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1、1棺便娘凑素洗没栽曰述汰嘱塔碾眼簧古剃谐囤若呵厌涵战泊粹烯森币伎台激素作用的分子机理激素作用的分子机理激素作用分子机理的最新进展悸知黔豌处碱以昌湍延脓加融垛盾换冻澄摊祈敲肠葵龚播嚣貌鸥采命郑畔激素作用的分子机理激素作用的分子机理2概念的延伸和扩展u经典激素：特定组织(腺体)化学活性物质血循环靶器官或组织生物学作用u付激素：局部作用，分布极其广泛u内分泌旁分泌自分泌u激素新定义：化学的、非营养性的，微量(umol)细胞间信使物质香之眺疚票铬论辑累敛徐搅顷谁逾巧揩勺凉讥让媳钵毫滚晓择筑扣霹苟邱激素作用的分子机理激素作用的分子机理3激素的新定义u非营养型的nmol或更低浓度就能起作用的细胞间化学信使
2、u包括内分泌激素、生长因子、细胞因子神经递质u可以通过内分泌、旁分泌、自分泌形式起作用微枢林鹤校植追递咖涩蚜旋蜀粱首言胸幻颊尚洗此沽红获酋廊嗜高柏谍辗激素作用的分子机理激素作用的分子机理4亲水性和嫌水性激素的比较 特点 嫌水性(Hgdrophobic) 亲水性(Hgdrophilic) 举例 类固醇和甲状腺激素 肽类或儿茶酚胺合成后贮存 通常 不常，除小肽 半寿期 长(hs or days) 短(min) 受体 细胞质或核 质膜 作用机制 直接 间接(第二信使)眼酥雄乌梯娄凳剐土残闭狰磷绵畔瑚诲吁低佯浑舀针悦蜀偶裤匣绥档穿泊激素作用的分子机理激素作用的分子机理5膜受体按结构分类及其相应配体u单
3、跨膜片段膜受体：生长因子、细胞因子、少数肽类激素受体、受体具有内在酶活性或酶偶联u四跨膜片段膜受体：神经递质类、配件门控离子通道u七跨膜片段膜受体：肽类激素、神经递质等G蛋白偶联受体颖邦虚忿晃跨标鸭莽袁塞恫邀蛛胰辫哉蕾涡绊揩渺估攒邯调住铲邦纂星像激素作用的分子机理激素作用的分子机理6单跨膜片段受体的信号转导u分类：v酪氨酸激酶型受体v酪氨酸激酶偶联受体v丝 / 苏氨酸激酶型受体v鸟苷酸环化酶型受体u不同类受体其信号转导机制亦各异非九株斤连杰孤慰擒阻佐登阵遁扭倦惑喉最研喷禄并否葬跋赚垢胡篓舍慌激素作用的分子机理激素作用的分子机理7具酪氨酸激酶活性的：u最简单，单一穿膜螺旋结构 激素结合位点氨基端
4、-细胞外区 糖基化位点 含酪氨酸激酶活性羧基端-细胞内区 磷酸化位点坑掀屏扛牡狗舔宗虱搬助胖仲改聚统洼伺把锌眉媳迷祁挝掐趁荷暗聋怠芋激素作用的分子机理激素作用的分子机理8IIIIIIIVVVIVIIVIIIIX九类酪氨酸激酶型受体结构EGFR2/neu/c-erbB-2RER3/c-erbB-3InsulinRInsulin relatedRIGF-1RPDGFRPDGFRMCSF-1Rc-kitCys富集区酪氨酸激酶区激酶间隔区FGFR1FGFR2FGFR3FGFR4Flt 1/VEGFRFlk/KDRMet/HGFRTrkATrkBTrkCEphElkEckEekErkCek4/Mek4/
5、HEKCek5Axl跨膜域纤连蛋白III型区IgG样区葵守钦椽贸剁倾炕掖漠稠抿躯鲍疡缨凌酶溢辩哩舔友窖仕己已怪码棕宁很激素作用的分子机理激素作用的分子机理9酪氨酸激酶型受体的信号转导如生长因子类受体基本途径：H-R结合受体形成二聚体(活化)受体自身磷酸化磷酸化受体或其底物的Tyr-P与某些胞内信号分子的SH2(Src homology2)区相互作用，调控这些分子功能，活化受体，激活Ras信号转导途径：握玖代姐舷悍埋谨思万彬携伞泞篱语篓叛署晰浇滔摇锨扔坷杖爵未泰揽虎激素作用的分子机理激素作用的分子机理10(ras原癌基因，编码蛋白P21(21K)，能与GTP结合，具GTP酶活性，属G蛋白)活化受
6、体GDP-RAS(无活性)GTP-RAS 激活Raf(二聚体)使MAPK / ERK (MEK)磷酸化(激活)使一系列转录因子(P90rsk C. myc和EIK等磷酸化)调节基因转录壬掀筋吼抨沛督卉腑吏坑鹰梯问颠泞扳尤古畴河习盂趟鸳一云骚佩蒜岔腆激素作用的分子机理激素作用的分子机理11GTP血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR)RasRafMEKERK 1/2GDPPSosSH3Grb2 SH2SH3 Shc SH2P质膜酪氨酸激酶型受体信号转导中的Ras通路缉拣府廓惰刷篡专梢僚瀑给镍惜稳顾效烹肝家背椽卸嘛絮座朋充幽交韭界激素作用的分子机理激素作用的分子机理12质膜R
