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1、胰高血糖素在糖尿病发病中胰高血糖素在糖尿病发病中的重要性的重要性n正常生理状态下血糖的调节n胰高血糖素与2型糖尿病n2型糖尿病治疗的新靶点正常生理状态下血糖的调节健康个体血糖的调节国际马拉松比赛国际马拉松比赛休息状态休息状态健康个体血糖的调节 马拉松运动员和休息状态下的人的血糖含马拉松运动员和休息状态下的人的血糖含量都维持在一恒定水平。量都维持在一恒定水平。细胞细胞分泌分泌胰岛素胰岛素作作用用胰高血糖素胰高血糖素作用作用分泌分泌血糖平衡的调节血糖平衡的调节降降低低血血糖糖升高血糖升高血糖促进促进肝细胞、肌肉细胞、肝细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等细胞摄取、贮存脂肪细胞等细胞摄取、贮存和利用葡萄糖；和
2、利用葡萄糖；抑制抑制氨基酸等非糖物质转氨基酸等非糖物质转化成葡萄糖。化成葡萄糖。细胞细胞促进促进肝糖元的分解和非糖肝糖元的分解和非糖物质的转化物质的转化胰高血糖素与2型糖尿病糖尿病发生机制n胰岛素的相对、绝对不足糖尿病发生机制n 愈来愈多的研究表明, a细胞的病理改变及胰高血糖素的分泌异常也参与2型糖尿病的发病，并在2型糖尿病的发生发展中起到重要作用。2型糖尿病发生机制胰高血糖素相对、绝对过多胰岛素相对、绝对不足糖尿病患者血糖的调节n大量证据表明, 对胰高血糖素分泌抑制不足是2型糖尿病及IGT患者的餐后血糖明显升高的一个重要原因。 大量证据表明, 对胰高血 糖素分泌抑制不足是2型 糖尿病及IG
3、T患者餐后 血糖明显升高的一个重要 原因。BasuR, Chandram ouliV, Dicke B, eta l. Obesity and type 2 diabetes mipair insulin induced suppression of glycogenolys is as well as gluconeogenesis J. Diabetes, 2005, 54( 7) : 1942 1948.a细胞胰岛素抵抗的存在n2 型糖尿病患者中血糖的升高不能正常抑制胰高血糖素的分泌。n糖耐量受损患者中，胰岛素敏感性同胰高血糖素的分泌呈反比关系。n在糖耐量正常的肥胖者中, 高胰岛素血症与
4、高胰高血糖素血症同时存在, 胰岛素水平的升高并不能抑制胰高血糖素的分泌。 a细胞存在胰岛素抵抗。1Unger RH. Role of glucagon in the pathogenesis of diabetes: The status of the controversy J . Metabolism, 1978, 27( 11) : 1691-1709.2Larsson H, Ahren B. Islet disfunction in insulin resistance in volves impaired insulin secretion and increased g lucag
5、on secretion in postmenopausal women with impaired glucose tolerance J .Diabetes Care, 2000, 23( 5) : 650-657.3Ipp E. Impaired Glucose Tolerance: Their repressible alpha cell J . Diabetes Care, 2000, 23( 5) , 569-570.a细胞胰岛素抵抗的产生原因n体外研究结果表明, a 细胞持续暴露于高浓度的胰岛素时, 可发生IR, 导致胰岛素抑制a细胞分泌胰高血糖素的作用障碍。 Xu E , Ku
6、mar M, Zhan g Y, et al. Intra-islet insulin suppresses glucagon release via GABA-GABA A receptor system . Cell Met ab, 2006, 3: 47- 58.a细胞胰岛素抵抗产生机制n胰岛素信号经IR /IRS /PI3-K 通路下传。n目前研究发现, a细胞具有以上胰岛素信号通路, 并证实胰岛素是通过以上途径抑制a细胞胰高血糖素的基因表达和释放。na细胞胰岛素抵抗是由于受体后胰岛素信号转导通路受损所致。 - A raujo EP, Amara ME, Sou za CT, etal
7、. B lockade of IRS l in isolated rat pancreatic is lets improves glucose induced insulin secretionJ . FEBS Lett, 2002, 531 ( 3) : 437-442.胰高血糖素与2型糖尿病n胰岛素和胰高血糖素的比值是决定血糖浓度的一个重要因素, 打破胰岛素与胰高血糖素之间的平衡则会导致2型糖尿病的发生，其中胰岛素信号转导通路受损导致的 细胞胰岛素抵抗扮演了重要角色，可致胰岛素对胰高血糖素分泌的抑制作用减弱, 继而导致空腹及餐后血糖的升高。2型糖尿病治疗的新靶点 减少胰高血糖素的分泌或抑制胰高血糖素的作用有望成为治疗2型糖尿病的新靶点。2型糖尿病治疗的新靶点胰高血糖素信号通路2型糖尿病治疗的新靶点受体前干预：n改善胰岛 细胞胰岛素抵抗，减少胰高血糖素分泌：噻唑烷二酮(TZDs)类药物、GLP-1、DPP-4抑制剂 n激素原转化酶2( PC2) 基因敲除n胰高血糖素中和抗体2型糖尿病治疗的新靶点受体干预方法：n胰高血糖素受体阻断剂和竞争性拮抗剂 n胰高血糖素受体基因表达抑制剂n胰高血糖素受体基因敲除2型糖尿病治疗的新靶点受体后干预nG 蛋白偶联受体 敲除糖尿病？脂肪肝
