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1、血液病患者真菌感染的经验治疗血液病患者真菌感染的经验治疗上海交通大学附属第一人民医院血液科上海交通大学附属第一人民医院血液科上海交通大学附属第一人民医院血液科上海交通大学附属第一人民医院血液科王王王王 椿椿椿椿真菌感染逐渐增多 诊断技术提高诊断技术提高 广谱抗生素的应用广谱抗生素的应用 患者年龄增高患者年龄增高 更多、更复杂的医疗干预措施更多、更复杂的医疗干预措施( (如移植等如移植等) ) 高强度细胞毒性治疗的应用高强度细胞毒性治疗的应用 免疫抑制治疗的应用免疫抑制治疗的应用 其他病因死亡率的下降其他病因死亡率的下降系统性真菌感染的病原学系统性真菌感染的病原学主要致病菌为：主要致病菌为：念珠
2、菌念珠菌( (内源性条件致病菌内源性条件致病菌) )曲霉菌曲霉菌( (广泛存在于自然界和人体内广泛存在于自然界和人体内) )隐球菌隐球菌( (外源性致病菌外源性致病菌) )组织胞浆菌组织胞浆菌侵袭性真菌感染的死亡率：美国真菌的感染死亡率逐年上升，90年之后，感染死亡有下降的趋势，与诊断措施的改进，和早期预防使用抗真菌药物有关。 真菌感染率念念 珠珠 菌菌白色念珠菌念珠菌病念珠菌病内脏真菌病中发病率最高内脏真菌病中发病率最高n n肺念珠菌病肺念珠菌病肺念珠菌病肺念珠菌病 多继发其他呼吸道疾病，原发者少见。多继发其他呼吸道疾病，原发者少见。多继发其他呼吸道疾病，原发者少见。多继发其他呼吸道疾病，原
3、发者少见。n n消化道念珠菌病消化道念珠菌病消化道念珠菌病消化道念珠菌病 主要见于食道念珠菌病及念珠菌性肠炎主要见于食道念珠菌病及念珠菌性肠炎主要见于食道念珠菌病及念珠菌性肠炎主要见于食道念珠菌病及念珠菌性肠炎n n血性播散性念珠菌病血性播散性念珠菌病血性播散性念珠菌病血性播散性念珠菌病 念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入血行念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入血行念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入血行念珠菌经皮肤、肺部及肠道感染病灶侵入血行 引起全身性系统性念珠菌病。引起全身性系统性念珠菌病。引起全身性系统性念珠菌病。引起全身性系统性念珠菌病。各种念珠菌感染所占的比例各种念珠菌感染所占的
4、比例曲曲 霉霉 菌菌烟曲霉黄曲霉血液病患者真菌感染危险因素血液病患者真菌感染危险因素 主要取决于三个因素的相互作用：n n功能/解剖异常的存在，削弱了皮 肤黏膜对感染的屏障功能；n n过多地与潜在的真菌病原体接触；n n免疫抑制状态。功能/解剖异常的主要原因n n用于采血标本和输液的中心静脉插管的放置用于采血标本和输液的中心静脉插管的放置用于采血标本和输液的中心静脉插管的放置用于采血标本和输液的中心静脉插管的放置 和化疗后黏膜炎，这两者都为念珠菌进入体和化疗后黏膜炎，这两者都为念珠菌进入体和化疗后黏膜炎，这两者都为念珠菌进入体和化疗后黏膜炎，这两者都为念珠菌进入体 内提供了入口。内提供了入口。
5、内提供了入口。内提供了入口。n n严重的皮肤损伤（如水的浸泡性损伤、血管严重的皮肤损伤（如水的浸泡性损伤、血管严重的皮肤损伤（如水的浸泡性损伤、血管严重的皮肤损伤（如水的浸泡性损伤、血管 插管不当引起有害化学物质外渗到软组织而插管不当引起有害化学物质外渗到软组织而插管不当引起有害化学物质外渗到软组织而插管不当引起有害化学物质外渗到软组织而 导致皮肤或皮下组织的损伤）常有继发性念导致皮肤或皮下组织的损伤）常有继发性念导致皮肤或皮下组织的损伤）常有继发性念导致皮肤或皮下组织的损伤）常有继发性念 珠菌属、曲霉菌属甚至结合菌亚纲的感染。珠菌属、曲霉菌属甚至结合菌亚纲的感染。珠菌属、曲霉菌属甚至结合菌亚
