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1、病理生理学机制演变病理生理学机制演变从从“三重奏三重奏”到到“恶兆八重奏恶兆八重奏”T2DM的病理生理机制最初为 肝糖生成增加肝糖生成增加 肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗 胰岛胰岛细胞功能受损细胞功能受损DeFronzo教授认为除了这三个方面外,还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程三三重重奏奏不协调的四重奏脂代谢紊乱脂肪组织也存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（游离脂肪酸（ FFA）释放入血释放入血增多，成为T2DM的第4种病理生理机制FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位,它能够引起细胞胰岛素分泌缺陷细胞胰岛素分泌缺陷
2、增加肝糖输出增加肝糖输出 减少肌肉组织对葡萄糖的摄取减少肌肉组织对葡萄糖的摄取精粹的五重奏肠促胰素（GLP-1）作用减弱肠促胰岛素效应减弱肠促胰岛素效应减弱IGT及T2DM患者餐后GLP-1分泌减少糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)水平升高使得GLP-1类似物应运而生尖锐参差的六重奏尖锐参差的六重奏割裂的七重奏割裂的七重奏胰岛胰岛细胞分泌胰高血糖素增多细胞分泌胰高血糖素增多2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高,会导致基础肝糖输出增加肾小管对葡萄糖的重吸收增加肾小管对葡萄糖的重吸收增加肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,而2型糖尿病患者的SGLT2增加,葡萄糖重吸收增
3、加中枢神经递质功能障碍下丘脑对血糖的调控紊乱下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用。研究显示,与身材较瘦的人比较,肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱,并且达到最大抑制的时间明显延迟。DeFronzo教授将所有这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素称为糖尿病生理病理“恶恶兆八重奏兆八重奏”“八重奏”进一步揭示了2型糖尿病病理生理的复杂性,为临床用药带来了新的思考T2DM治疗现状血糖控制不理想T2DM以胰岛素抵抗及细胞功能缺陷为特征,其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损(IGT)和(或)空腹血糖受损(IFG)、糖尿病,最终导致多种并发症。细胞功能在病程中逐渐衰退,但初始衰退远
4、早于预期。有研究发现,处于处于IGT阶段的患者阶段的患者,细胞功能丧失已高达细胞功能丧失已高达80%。T2DM治疗现状血糖控制不理想盖德(Gaede)等研究发现,仅有15%的患者达到糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%的控制目标UKPDS研研究究随访6年后发现,现有治疗(包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗)未能改变T2DM自然病程2006年发表在新英格兰医学杂志上的ADOPT研究显示, 罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15%、21%和34%现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不理想。T2DM的自然病程及现行治疗方案的自然病程及现行治疗方案 T2DM血糖控制不理想
5、的原因现行方案保守,遵循“阶梯式”原则,血糖长期控制不佳,当患者不得不使用胰岛素治疗时,细胞功能已严重衰退未实现个体化治疗处方降糖药保守，缺乏可阻断细胞功能衰竭的新药胰岛素作为治疗的最终手段,忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制,消除葡萄糖毒性作用,部分恢复早时相胰岛素分泌,保护胰岛细胞功能,并延缓并发症发生。T2DM的治疗应当遵循的原则基于T2DM生理病理“八重奏”,DeFronzo教授认为需用多种药物联合纠正T2DM的多种病理生理缺陷对T2DM的治疗应当基于已知的病因,而不只是简单的降低HbA1c必须在T2DM自然病程早期给予干预,阻止细胞功能衰竭T2DM治疗新模式基于病理生理
6、机制的治疗模式：生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+GLP-1类似物类似物二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类类似物和吡格列酮可以保护似物和吡格列酮可以保护细胞功能，二甲双胍和细胞功能，二甲双胍和GLP-1类似物则能够抵消类似物则能够抵消TZD引起的体重增加引起的体重增加二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不担心发生低血糖等不良反应血糖等不良反应3药联合能够充分发挥益处，有望药联合能够充分发挥益处，有望HbA1c6.0%促进胰岛素分泌磺脲类，格列奈类双胍类，胰岛素噻唑烷二酮
7、类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出降糖增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢降糖药不同的基础：作用机制不同GLP-1在人体中的效用在人体中的效用: 肠促胰素调节血糖的作用机制肠促胰素调节血糖的作用机制 心肌梗死全因死亡P=0.010P=0.044P=0.011Lancet1998;352:854-865.二甲双胍有大血管收益，而磺脲类/胰岛素无UKPDS研究：2 2型糖尿病防治新策略型糖尿病防治新策略SELECT高质量降糖六大要点平稳Smooth早期 Early长期 Long-term有效 Effective联合 Combin
