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1、肿瘤及其他细胞增生性肿瘤及其他细胞增生性疾病的分子机制疾病的分子机制第一节第一节 细胞增殖与细胞凋亡细胞增殖与细胞凋亡第二节第二节 肿瘤细胞增生的分子机制肿瘤细胞增生的分子机制第三节第三节 血管生成的分子机制血管生成的分子机制第一节第一节 细胞增殖与细胞凋亡细胞增殖与细胞凋亡一、细胞增殖一、细胞增殖二、细胞凋亡二、细胞凋亡 一、细胞增殖一、细胞增殖 1.终末分化细胞终末分化细胞 神经元、心肌细胞和骨骼肌细胞等不增殖，神经元、心肌细胞和骨骼肌细胞等不增殖，始终处于始终处于G0期期2.稳定型细胞稳定型细胞增殖不活跃，绝大多数处于增殖不活跃，绝大多数处于G0期期增殖活跃，分裂补充皮肤表皮细胞、肠上皮
2、细胞和增殖活跃，分裂补充皮肤表皮细胞、肠上皮细胞和血细胞，子代细胞包括成熟细胞和干细胞两部分血细胞，子代细胞包括成熟细胞和干细胞两部分3.干细胞干细胞细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的细胞正常增殖是有目的、受机体生长信号控制的增殖增殖静止静止分化分化衰老衰老凋亡凋亡ApoptosisSenescence二、细胞凋亡二、细胞凋亡 (apoptosis) 在正常生理或病理状态下，由细胞内特定基在正常生理或病理状态下，由细胞内特定基因的程序性表达而介导的细胞死亡因的程序性表达而介导的细胞死亡隐性时相（隐性时相（latent phase） 可逆，细胞形态无变化可逆，细胞形态无变化执行时相（执行
3、时相（executive phase） 不可逆，核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小及不可逆，核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小及 出现凋亡小体（出现凋亡小体（apoptotic body）细胞凋亡的时相和形态变化细胞凋亡的时相和形态变化细胞凋亡的关键分子细胞凋亡的关键分子胱天蛋白酶胱天蛋白酶 胱天蛋白酶（胱天蛋白酶（caspases） 活性中心含有半胱氨酸残基，该酶可以水解底活性中心含有半胱氨酸残基，该酶可以水解底物蛋白质中特异部位的天门冬氨酸残基羧基侧的物蛋白质中特异部位的天门冬氨酸残基羧基侧的肽键，使底物蛋白质失活肽键，使底物蛋白质失活 结构：结构： 半胱天冬酶原半胱天冬酶原=N端的原域端的原
4、域+中间的中间的p20 结构域结构域+C端的端的p10结构域结构域 活性中心：活性中心：半胱氨酸残基半胱氨酸残基 底物：底物： Asp-X 特点：特点： 级联活化级联活化 胱天蛋白酶的活化胱天蛋白酶的活化细胞凋亡的信号转导途径细胞凋亡的信号转导途径 死亡受体途径死亡受体途径 病毒感染等病毒感染等 Fas L+Fas FADD 活化的活化的caspase 8 活化的活化的caspase 3 细胞凋亡细胞凋亡 DNA损伤等损伤等 p53蛋白上调蛋白上调Bax Bax在线粒体上穿孔在线粒体上穿孔 细胞色素细胞色素c 释放释放 凋亡体凋亡体(caspase 9、Apaf 1及细胞色素及细胞色素c) 细
5、胞凋亡细胞凋亡 线粒体途径线粒体途径细胞凋亡的信号转导途径细胞凋亡的信号转导途径第二节第二节 肿瘤细胞增生的分子机制肿瘤细胞增生的分子机制一、癌基因一、癌基因二、抑癌基因二、抑癌基因 三、三、DNA修复基因修复基因 四、调节细胞凋亡的基因四、调节细胞凋亡的基因五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的五、癌基因、抑癌基因和调节凋亡的 基因在肿瘤发生中的协同作用基因在肿瘤发生中的协同作用人类对肿瘤认识的过程人类对肿瘤认识的过程 岩岩捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死捻之内如山岩，故名之。早治得生，迟则内溃肉烂而死中医中医-营卫不通，邪气居其中营卫不通，邪气居其中癌癌-明代明代 肿疡肿疡-公元
6、前公元前西医对肿瘤的认识西医对肿瘤的认识2500年前有癌的记载年前有癌的记载1775年年-英国医生英国医生Pott发现阴囊癌，发现阴囊癌， 确立了环境致癌说确立了环境致癌说1918-1933-日本、英国的科学家证实了环境致癌说。日本、英国的科学家证实了环境致癌说。抽烟抽烟-肺癌肺癌黄曲霉素黄曲霉素-肝癌肝癌物理性因素物理性因素-阳光，阳光， X线线病毒病毒基因突变基因突变肿瘤肿瘤: : 细胞的非正常增殖细胞的非正常增殖! !细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的细胞非正常增殖是无目的、不受机体生长信号控制的增殖增殖Quiescence分化分化衰老衰老凋亡凋亡XXXCancer is a