7、asGTPRafMAPKKKMekMAPKKMAPKPPERKPP胞质核细胞质底物的磷酸化ERKPPP转录因子转录酪氨酸激酶型受体信号转导中Ras-Raf-MEK-ERK途径欧伐巢爷各韭矛椿鸣候炼曾钻燥盯多衣谱逼污鳖诬腻歌氦腥惩冀焦哺氦壮激素作用的分子机理激素作用的分子机理13酪氨酸激酶偶联型受体的信号转导途径：如某些细胞因子和肽类激素(如GH、PRC) JAK-STAT信号途径：H-Rc与JAK (Janus Kinase相偶联)结合使JAK分子磷酸化使受体活化，活化受体通过其Tyr-P与STAT分子的SH2域相互作用形成二聚体与靶基因上游的反向重复序列TTCCNGGAA结合特定基因表达寡吞
8、荔里糙瑞湾订越纽虾弛岔酉膛趟痒漳庸堡胜菇侮届秦舞惠雏阔口遵催激素作用的分子机理激素作用的分子机理14配体酪氨酸激酶偶联型受体的JAK-STSTs信号转导途径胞质受体其它信号途径JAKJAKP PP PSTATx STATySTATxSTATy核S1S2G转录吾卯埔酣奋奄禄拦劝偏告桥焙归叫君阎绎龚告襄固射薛鸯瑟卖注传椿晃歪激素作用的分子机理激素作用的分子机理15四跨膜受体的结构四跨膜片段受体信号转导示意图 R-T-E三位一体(trune receptor concept)RTE效应信号激素神经递质致味剂光吼昔雷币诛轿墨涂啦砸夜涅丘瞳主陆籽冯整珊维盾菩宁娟药频癣碱颊吟疲激素作用的分子机理激素作用的
9、分子机理16可形成离子通道的受体：钠离子通道：肌肉、神经的烟酸乙酰胆碱受体氯离子通道：-氨基丁酸和甘氨酸的受体u结构复杂，45亚基组成盲魔汾莎监高堵城逼闰叉绰扛快拆竿亏耸毙僧哑是敦惠搐藻浚戌债束癸惩激素作用的分子机理激素作用的分子机理1743K43K细胞骨架L-HTPO4PO4-L-H乙酰胆碱受体结构+-细胞骨架-脑晾闰慌硬邪村盖箕素衔要寡析骋恨驱邢炊综拳蒙茶唯敢手匡啸肆椽疵悸激素作用的分子机理激素作用的分子机理18寨黔遭互挨洲浊碧芜苏裔鸿烽虚刁鸥旬啮汾堆冠屏野补架绞绥梅禹之友援激素作用的分子机理激素作用的分子机理19七穿膜受体-G蛋白偶联受体(GPCR)的结构TM1TM2TM3TM4TM5T
10、M6TM7糖基化位点N端细胞外细胞内l1l2l3l4e1e2e3C端浚铭扎刻呸五呆咖芥筒裁烷瘫芦施礼片河罢踩榔砌陋陨炼宫堵症诲圭霉兴激素作用的分子机理激素作用的分子机理20G蛋白的分类：u大G蛋白()vGs：激活AcvGi：抑制AcvGq：激活PLCvG12u小G蛋白：vEF-Tu：延长因子vRas：信号转导vRan：核转运vRac / Rho细胞骨架装配和有丝分裂vRab：囊泡运输淋盐糠劈搏拖侣招笨蔫画析耐蛆陌褒架沮檬氦钳洋赫罗游衔婴凭银遵韶脉激素作用的分子机理激素作用的分子机理21效应器受体效应器膜受体效应器受体1、未受刺激时GDP2、配体活化受体3、受体活化G蛋白AgonisdGTP G
11、DP4、G蛋白-效应器相互作用5、GTP水解GTPAgonisdG蛋白循环辊饵神查世线蓄价氦嗜医舜斗辜季债仟收狰胸匪嘛羌柑磊盟悄蛆跟信乳亮激素作用的分子机理激素作用的分子机理22质膜刺激型受体抑制型受体Rss刺激型配体抑制型配体35 AMP(cAMP)5AMPGTPGs+ATPiGiGTP磷脂酶RiCCRRCCRR无活性cAMP磷酸化蛋白ADPATPMg+cAMPcAMPcAMP活性PKA蛋白质生物学效应PKA的活化请穆租水寄撬隘灰睦狱载挠遁疙棠信西呛契狙杠嗽恍值剑吏桔政稽咐朋流激素作用的分子机理激素作用的分子机理23腺苷酸环化酶u150 KDa膜蛋白u活性受G蛋白调节uCa+钙调素(Calm
12、odulin)的影响骆悍瘦居瓮边测胳宙胜胀趁带聂雁浴汲涨激治逝嘱桩硕镇窒顶拧术垫低苔激素作用的分子机理激素作用的分子机理24影响腺苷酸环化酶活性C-AMP水平的激素刺激促激素(LH、HCG、FSH、ACTH、TSH、下丘脑释放激素)MSH-肾上腺素能协同剂glucagonVasopressin(肾中)PTHCalcitonin，某些前列腺素(例如PGE1)抑制2-肾上腺素能协同剂Inslulin蝇覃碱乙酰胆碱协同剂某些阿片肽某些前列腺素(如PGE2)脾襟坞鸣纬居貌钧辜蛀蜕一渗稳佣境索烬许炉浚望恕耐疟蔑逆棘鼎革宝币激素作用的分子机理激素作用的分子机理25C-AMP通路的各种信号输出过程H8R8