6、纲的感染。珠菌属、曲霉菌属甚至结合菌亚纲的感染。n n坏死组织的出现、不能引流液体的聚集，以坏死组织的出现、不能引流液体的聚集，以坏死组织的出现、不能引流液体的聚集，以坏死组织的出现、不能引流液体的聚集，以 及重要组织的损伤（尤其是肺）都可以增加及重要组织的损伤（尤其是肺）都可以增加及重要组织的损伤（尤其是肺）都可以增加及重要组织的损伤（尤其是肺）都可以增加 继发性真菌侵袭的风险。继发性真菌侵袭的风险。继发性真菌侵袭的风险。继发性真菌侵袭的风险。医院里两种流行病学的接触模式n n居住区接触：指患者在医院居住的区域内接触真菌病居住区接触：指患者在医院居住的区域内接触真菌病居住区接触：指患者在医院
7、居住的区域内接触真菌病居住区接触：指患者在医院居住的区域内接触真菌病原体。在时间上或空间上经常有病例的爆发。这种接原体。在时间上或空间上经常有病例的爆发。这种接原体。在时间上或空间上经常有病例的爆发。这种接原体。在时间上或空间上经常有病例的爆发。这种接触通常来自：触通常来自：触通常来自：触通常来自：通风系统的霉菌污染（其中主要是曲霉菌）；通风系统的霉菌污染（其中主要是曲霉菌）；通风系统的霉菌污染（其中主要是曲霉菌）；通风系统的霉菌污染（其中主要是曲霉菌）；人和人之间（通常是通过医务人员的手）念珠菌的传人和人之间（通常是通过医务人员的手）念珠菌的传人和人之间（通常是通过医务人员的手）念珠菌的传人
8、和人之间（通常是通过医务人员的手）念珠菌的传播也经常发生，这些念珠菌常对吡咯类耐药。播也经常发生，这些念珠菌常对吡咯类耐药。播也经常发生，这些念珠菌常对吡咯类耐药。播也经常发生，这些念珠菌常对吡咯类耐药。n n非居住区接触：可以发生在医院内的任何地方，当病非居住区接触：可以发生在医院内的任何地方，当病非居住区接触：可以发生在医院内的任何地方，当病非居住区接触：可以发生在医院内的任何地方，当病人因常规检查或处理需要去其他区域时接触真菌病原人因常规检查或处理需要去其他区域时接触真菌病原人因常规检查或处理需要去其他区域时接触真菌病原人因常规检查或处理需要去其他区域时接触真菌病原体，如手术室，放射科或
9、者内镜室，正在施工中的医体，如手术室，放射科或者内镜室，正在施工中的医体，如手术室，放射科或者内镜室，正在施工中的医体，如手术室，放射科或者内镜室，正在施工中的医院大楼。院大楼。院大楼。院大楼。n n非居住区接触可能比居住区接触更加常见。非居住区接触可能比居住区接触更加常见。非居住区接触可能比居住区接触更加常见。非居住区接触可能比居住区接触更加常见。 免疫抑制状态的主要因素n n粒细胞缺乏n nGVHD及其治疗n n有免疫调节作用的病毒感染n n一些代谢因素如蛋白质营养不良、尿毒症和高血糖都可引起免疫抑制状态。n n异基因移植患者发生侵袭性真菌感染的机会比较高。 血液病患者真菌感染死亡率高的原