7、 loss of growth regulation Cells grow when they shouldnt, forming a tumor Cells grow where they shouldnt invasion, metastasis肿瘤肿瘤 （Cancer, Tumor, Carcinoma）Cancer-恶性肿瘤恶性肿瘤Tumor-包括良性和恶性肿瘤包括良性和恶性肿瘤Carcinoma-上皮来源的恶性肿瘤上皮来源的恶性肿瘤Sarcoma-间皮来源的恶性肿瘤间皮来源的恶性肿瘤 分子肿瘤学分子肿瘤学癌基因（癌基因（Oncogene ）的提出）的提出Oncogenes （癌基因）
8、（癌基因） 促进细胞增殖促进细胞增殖 抑制细胞分化抑制细胞分化 抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞增殖抑制细胞增殖促进细胞分化促进细胞分化促进细胞凋亡促进细胞凋亡Tumor Suppressor Genes （抑癌基因）（抑癌基因）一、癌基因一、癌基因一一类类与与癌癌的的生生成成有有关关的的基基因因，其其过过分分活活跃跃的的特特性性造造成成细胞的致癌。癌基因以一种遗传上显性的方式起作用细胞的致癌。癌基因以一种遗传上显性的方式起作用c-oncogene 细胞癌基因细胞癌基因proto-oncogene 原癌基因原癌基因v-oncogene 病毒癌基因病毒癌基因 由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常
9、细胞发生由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因恶性转化的基因viral-oncogene (v-癌基因癌基因 ) 病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因 (cellular oncogene, c-onc ) 正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因，正常的宿主细胞中与病毒癌基因同源的基因，又称为原癌基因又称为原癌基因 细胞的必需基因。细胞的必需基因。 编码生长因子及其受体、信号转导分、编码生长因子及其受体、信号转导分、 转录因子、转录因子、Cyclin 及及CDK等等 c-onc是是v-onc的来源的来源病毒癌基因病毒癌基因细胞癌基因细胞癌基因内含子内含子无无有有突变突变
10、点突变或缺失突变点突变或缺失突变正常时无正常时无功能功能较强的细胞转化活较强的细胞转化活性性正向调节细胞增殖正向调节细胞增殖细胞癌基因与病毒癌基因的差别细胞癌基因与病毒癌基因的差别 细胞癌基因细胞癌基因都是细胞内固有的基因，正都是细胞内固有的基因，正常情况下参与细胞的增殖和分化的调控。常情况下参与细胞的增殖和分化的调控。当基因的结构和功能发生变异、并具有使当基因的结构和功能发生变异、并具有使细胞发生恶性转化作用时，被称为细胞发生恶性转化作用时，被称为癌基因癌基因细胞癌基因细胞癌基因vs癌基因癌基因cellular oncogene (c-癌基因癌基因 ) 细胞癌基因细胞癌基因 亦称原癌基因（亦
11、称原癌基因（proto-oncogene）。是细胞内正常）。是细胞内正常存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突存在的基因，通常参与调节细胞的增殖和生长。它的突变或不恰当表达会引起细胞癌变变或不恰当表达会引起细胞癌变 由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶由病毒携带并传播的，可以引起宿主正常细胞发生恶性转化的基因性转化的基因viral-oncogene (v-癌基因癌基因 ) 病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因病毒癌基因vs细胞癌基因细胞癌基因The discovery of v-oncs慢性转化慢性转化 retroviruses急性急性 转化转化retroviruses caus