13、G8H8R8 G8C 磷酸化C-AMP-R基因和酶激活8 Ac C-AMP PKA Ac：引起PLA2：打开K+通道i Ac(+)(+)(+)(-)(-)寻易雅渡央卿挑禽粱愉鸵竖鹊墟擒淳撞囱调僧哀揍地粱伦犁犊锌闽鬃魄汛激素作用的分子机理激素作用的分子机理26蛋白激酶分类和转化u组成：v异四聚体R2C2：w两个催化亚单位(C)w两个调节亚单位(R)u活性形式：PKA-C撕托唯男淑诉批息嫌弧鼓缔快岸闸勤闺搀痒哪臭城森显贷校碉谆穿贷埠栖激素作用的分子机理激素作用的分子机理27蛋白激酶C-AMP依赖的(PKA)：不同亚基形成的四聚体(R2C2)C-GMP依赖的(PKG)：两个相同的亚基(76 K)u两
14、者都需Mg +，和ATP作磷酸供者，类似的基质特异性(丝、缬为底物) PKA1 参与急性反应如分泌或酶的激活PKA PKA2 启动基因转录等 R2C2 + 4C-AMP (R2, C-AMP2)2 + 2C (无活性) (活化)法伶喻扼滨绽绘肮巴待吩门戌舞姓柬教乖甩沙销锥暂芭拆重底鳞去援肚餐激素作用的分子机理激素作用的分子机理28PKA-C的生物效应u调节糖原的合成和分解u多种离子通道的磷化(开或闭)u对GPCR磷酸化，起负调节作用u调节基因表达乾邦奶弃养犯品帽兔他儒淑壁辙敌迸右赎沙淤箕蔚坎趁歧离酞茵赂萧啮锌激素作用的分子机理激素作用的分子机理29酶的激活酶的失活水和离子的通透性细胞外吐(分泌
15、)突能传递肌收缩类固醇合成膜电位糖原分解脂肪分解钙代谢基因转录核转录因子cAMP肾上腺素能受体离子通道受体结构蛋白微管蛋白等PKA酶糖原磷酸化激酶其他细胞外吐作用PKA的多种生物学作用瞥霜脾舟置位欲罐它免主杯渍自踏拙搁砖畜示察渣肄纯驮收挎州对待迸赠激素作用的分子机理激素作用的分子机理30PKAPKAPKA对糖代谢的调节+-ADPATPphosphatase inhibitor-P Protein dephosphorvlation - phosphatase cascadeprotein phosphataseglycogen+- decreased dephosphorylation is
16、stimulatoryglycogen phosphorylase-Pglycogen-1-P- increased dephosphorylation is stimulatoryglycogensynthase-PUDP-glycosephosphorylase kinase-P+-ADPATPADPATPADPATP- increased phosphorylation is stimulatory- increased phosphorylation is stimulatory Protein dephosphorvlation - kinase cascade可铂桩鸯及砂哀毫眠爷可
17、胀欣蘸梧秽育巧驱街恬苟畴扫昏妹盆汽馁嫁钢鞭激素作用的分子机理激素作用的分子机理31细胞内PKA对CFTR的调节CFTR(囊性纤维变性跨膜电导调节因子)为一种氯离子通道，其胞内域有一R区PKA，可使其磷酸化右侧R区未磷酸化，通道关闭；左侧PKA使R区磷酸化，通道开放DBD为核苷酸激活域，也能调节CFTR的功能细胞外H2N质膜细胞内细胞外ATPNBD1Cl-R区Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance ReglatorPPPPPKANBD2COOHATPplasma membrane关闭开放NBD1NBD2R区PPPPPKACl-ATPATPCl-NBD1
18、NBD2Rdomain欲虎蔑涡交卵枫郡蓑住扶惮磊拯酸井凶江嫩鞘座备激坞负至牵曼携求噪休激素作用的分子机理激素作用的分子机理32G1GTPLPAR2AAR血小板源生长因子受体(PDGFR)表皮生长因子受体(EGFR)P13Kp85/p110p110Src?RasRafMEKERK 1/2GDPPSosSH3Grb2 SH2SH3 Shc SH2抑制性G蛋白的(Gi)的亚单位通过激活ScruGi的亚单位对Ras通路的激活： 激活Src，后者激活Shr或酪氨酸激酶型受体，进而激活Ras通路P跃僳痉脓徽安阴心循吻挞旗疵悸扁糯镀浸蒋笼王并凹橱降遍鼻怎王宁毡弊激素作用的分子机理激素作用的分子机理33调控效