8、ation降低总危险 Total Risk Reduction平稳控制血糖Smooth降低高血糖避免低血糖减轻血糖波动低血糖是血糖达标的最大障碍低血糖是血糖达标的最大障碍发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C 水平(%)1008060402005 6 7 8 9 1011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组UKPDS(2型糖尿病)DCCT(1型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;35
9、2:837-853.低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,1:135143.*P0.02 *P0.0001低血糖患者心脏缺血事件明显增加美国19例72小时血糖检测研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:14851489,2003.*P0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比全部事件胸痛/心梗心电图异常发生事件数N/A低血糖无快速波动的正常血糖高血糖*降糖药物与低血糖抗高血糖药：双胍类：二甲
10、双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）降血糖药：磺脲类可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素早期控制血糖 Early消除胰岛糖毒性减少微血管并发症UKPDS 30UKPDS 30年研究新结果公布年研究新结果公布再次指引再次指引: :VOL359 NOSep早期严格血糖控制早期严格血糖控制 全面改善预后全面改善预后UKPDS UKPDS 结束后随访结果结束后随访结果HbA1cHbA1c的变化的变化UKPDSresultspresentedMean (95%CI)磺脲类磺脲类/ /胰岛素胰岛素 vs.vs. 常规治疗
11、常规治疗ABRuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2008;359(15):1618-20早期血糖控制所带来的延续效应早期血糖控制所带来的延续效应( (Legacy EffectLegacy Effect ) )强化治疗强化治疗 ( (磺脲类磺脲类/ /胰岛素胰岛素) )显著减少大血管微血管事件显著减少大血管微血管事件综合终点综合终点 1997199720072007任何与糖尿病相关的终点任何与糖尿病相关的终点RRR:RRR:12%12%9%9% P:P: 0.029 0.029 0.0400.040 微血管疾病微血管疾病RRR:RRR: 25%25%24%24% P:P: 0
12、.00990.00990.0010.001心梗心梗RRR:RRR:16%16%15%15% P:P: 0.0520.0520.0140.014全因死亡全因死亡RRR:RRR:6%6%13%13% P: P: 0.440.440.0070.0071RuryR.Holmanetal,NEnglJMed.2008;359(15):1618-20 对于对于新诊断的新诊断的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者，接受药物进行，接受药物进行强强化治疗化治疗的患者的患者, ,不但不但还还能够降低能够降低微血管微血管并发症的风险并发症的风险, ,而且而且也能降低长期大血管事件及死亡的风险。也能降低长期大血管事件及死亡
13、的风险。 提示应及早进行降糖治疗。提示应及早进行降糖治疗。UKPDSUKPDS研究研究30年结果带来的临床启示年结果带来的临床启示长期控制血糖 Long-term改善代谢记忆效应纠正血管毒性作用VADTVADT研究：研究：心血管事件发生风险比随病程延长显著增高心血管事件发生风险比随病程延长显著增高VADTVADT研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系研究中强化组糖尿病病程与心血管事件风险比关系Steno-2 Steno-2 研究研究 : 13: 13年结果年结果全因死亡率全因死亡率46%心血管死亡心血管死亡57%心血管事件心血管事件59%NEnglJMed2008,358:580-91包
14、含降压，降脂，降糖的包含降压，降脂，降糖的多因素干预治疗策略多因素干预治疗策略有效 减少血管并发症，降低医疗费用，提高患者的依从性 联合克服血糖控制的障碍，保护胰岛细胞功能降低总危险 规范治疗，各项达标中国中国2 2型糖尿病的控制目标（中国指南）型糖尿病的控制目标（中国指南）指指 标标目标值目标值血糖（血糖（mmol/L） 空腹空腹4.46.1 非空腹非空腹4.48.0HbA（%）6.5血压（血压（mmHg）130/80TC（mmol/L）1.0TG（mmol/L）1.7LDL-C（mmol/L）2.5尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol) 男男 女女2.5（22mg/g）3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率6.5%BMI6.5%3个月后个月后HbA1c6.5%BMI24 中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南- -治疗流程治疗流程注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物注：患者依从性差时推荐用一天一次的磺脲类药物2型糖尿病防治策略一个中心一个中心：细胞保护最重要两个基本点两个基本点：避免低血糖，避免不良代谢效应及早控制血管病变的危险因素治疗方案 “一刀切”是危险的有效的方案需要全面考虑的因素年龄体型血糖水平及特点并发症合并症依从性