12、e rapid cancer in animals in the labcause tumors inefficiently after prolonged period of time病毒癌基因来自何处?病毒癌基因起源于宿主细胞病毒癌基因起源于宿主细胞 Acutely transforming retrovirusesChronically transforming retroviruses R U5 GAG POL ENV U3 RRous Sarcoma Virus R U5 GAG POL ENV U3 R“typical retrovirus”V-oncogeneSRC第一个成功分离
13、的病毒癌基因第一个成功分离的病毒癌基因Src (从鸡从鸡Rous肉瘤肉瘤)细胞癌基因表达产物的功能细胞癌基因表达产物的功能 是细胞中的必需基因，对维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增殖起重要作用 What do oncogenes encode?Proteins that are involved in growth control and differentiation细胞癌基因表达产物的种类细胞癌基因表达产物的种类细胞膜的生长因子受体细胞膜的生长因子受体 （HER-2、fms、kit)生长因子生长因子（sis 、int-2 )生长因子受体信号的细胞内信号转导分子生长因子受体信号的细胞内信
14、号转导分子（ras、src、fyn、raf 、abl) 细胞核内的转录因子细胞核内的转录因子（myc 、c-jun、fos） 细胞癌基因活化的机制细胞癌基因活化的机制 点突变点突变 (point mutation) 放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变放射线或化学致癌物引起的基因单个碱基的改变 基因扩增基因扩增 (gene amplification) 细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程细胞通过增加基因拷贝数，使表达产物增多的过程 DNA重排重排 (DNA rearrangement) 同一染色体上基因的重新排列组合同一染色体上基因的重新排列组合 染色体易位染色体易位 (chr
15、omosomal translocation) 不同染色体断裂后重新连接不正确，如不同染色体断裂后重新连接不正确，如IgH基因转录基因转录 活化部位和活化部位和bcl2基因的连基因的连 病毒基因启动子及增强子的插入病毒基因启动子及增强子的插入 Tumor Suppressor GeneTumor Susceptibility GeneRecessive OncogeneRecessive Oncogene二、抑癌基因二、抑癌基因 一类编码产物起抑制细胞增殖和一类编码产物起抑制细胞增殖和抑制肿瘤发生的基因抑制肿瘤发生的基因 在肿瘤组织中在肿瘤组织中 “失活失活” 可以是肿瘤特异可以是肿瘤特异 乳
16、腺癌乳腺癌- BRCA1/BRCA 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤-RB 可以在各种肿瘤广泛存在可以在各种肿瘤广泛存在 所有肿瘤的所有肿瘤的50% 有有p53突变突变抑癌基因与肿瘤抑癌基因与肿瘤 原癌基因表达产物的负调控分子原癌基因表达产物的负调控分子 DNA 修复酶修复酶 Without them, the mutation rate increases 细胞周期抑制分子细胞周期抑制分子 Check that everythings okay before moving on Without them, cell division is deregulated 促进细胞凋亡的分子促进细胞凋亡的
17、分子 Without them, highly damaged cells, or cells not getting proper signals, dont kill themselves抑癌基因表达产物的功能抑癌基因表达产物的功能抑癌基因的结构与功能抑癌基因的结构与功能Rbp53RB基因基因 第一个发现的抑癌基因，位于第一个发现的抑癌基因，位于13q14，全长，全长200 kb，含，含27个外显子。产物定位于细胞核，含有病个外显子。产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点人类第一个肿瘤抑制基因的发现人类第一个肿瘤抑制基因的发现F