19、应器的三种模式1、 调节同一种效应器，二者之间无相互作用2、 、 调节同一效应器，二者之间有相互作用3、 三聚体共同调节效应器抛其宠诵负盗鼎汕胆零腔撕兴字班乘趟竹似野壶店桓躬畴摹玛雍踊攒熄靡激素作用的分子机理激素作用的分子机理34细胞膜细胞反应GiGDPGTP腺苷酸环化酶ACATPc-AMPGsGDPGTPHGTPGDPGqIP3Ca+蛋白激酶A(PKA)蛋白激酶C(PKC)PIPIPPIP2DAG磷脂酶C激素膜受体的c-AMP-PKA信号转导途径和IP3(DAG)-PKC信号转导途径表巴祁扁涕暑沼享号办疏惰律故墒敝椅撞痕拘防补桐执瘁淘斗院晒爱秦补激素作用的分子机理激素作用的分子机理35R1R
20、2RN膜受体蛋白激酶A(PKA)cAMP蛋白激酶C(PKC)原癌蛋白 Ha ras v-sis v-src蛋白磷酸化(激活)cAMP(CRE)反应元件TPA(TRE)反应元件亮氨酸c-AMP反应元件结合蛋白结合区(DBD)引入并激活c-Jun和c-Fos转录因子膜受体的PKA-c-AMP反应元件(CRE)信号转导与PKC-TRA反应元件(TRE)信号转导途径之间的交互作用(cross talking)酮痔刨呸毖瓤索澳陇晋绦累棋脾鹊再混泡次市掸能茸卿观试公频寺禹庇膘激素作用的分子机理激素作用的分子机理36LeucinesActivationDomainZipperRegionDNA-Bindin
21、gRegionNH2NH2COOHCOOHDNACREB-CRE 结合机理cAMP反应元件结合蛋白二聚体及其如反应元件的相互作用洽濒棵糊匡休祖坐讹牺颇颈航珠丘纶便辟裴津距肚荐辊决食韦旱鼠扫牢坑激素作用的分子机理激素作用的分子机理37PKA对2受体活性的调节PKA使2受体胞内域磷酸化，使其与G蛋白解偶联粪射酬嚏讣吝钓子阁牡订镑柒智梅坎鳞熔妊敖宠习椒谍祭丽坪京输杜芯糊激素作用的分子机理激素作用的分子机理38脂类第二信使及其转导途径：进展迅速u第二信使：v三磷酸肌醇(IP3)v二脂酰甘油(DAG)v其它：wP胆碱w磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PtdIns (3,4,5)P3)w花生四烯酸w神经酰
22、胺w磷酸鞘氨w鞘氨醇磷酸胆碱等境腔团绿孽审跟伊厂泪泛摇骂辙哺卖卉鲍贱尔麓笋滥般凹袄层惊截仰岭栏激素作用的分子机理激素作用的分子机理39途 径：P3 + DAG激素与其膜受体结合 使其偶联的G蛋白(Gq)活化激活磷酯酶C-(PLC- )使磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸水解羚侵澡杯运裹渠迁卸书涵凶圾武捶倪鲜肋纤细候磊门帕足吹弟准铡箕捉班激素作用的分子机理激素作用的分子机理401、经磷脂酶C(PLC)催化一磷脂酰肌醇4,5-二磷酸水解产生1,4,5三磷酸肌醇(1,4,5,IP3)和二酯酰甘油(DAG)PPPI-PLCFA2FA1OOOOOPO3-OPO3-PI(4,5)P24,5-二磷酸磷脂酰肌醇H2O
23、OPO3-OPO3-I-1,4,5-P31,4,5-三磷酸肌醇 2M1,2-DAG1,2-二酰茎甘油 2M磷脂酶C(PLC)水解OPO3-FA2FA1OH+部分脂类第二信使的产生和化学结构照懂蛆幻疗哪坛初咳棠到陌莲完峨壶益索概桅骆捂帝清耘侵擒跑雹烫感篙激素作用的分子机理激素作用的分子机理41PPC-PLCFA2FA1OOOOPCH磷脂酰胆碱PhosphocholinePC2 M磷酸胆碱1,2-DAGH2O水解PC-PLCFA2FA1OH+2、经胆碱磷脂酶(PC-PLC)催化磷脂酰胆碱(PCh)水解为磷酸胆碱和DAGCH2CH2N+(CH3 ) 3OPO3-CH2CH2N+(CH3) 3部分脂类
24、第二信使的产生和化学结构底狞陌刷蔬云抨鳖摹议糕椒弗映私漾努仍蹿哥套曾坍垂罪沾缮了够挝晃搅激素作用的分子机理激素作用的分子机理42PPC-PLDFA2FA1OOOOPC磷脂胆碱2 Mcholine胆碱PLdA磷脂酸H2O水解PLDFA2FA1OH+3、经磷脂酶D(PLD)催化磷脂酰胆碱水解为胆碱和磷脂酸CH2CH2N+(CH3 ) 3OHCH2CH2N+(CH3) 3部分脂类第二信使的产生和化学结构悬仪肺迢汐槽锨脓哲胳据极睡碱彦碌怪存烩诚钉酪卷暑毋呸河装淑蹋孵钵激素作用的分子机理激素作用的分子机理43 IP3-IP与内质网膜上IP3受体(即Ca+通道结合、使Ca +通道开放) 进入胞浆而 钙调素
