？43苯乙胺类肾上腺素药物的分析作业作业苯乙胺类药物的鉴别试验主要有哪些？44苯乙胺类肾上腺素药物的分析