18、riendSH,BernardsR,RogeljS,WeinbergRA,RapaportJM,AlbertDM,DryjaTP.A human DNA segment with properties of the gene that predisposes to retinoblastoma and osteosarcoma.Nature.1986Oct16-22;323(6089):643-6.Retinoblastoma, Rb27个外显子个外显子26个内含子个内含子mRNA4.7kb,编码编码928个氨基酸个氨基酸105-110 kDa 的核内蛋白的核内蛋白位于染色体位于染色体13q1
19、4 Rb基因基因Rb 基因产物的生物学活性基因产物的生物学活性调节细胞周期控制G1和S期交界点与其磷酸化状态有关gatekeeper of the cell cycleRb磷酸化对细胞周期的影响磷酸化对细胞周期的影响Rb 作用作用 低磷酸化的低磷酸化的pRb结合并灭活结合并灭活E2F1，使，使细胞不能通过细胞不能通过G1-S检验点（检验点（checkpoint）；）；高磷酸化的高磷酸化的pRb不结合不结合E2F1，S期必需的基期必需的基因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，因产物如二氢叶酸还原酶，胸苷激酶，DNA聚合酶聚合酶等合成受限，细胞周期的进展等合成受限，细胞周期的进展受到抑制受到抑制E2F
20、/DPCyclin ECyclin AOther genesDNA polymerase a核苷酸合成酶核苷酸合成酶 DNA 修复酶修复酶 (RAD51)复制起始复合物相关基因复制起始复合物相关基因Cdk2DNA复制激活基因复制激活基因E2F 调控的靶基因调控的靶基因 Rb 基因异常主要表现为等位基因缺失和基基因异常主要表现为等位基因缺失和基因突变，多发生在因突变，多发生在13-17外显子上。最初在视外显子上。最初在视网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发网膜母细胞瘤中发现，后来在多种肿瘤中均发现该基因的异常。小细胞肺癌异常为现该基因的异常。小细胞肺癌异常为50%，骨，骨肉瘤肉瘤47%，乳腺
21、癌，乳腺癌32%Rb基因异常与肿瘤基因异常与肿瘤p53 基因基因临床上超过临床上超过50%的肿瘤有的肿瘤有p53基因异常基因异常 1979年，年， 发现发现SV40转化的细胞中与转化的细胞中与SV40-large T抗原结合而被误认为癌抗原结合而被误认为癌基因，直到基因，直到1989年才被证实为抑癌基因年才被证实为抑癌基因P53基因的结构基因的结构编码编码393氨基酸组成的氨基酸组成的53kDa蛋白蛋白20kb定位于人类染色体定位于人类染色体17p13.1，11个外显子个外显子p53基因产物的生物学功能基因产物的生物学功能细胞周期的调控细胞周期的调控DNA修复修复细胞分化细胞分化细胞凋亡细胞凋
22、亡Inhibits ProliferationStimulates Apoptosis是控制是控制G1/S期的关键分子期的关键分子 决定是否启动决定是否启动DNA合成合成 决定细胞是否凋亡决定细胞是否凋亡 P53-基因组的卫士基因组的卫士P53蛋白调节细胞周期和蛋白调节细胞周期和DNA修复基因的表达修复基因的表达紫外线照射或其他紫外线照射或其他DNA损伤引起的细胞周期阻损伤引起的细胞周期阻滞依赖于滞依赖于p53,突变的突变的p53不能阻止不能阻止DNA损伤细损伤细胞进入胞进入S期期三、三、DNA修复基因修复基因负责修复负责修复DNADNA复制时产生的错配的一类抑癌基因复制时产生的错配的一类抑癌
23、基因相关疾病相关疾病 MSH2和和MLH1基因突变基因突变导致导致遗传性非息肉型结肠癌遗传性非息肉型结肠癌四、调节细胞凋亡的基因四、调节细胞凋亡的基因BCL2基因家族基因家族 滤泡型滤泡型B淋巴瘤中存在染色体易位淋巴瘤中存在染色体易位 免疫球蛋白重链基因的转录活化部位与位于免疫球蛋白重链基因的转录活化部位与位于 18q21区的区的BCL2基因连接基因连接 Bcl2蛋白过量表达蛋白过量表达 B淋巴细胞凋亡减少，数量大大增加淋巴细胞凋亡减少，数量大大增加 淋巴细胞骨髓浸润淋巴细胞骨髓浸润 五、肿瘤发生是癌基因、抑癌基五、肿瘤发生是癌基因、抑癌基 因和调节凋亡的基因的协同作用因和调节凋亡的基因的协同
24、作用肿瘤发生是多步骤过程。以多发性腺瘤样息肉肿瘤发生是多步骤过程。以多发性腺瘤样息肉转变为结肠癌为例：转变为结肠癌为例： 1. APC基因纯合子突变基因纯合子突变上皮细胞增生上皮细胞增生 2. DNA甲基化程度降低甲基化程度降低增生发展为早期腺瘤增生发展为早期腺瘤 3. 原癌基因原癌基因k- ras活化活化腺瘤生长加快腺瘤生长加快 4. 抑癌基因抑癌基因DCC丧失功能丧失功能腺瘤进展到晚期腺瘤进展到晚期 5. 抑癌基因抑癌基因p53失活失活腺瘤转变为腺癌腺瘤转变为腺癌促进正常细胞向肿促进正常细胞向肿瘤细胞的转化因素瘤细胞的转化因素 正常细胞正常细胞DNA损伤损伤体细胞基因突变体细胞基因突变DN