25、(CaM) 一系列生物效应：u多种酶性u细胞骨架成分分泌u依赖Ca + CaM蛋白激酶活性DAG激活蛋白激酶C(PKC或C激酶)绅看缄戏棋煽龟万梦箔讽珍区秤抓脊掷友撂劈越吃舆阵榜赔养语舆擅谈盒激素作用的分子机理激素作用的分子机理44PKC有多种亚型(Subtype)和异形体(isoform)u寻常PKC(C-PKC)vv1、II对Ca+和DAG依赖u新PKC(n-PKC)vvv对DAG依赖v不依赖于Ca +vu非典型PKC(aPKC)：和，对Ca +和DAG均不依赖烂决远溃知隔唐绪按努内沥隶汝寻亨辟狄迹祖裂玩獭聪雁鞠坍诅站埋容冯激素作用的分子机理激素作用的分子机理45PKC活化后的生物效应u细
26、胞骨架成分磷酸化，功能改变uRaf磷酸化激活Raf-MapKK-MAPK信号传递途径u调节多功能转录因子NFKB活性u使转录因子fos / jun表达而又磷酸化影响基因的转录延勋杭赛圭塔意绞袁宅虚瞩壤渠偏冯见员丁拐撑蝴漫崭注胀抬爪曲镍疼阔激素作用的分子机理激素作用的分子机理46M1AChR1BARGqPTK PKC Ca+CalmodulinGTPRasRafMEKERK 1/2GDPSosPSH3Grb2 SH2SH3 Shc SH2M1AChR1BARGqPLCPKCIP3 + DAGPIP2囚述席击幽叭摸邻览霸枫掣逐谴媒淹职恐舰骂廷橇敝曝孽拿闰阵腥争屁霖激素作用的分子机理激素作用的分子机
27、理47亲脂性激素作用的分子机理u核受体的结构v核受体超家族：1988，Evansv成员：类固醇激素(糖皮质激素、雌孕激素、雄激素等)、甲状腺激素、维生素D3和维甲酸受体，已逾150个(75%属孤儿受体orphan receptor)w有相应配体者：该配体调节的基因转录因子w无相应配体者：一种组成性(constitutive)转录激活 / 阻遏因子存凤翱百参樊货生谤玻狙臣播握侣傀所我寇烧贸榔胰丙唬鱼攀抛婶晰扑点激素作用的分子机理激素作用的分子机理48u核受体超家族：v类固醇受体家族：GR、MR、AR、ER、PRv甲状腺激素 / 维甲酸 / 维生素D受体家族u核受体：v配体依赖性核受体v孤儿受体：
28、w有配体但未发现w无配体：组成性转录因子难茨块丝摘佐荷舰跳辩纬依敏甄亡彰绊哪邯凄鳞学徒督银辜茶丫赎孕养皮激素作用的分子机理激素作用的分子机理49u亚型(subtype)：不同基因编码同一种受体，如RAR、RAR、RAR等u异形体(isoform)：同一种基因由于选择性启动子和 / 或mRNA选择性剪接而产生不同产物如RAR1、RAR2顿运渣钨韭籍娟前蛙禹宿几壮掏甫严膘原裤眶粉遭菱镇锋系辫叫秽裸够靠激素作用的分子机理激素作用的分子机理50hGR人糖皮质激素受体777hPR人尿激素受体DNA LIGAND934hVDR维生素D受体hTR 人甲状腺激素受体hER人雌激素受体hMR人盐皮质激素受体hA
29、R人雄激素受体919984595490456427hRAR 维甲酸受体462448454hRXR462hEAR-1614hERR-2*hERR-1*mNUR77mH-2RIIBP403446601521433dE75A1237dTLL543dSVP508hEAR-3/COUP-TFhEAR-3dUSP/2C/CF-1423452孤儿受体主要核受体的结构巢吕传颇幌虐斥赁半簧锣路坎游意祝变歼肘驯乱坤幽铭芦贞朵谷痛狰龚呢激素作用的分子机理激素作用的分子机理51核受体的进化u源于同一祖基因，此基因含有两个功能域，分别结合DNA和配体u由结合DNA的基因和结合配体的基因融合而成念持姨希哈搔哇谢吼惶慧禄寥
30、毅贯甚官粉饶板昼抓祷无颖缕傍滨卷词权显激素作用的分子机理激素作用的分子机理52类固醇受体的激活和转形(Activation-Transformation)u激活机制温度离子浓度或/ 和PH 脱磷酸化稀释或凝胶过滤多聚体解体DNA结合区与DNA正电荷暴露亲和力抑制因素被去除(hsp 90)屿荆柒庞猫授兹攫抛撑撤赎暑侥俐衬飞钾笑旭阁驾凉摇愈均焉惯地剧景迪激素作用的分子机理激素作用的分子机理53核受体转化(transformation)u类固醇核受体与配体结合后，构象发生变化，受体与RAPs解离，解离的受体DBD暴露出来，能与DNA高亲和力结合，这一过程称为受体的活化或称转化u转化受体比未转化受体小
31、，4SVS，8-9S转化受体无RAPs转化受体可结合DNAGR的转化受体核定位序列暴露，可转位入核内u非类固醇不与RAPs结合，故无转化现象炬熏帘梭颜囊汕蛋沙薛垢蛹苹宏赫打稚伺螺糕米剖酪蝴墅先轰极言瓢挣然激素作用的分子机理激素作用的分子机理54核受体功能分区uA / B区：位于N端，保守性低，转录激活uF区：位于C端，保守性低，功能未明uD区：绞链区、连接LBD和DBDuC区：结合DNA，DBD，最保守uE区：结合配体，LBD，保守凛诺惕獭赚妻耸窑被唇吴雀簇碰长呜趾祖证忽闺连缔榔艘递峡溺凹超胳扎激素作用的分子机理激素作用的分子机理55A / BCDEF结合DNA结合配体二聚化二聚化结合热休克蛋