10、因n n诊诊诊诊断断断断困困困困难难难难。常常常常规规规规的的的的微微微微生生生生物物物物学学学学检检检检查查查查的的的的敏敏敏敏感感感感性性性性低低低低，往往往往往往往往是非特异性的，故需要经验性治疗。是非特异性的，故需要经验性治疗。是非特异性的，故需要经验性治疗。是非特异性的，故需要经验性治疗。n n因因因因为为为为在在在在粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞缺缺缺缺乏乏乏乏期期期期间间间间炎炎炎炎症症症症反反反反应应应应性性性性降降降降低低低低，侵侵侵侵袭袭袭袭性性性性真真真真菌菌菌菌感感感感染染染染的的的的临临临临床床床床的的的的症症症症状状状状和和和和体体体体征征征征常常常常常常常常不不不不明明
11、明明显显显显，直直直直到到到到感感感感染染染染比比比比较较较较严严严严重重重重时时时时才才才才会会会会表表表表现现现现出出出出来来来来。所所所所以以以以在在在在确确确确诊诊诊诊时时时时，真真真真菌菌菌菌的的的的负负负负荷荷荷荷常常常常远远远远远远远远高高高高于于于于没没没没有有有有免免免免疫疫疫疫抑抑抑抑制制制制的的的的患患患患者者者者，这这这这也也也也是是是是决决决决定定定定治疗效果的一个十分重要的预后因素。治疗效果的一个十分重要的预后因素。治疗效果的一个十分重要的预后因素。治疗效果的一个十分重要的预后因素。n n疗疗疗疗效效效效与与与与早早早早期期期期治治治治疗疗疗疗直直直直接接接接相相相
12、相关关关关，但但但但上上上上述述述述两两两两点点点点使使使使得得得得真真真真菌菌菌菌感感感感染的早期诊断十分困难。染的早期诊断十分困难。染的早期诊断十分困难。染的早期诊断十分困难。n n现有的抗真菌治疗都不是十分理想。现有的抗真菌治疗都不是十分理想。现有的抗真菌治疗都不是十分理想。现有的抗真菌治疗都不是十分理想。n n治治治治疗疗疗疗侵侵侵侵袭袭袭袭性性性性真真真真菌菌菌菌感感感感染染染染比比比比治治治治疗疗疗疗侵侵侵侵袭袭袭袭性性性性细细细细菌菌菌菌感感感感染染染染所所所所需需需需要要要要的疗程更长。的疗程更长。的疗程更长。的疗程更长。 经验治疗的重要性！SFI诊断困难、需要时间长；诊断困难
13、、需要时间长；治疗越及时，越能改善预后；治疗越及时，越能改善预后；经验治疗的指征经验治疗的指征无间歇的发热无间歇的发热4 4天以上天以上持续高水平或不断升高的持续高水平或不断升高的C C反应蛋白反应蛋白细菌培养阴性细菌培养阴性对广谱抗生素治疗无反应对广谱抗生素治疗无反应抗真菌治疗抗真菌治疗 清清 除除 病病 灶灶 增增 强强 免免 疫疫 抗抗 真真 菌菌 药药 物物 治治 疗疗 抗真菌药物选择的思考n n不同真菌感染发生率n n抗真菌药物的抗菌谱n n抗真菌药物的毒副作用n n药物经济学n n患者意见（是否属于医保范围）氟康唑氟康唑抗真菌谱：白念珠菌、隐球菌抗真菌谱：白念珠菌、隐球菌抗真菌谱：
14、白念珠菌、隐球菌抗真菌谱：白念珠菌、隐球菌药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与 与剂量基本平行，进食影响小与剂量基本平行，进食影响小与剂量基本平行，进食影响小与剂量基本平行，进食影响小 分布好、能入分布好、能入分布好、能入分布好、能入CSFCSF 蛋白结合率低蛋白结合率低蛋白结合率低蛋白结合率低 经肾泄经肾泄经肾泄经肾泄 T1/2 20-30hT1/2 20-30h 血透可清除血透可清除血透可清除血透可清除不良反应少不良反应少不良反应少不良反应少 伏立康唑化学结构的突破化学结构的突破Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑说明书。氟康唑适应症适应症侵袭性曲霉菌病对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染伏立康唑说明书。病例1（肺部真菌感染）病例2（肝脾真菌感染）洗手