25、A损伤损伤DNA修复修复DNA修复失败修复失败 DNA修复缺陷修复缺陷抑癌基因缺陷抑癌基因缺陷DNA修复基因失活修复基因失活 原癌基原癌基因活化因活化抑癌基抑癌基因失活因失活凋亡基凋亡基因失调因失调细胞增生细胞增生 细胞死亡细胞死亡肿瘤细胞肿瘤细胞第三节第三节 血管生成的分子机制血管生成的分子机制一、血管形成的类型一、血管形成的类型二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子三、血管生成的信号转导三、血管生成的信号转导四、肿瘤血管生成四、肿瘤血管生成一、血管形成的类型一、血管形成的类型 血管发生血管发生(vasculogenesis) 从无到有的血管形成过程从无
26、到有的血管形成过程 血管生成血管生成(angiogenesis) 在原有血管基础上以芽生和非芽生方式形成新血管在原有血管基础上以芽生和非芽生方式形成新血管基本过程基本过程参与因子参与因子血管基底膜降解血管基底膜降解纤溶酶原激活物，基质金属蛋纤溶酶原激活物，基质金属蛋白酶白酶血管内皮细胞的增殖，构成原血管内皮细胞的增殖，构成原始血管始血管VEGF+VEGFR+NRP1(神经绒神经绒素素1)血管内皮细胞与平滑肌细胞、血管内皮细胞与平滑肌细胞、外周细胞、细胞外基质作用，外周细胞、细胞外基质作用，形成稳定血管形成稳定血管Ang1（促血管生成素（促血管生成素1）+内内皮细胞膜受体皮细胞膜受体Tie-2，
27、整合素，整合素及其配体及其配体血管内皮细胞恢复到静息状态血管内皮细胞恢复到静息状态促进血管生长的因子表达下调促进血管生长的因子表达下调二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子二、血管生成的基本过程和参与的细胞因子三、血管生成的信号转导三、血管生成的信号转导VEGF信号转导信号转导生理性生理性血管血管肿瘤肿瘤血管血管生成方式生成方式芽生及非芽生芽生及非芽生芽生、非芽生及征用式等芽生、非芽生及征用式等调节因子来源调节因子来源和种类和种类生理性来源生理性来源生理性来源及瘤细胞生理性来源及瘤细胞调节因子表达调节因子表达有时空顺序有时空顺序时空顺序紊乱时空顺序紊乱结构与功能结构与功能结构完整结构完整通常内
28、皮细胞不完整和无平通常内皮细胞不完整和无平滑肌细胞等保护，通透性高滑肌细胞等保护，通透性高四、肿瘤血管生成四、肿瘤血管生成1. .肿瘤血管生成与生理性血管生成方式的异同肿瘤血管生成与生理性血管生成方式的异同2. .肿瘤血管的结构异常肿瘤血管的结构异常 没有完整的内皮细胞衬里层没有完整的内皮细胞衬里层 缺乏平滑肌细胞及外周细胞的保护缺乏平滑肌细胞及外周细胞的保护 通透性高，有渗漏，不能形成有效的血管网络通透性高，有渗漏，不能形成有效的血管网络 局部扩张，有动静脉吻合局部扩张，有动静脉吻合 杂乱的血管网络结构导致异常血供杂乱的血管网络结构导致异常血供五、器官纤维化的分子机制五、器官纤维化的分子机制
29、机体的组织损伤比较严重而无法由实质细胞增生机体的组织损伤比较严重而无法由实质细胞增生修复时，结缔组织替代实质细胞修复产生的结果修复时，结缔组织替代实质细胞修复产生的结果1.纤维化（纤维化（fibrosis） 阶段阶段 诱因或参与因子诱因或参与因子诱发血管生成阶段诱发血管生成阶段炎症损伤炎症损伤成纤维细胞迁移及增生阶段成纤维细胞迁移及增生阶段PDGF、EGF、FGF、TGF、TNF及及IL-1等细胞因子和生等细胞因子和生长因子长因子细胞外基质沉积，纤维组织成细胞外基质沉积，纤维组织成熟阶段熟阶段前述因子；前述因子；TGF作用尤其重作用尤其重要，和组织金属蛋白酶抑制物要，和组织金属蛋白酶抑制物负性
30、调控基质金属蛋白酶活性负性调控基质金属蛋白酶活性2. .器官纤维化的过程和参与的分子器官纤维化的过程和参与的分子3. .纤维化举例纤维化举例 慢性炎症慢性炎症 星状细胞活化、增生并转变为肌成星状细胞活化、增生并转变为肌成 纤纤维细胞样细胞及成纤维细胞维细胞样细胞及成纤维细胞 细胞间质合成上升、降解下降，肝纤维化细胞间质合成上升、降解下降，肝纤维化 （1）肝纤维化肝纤维化 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 A A型细胞的活化，滑膜增生可达型细胞的活化，滑膜增生可达8-10层细胞层细胞 间质降解和纤维化间质降解和纤维化（2）类风湿性关节炎滑膜增生）类风湿性关节炎滑膜增生肿瘤与细胞增生知识点一览表肿瘤与细胞增生知识点一览表