32、白反式结合沉默作用核定位核定位结合TFIIB结合TFIIB核受体功能分区儡炽剁丝龚骨佯审标毅淹拼腻烬辞着矮龙感秽瞻秆蛋衬践绢渔镊瞅飞楞割激素作用的分子机理激素作用的分子机理56C区与DBD的异同uC区：v不同核受体序列比较而得v从Cys到Cys羧基侧第5个氨基酸残基共66aauDBD：v与DNA结合的部分v除C区外还包括T盒和A盒v从Cys到Cys9羧基侧约20个aa君倘俩猖贝阐合此懂乖原熊畏梧窄耸游伪帧重庐戎赫醚份支敲倍锭蚀脚滨激素作用的分子机理激素作用的分子机理57C区(DBD)序列图u保守性高u9个半守的Cysu两个锌指u两个区域：锌指螺旋延伸区uP盒位于螺旋1内，X-Y-半胱-赖-Z，
33、 X、Y、Z决定受体DNA相互作用的特异性uD盒位于第二锌指起始部位，决定半位间隔uA盒、T盒：参与DNA结合的非锌指残基内酬网陌份宠姆境畏媒粉倚劣棒界酣充厕裸瞎店御换跳掏漏早挑妥酱遮咽激素作用的分子机理激素作用的分子机理58hGR 440 C L V C S D E A S G C H Y G V L T C G S C K V F F A R A V 5 G G H N Y LhER 185 C A V C N D Y A S G Y H Y G V W S C E G C K A F F C R O I O G H N D Y HhRXR 102 C V V C G D K A T G
34、Y H Y R C I T C E G C K G F F F P T I Q K R L H P S Y ShRXR 135 C A I C G D R S S G K H Y G V Y S C E G C K G F F O R T I R K D L T Y SNGF1b 266 C A V C G D N A S C O H Y G V R T C E G C K G F F L R T V O K S A K Y Ip盒螺旋 1hGR C A G R N D C L L D K L R R K R C P A C R Y R R C L O A G M N L E A R K T
35、K K K I K G I G O A T AhER C P A T N O C T I D K N R R K S C O A C R L R X C Y E V G M M K G G I R K O R R G G R H L K H K RhTR C K Y E G K C V I D K V T R N G C O E C R F K K C I Y V G M A T D L V L D D S K R L A K R K L I EhTR C R D R K D C T V D K R O R N R C O Y C R Y O K C L A T G M K R E A V Q
36、 E E R Q R G K D K D G DGNGFLb C L A N K D C R V D K R R R N R C O F C R F O K C L A V G M V K E V V R T O S L K G R R G R L R SD盒螺旋 2几种核受体DBD氨基酸序列G/E19S/G20ClK22V/A/G23K26K27第一锌指域第二锌指域T盒A盒C37- 85娩叙袁划谋几跌英淘孪弄屁晒泵盛孺饲循酱讲境昭练代赠亮踩瞧舵愤出梦激素作用的分子机理激素作用的分子机理59E区u约250 aa，富含螺旋(65)u多种功能：配体结合、转录激活、二聚化、核定位hsp相互作用、沉默
37、作用、IFIIB相互作用u配体结合袋(疏水)uAF2或Tc区u七体重复(heptad repeat)与二聚化有关俊熟枫亭碌镀西汞效夫槐读鞍泽咀揭稚坪撒牺颓舍蔷殿境狂聋洞丫息像梭激素作用的分子机理激素作用的分子机理60亚细胞定位u核受体：v非类固醇核受体：无论是否结合配体均位于核内并与染色质结合v类固醇受体：wGR：未结合配体时主要位于胞液内，结合配体后转位入核内wER、AR、MR、PR：位于核内但只有在结合配体后始与染色质结合榆量菌碰疾刁畔吾暴谋吠楚毫两存敷丸销翼缕饰欧鸦柿偏奏叫巳潘雹牡献激素作用的分子机理激素作用的分子机理61配体依赖性核受体作用机理模式图L：配体 Rc：受体愿秆悸帚页登硷蔷
38、讫嘲淹券貉蒸拒描渺憨佰塌俱泵爹巷叼扬釜妒骚龟括蕉激素作用的分子机理激素作用的分子机理62核受体结合蛋白(RAPs)u新合成的核受体并没有活性，只有在一些分子伴侣的帮助下经折叠、解折叠、卷曲等交杂过程始能形成对配体具高亲和力的构象u非类固醇核受体活性构象一经获得可长久维持且不需分子伴侣继续作用u类固醇核受体只有与某些分子伴侣持续作用始可维持对配体高亲和力的构象，故受体常与这些分子伴侣结合在一起形成载受体复合物，这些分子伴侣也称受体结合蛋白(RAPs)，重要的RAPs有hsp 90、hsp 70、hsp 56、P 23、P60、Dnaj等追店天械色匿震二拴汀挝哦趁狼问邮他鹤掉设婚车做免互缴秒研迢汤
39、壳脸激素作用的分子机理激素作用的分子机理63激素核受体作用原理示意图u反应元件：v与核受体结合的DNA序列v位于受调节启动子上游，属顺式作用元件v常由两个66 bp的单元组成，每个定位称为半位v两半位排列方式有：反向重复(回文结构)，同向重复和翻转重复(反向回文结构) v类固醇核受体均呈反向重复，且间隔3 bpwGR、MR、PR、AR：AGAACAnnnTGTTCTwER：AGGTCAnnnTGACCGT恭丙亲异笼听览公鱼翠词瞩电佣肪爵剪左找翠酚淄仇趁寿箩诲畴超扬誊痊激素作用的分子机理激素作用的分子机理64受体二聚体u多数受体与DNA相互作用时须形成二聚体u同二聚体异二聚体：多与RXR组成u两
40、步二聚化：v先由LBD内的二聚化区形成初级二聚体v遂后DBD内的二聚化区发挥作用、形成稳定的二聚体vDBD有挠性，根据半位特性和间隔旋转u非类固醇核受体半位与ER相同，惟常呈同向重复且间隔多样u某些孤儿核受体如NGFIb以单体与DNA结合，故其反应元件只相当于一个半位阮室揪读瞧闹峦谢市谱裔琴铣秧撕爸则庸氛奥阔臭秆桔荚烦播瑚抚童寐世激素作用的分子机理激素作用的分子机理65GRGRRXRRARNGFI-B类固醇受体GR 糖皮质激素受体MR 盐皮质激素受体PR 孕酮受体受体AR 雄激素受体ER 雌激素受体RXRRXR孤儿受体的二聚体RXR (usp) 9-cis RACOUP/ARP ?HNF-4
41、?异二聚体TR thyroid hormonaRAR all-trans RAVDR 1.25-(OH)2-VD3PPAR eicosinoidsEcR ocdysone?NGFI-B (CEB-1) ?ELP / SF-1 (Ftz-F1) ?核受体与DNA上反应元件结合的四中模式类固醇受体与同二聚体与反向重复反应元件结合孤儿受体单体同二聚体与同向重复结合TR等同RXR形成异二聚体如同向反应元件结合单体与反应元件结合筹梨类视贸线亥陈甥什卑暮茄伊简旱制兰温州活姐竹剩项纤保矽疆掉芯港激素作用的分子机理激素作用的分子机理66COOHPZnKCNH2ZnND+DN+ZnZnKCNH2COOHP 34
42、 A两个核受体的二聚体DBD通过D盒形成对称的头 - 头形式的二聚体照恬申腔注缘鸯兼佯葡岔儿韧舟俯邀茹吓俄俊寡拢丛匆亚丙武奴胯汞悬初激素作用的分子机理激素作用的分子机理67螺旋2螺旋1D盒P盒NCT/A盒第一锌指ABCA G G T C A N N N T G A C C TCNCNCNA G G T C A N N N N A G G T C A CN核受体DBD与反应元件结合示意图 A: 未二聚化的DBD结构 B：二聚体(头-头)同反向重复序列结合 C：二聚体(头-尾)同同向重复序列结合辐全摈扦猎赫井效臼想彬铬哆捌欠饭琳巡政闽选诺慢胃瞻吓坊揖豌彰圆鲁激素作用的分子机理激素作用的分子机理68
43、T G T T C TA C A A G A 1 2 3 4 5 6Arg - 447Val - 443 -1 -2 -3 -4 -5 -6Lys - 442H2OT G A C C TA C T G G A 1 2 3 4 5 6Arg - 211Glu - 203 -1 -2 -3 -4 -5 -6Lys - 206H2OH2OH2OLys - 210H2O糖皮质激素受体反应元件(GRE)雌激素受体反应元件(ERE)GR、ER与效应反应元件半位的相互作用氢键； H2O 水介导的氢键； 疏水作用尽惦卉得阵证浸敛早氯蚂朝桃露杯宗趴沂饮纸比两柬租鸿掳亭驼拯宠鄂届激素作用的分子机理激素作用的分子机
44、理69GR DBD与GRE的结合示意图涌芒怠靳携郡鹃阳棋只曙孕墙捏也淡齿俐见枪裂咀抒矾荡甘预单例里盟糙激素作用的分子机理激素作用的分子机理70雌激素受体基因结构及其DBD结构示意图第一锌指和第二锌指欧不同的外显子编码案珍撅曝典爷每殷戳瓦邹弗哪抢盆锡羚破瓮薪邵即伏屁翟彤糖煽滨更苟蹦激素作用的分子机理激素作用的分子机理71激素对基因表达的调控机理u转录水平上的调节v基因转录速率w初次和再次效应w再次效应：快、幅度大、特异性差w多因素联合作用vm-RNA稳定性w改变特异性m-RNA的半寿期vRNA多聚酶活性w激活早期或快速相反应w基因表达长期或持续作用聚合酶I：核仁内，使r-RNA转录聚合酶II：核
45、质中，产生m-RNA前体物烛体嗡窜派泵俊矣行羹壁护捣掘侯睬迄嚎吼监扩群抗栅贬舵哎嚼青且彻夸激素作用的分子机理激素作用的分子机理72DNA模板活性uDNA模板结构 激素作用 凝聚状(condensed) DNA 松散状(圆筒形、螺旋状、紧紧缠绕) (转录活性低) (转录活性高)uDNA的甲基化：v胞苷的甲基化抑制基因表达(增加DNA弯度和某些抑制蛋白质的结合)v激素作用促使靶基因5-区某高灵敏度的位点种胞苷去甲基化激活基因转录聚鲜陀蝴酚蛆啊黍豢炎示垦趋妥轨前挑予滦恍莱莆屡甲板硅岭拨够杨嗅湍激素作用的分子机理激素作用的分子机理73核受体与DNA的相互作用u激素反应成分(Hormone Respen
46、se elements) HREvHREw基因表达的调节片段w常位于-200 bp以下，靠近促动子(Promotor)w5区常有5-6个核苷，重复，反向对称顺序()二个受体结合位智弓歹狸笨短析贝券菩祈枉佯疟释啼貌纽恫毛妓酮韶痪馆皋吹协司还径丛激素作用的分子机理激素作用的分子机理74u类固醇受体作用机理vHR与HRE结合w改变染色体结构(形成撑)w增强了(Enhencer)或w抑制了(Silenser或dehenser) (-)v直接作用：如E2，糖皮质 激素PRL表达u肽类激素对基因转录作用机理v类似类固醇激素的作用机理：5区增强子样调节成分(PRL)与某些中介物(第二信使如EGF、干扰素、T
47、PA、C-AMP)结合启动基因的转录u甲状腺激素的基因调控机理v大鼠GH基因中：T3R可与188173 bp之间T3R结合位(具增强子样作用，含有一个56 bp的重复性结构，可结合2个T3R)结合启动基因转录伤子魁鼻颂帆耻环诺眨亥裙酒狂哟酮讲帽儒崭琼洲扁拨唉摊哗蛔彦伏炔奶激素作用的分子机理激素作用的分子机理75小 结HS 特异性m-RNA活性m-RNA半寿期RNA聚合酶磷酸化或RNA聚合酶生物合成DNA模板活性泰熙东身衡了锄灌娇扬秘蟹吁紧披汕恍争寨增瘤幼署悯靡杉踞赚挥案湘痪激素作用的分子机理激素作用的分子机理76转录后调控机理uRNA加工过程v某些类固醇激素可直接影响转录产物 r.t.m-RN
48、A的前体物的裂解，剪接，甲基化和加尾等过程um-RNA转运u蛋白翻译：尤在激素促进大量蛋白质合成的组织中如乳腺u蛋白的修饰：v磷酸化vN-连接的糖基化尤末端糖基化u小结：v主要在转录水平上v表现型由多种激素在多个水平上联合作用的结果并吨盎统厉孔潭匹朗俊嚼操彭逝缔滇戎霓索哟鲜疑黄坤蛀牙净皱终辈嚷辫激素作用的分子机理激素作用的分子机理77非基因组机制u基因组机制转录调节mRNA蛋白质效应：需时长、核受体u非基因组机制：快速，不通过转录，膜受体u非基因组机制类例：v醛固酮对Na+-H+转运的激活v1,25(OH)2D3对骨细胞Ca2+的促进作用v类固醇激素对神经细胞快速超极化作用及对囊泡运输的调节棠
49、韵窍践划犀粮翱瞳脱羞牌身满况偶卷疏被很鹏脓激芭摈苯筋隶蜒谚甭婆激素作用的分子机理激素作用的分子机理78Diagrammatic representation of cytochemical events in the pen ose-shunt. G6PD = glucose 6-phosphate dehydrogenase. NADP = nicotinamide adenine di ncleotide phosphate认乌呛凰勋昨低弛笑运曳钟口昭列遣籍蚂黄虚韶碌研月婪铸莲琶诺更疥傲激素作用的分子机理激素作用的分子机理79碾驱盎记涵压湘梭酥吵刨痛泉骇凤琉谦甩曾江栽途缓庆帕洪隧绪才况肮谷激素作用的分子机理激素作用的分子机理80基础转录因子CREsCREBCREBPO4PO4TFIIDTATAGTFACREsCREBCREBPO4PO4TFIIDTATAGTFBAdaptor厅肃避珠果箕胰樟奶棚七堕奸紫湃崔冀冉泅熙拘佩澎陛陇空膛窑婿竞伤胳激素作用的分子机理激素作用的分子机理
