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1、 Population genetics第七章第七章 群体遗传群体遗传研究基因在人群中的行为。研究基因在人群中的行为。怎样估计群体的基因频率和基因型频率怎样估计群体的基因频率和基因型频率？哪些因素可影响基因频率？哪些因素可影响基因频率？突变和选择对维持基因频率有什么作用突变和选择对维持基因频率有什么作用？怎样增进我们子孙后代的遗传素质？怎样增进我们子孙后代的遗传素质？一、一、Castle-Hardy-Weinberg平衡平衡二、二、 Castle- Hardy-Weinberg平衡的平衡的应用应用三、近婚系数三、近婚系数四、影响四、影响Castle- Hardy-Weinberg平衡平衡的因素
2、的因素五、历史上的优生运动不符合群体遗五、历史上的优生运动不符合群体遗传学原理传学原理第一节第一节Castle-Hardy-Weinberg平衡平衡条件：条件：无限大的群体无限大的群体随机婚配随机婚配没有突变没有突变没有选择没有选择没有迁移没有迁移没有遗传漂变（小群体内基因频率随机波动）没有遗传漂变（小群体内基因频率随机波动）结论：结论：群体内一个位点上的基因型频率和基因频群体内一个位点上的基因型频率和基因频率将代代保持不变，处于遗传平衡状态。率将代代保持不变，处于遗传平衡状态。Castle-Hardy-Weinberg平衡律的推导：平衡律的推导：假设人群中某位点的等位基因假设人群中某位点的等
3、位基因A和和a，有有AA、Aa、aa三种基因型，三种基因型，A的频率为的频率为p，a的频率为的频率为q，在平衡状态下，在平衡状态下，p+q=1在随机婚配人群中在随机婚配人群中A或或a精子与精子与A或或 a卵子随卵子随机结合，受精卵（子机结合，受精卵（子1代）的基因型及其频代）的基因型及其频率可表示如下：率可表示如下：子子1代的基因型频率和基因频率分别是：代的基因型频率和基因频率分别是：AA: p2; Aa: pq+pq=2pq; aa: q2子子1代产生代产生A、a基因配子的概率分别是：基因配子的概率分别是：PA=p2+1/2(2pq)=p2+pq=p(p+q)=pPa =q2+1/2(2pq
4、)=q2+pq=q(p+q)=q子子1代群体在随机婚配的情况下，其婚代群体在随机婚配的情况下，其婚配类型及频率：配类型及频率：男性群体与女性群体这三种基因型随机婚男性群体与女性群体这三种基因型随机婚配共有六种婚配类型，由上表可写出这六配共有六种婚配类型，由上表可写出这六种婚配类型的频率，见下表种婚配类型的频率，见下表：子子1代每种婚配类型的频率及每种婚配类型所代每种婚配类型的频率及每种婚配类型所产生的子产生的子2代各种基因型的频率列成下表：代各种基因型的频率列成下表：子子2代基因型频率：代基因型频率：= p2（p22pqq2）AA2pq（p22pqq2）Aaq2（p2 2pq十十q2）aa =
5、 p2（pq）2AA2pq（pq）2Aaq2（pq）2aa= p2AA2pqAaq2aaCastle-Hardy-Weinberg公式可由简单的数学推导得出公式可由简单的数学推导得出:即纯合基因型频率是基因频率的自乘，其系数是即纯合基因型频率是基因频率的自乘，其系数是1，杂合，杂合基因型频率是二个有关基因频率的乘积，其系数是基因型频率是二个有关基因频率的乘积，其系数是2。在双等位基因位点，在双等位基因位点，Castle-Hardy-Weinberg公式即二项公式即二项式平方展开后所得各项式平方展开后所得各项: (p+q)2=p2+2pq+q2某位点有某位点有3个等位基因个等位基因: (p+q+
6、r) 2 =p2+ 2pr+q2 +2qr + r2 + 2pq设群体中某位点有设群体中某位点有n个等位基因个等位基因A1，A2，.An,其基因频率分别为其基因频率分别为p1，p2，.pn,则基因型频率可以下式表示：则基因型频率可以下式表示：p1(A1)+p2(A2)+.+pn(An)2第二节第二节Castle- Hardy-Weinberg平平衡的应用衡的应用一、估计基因频率和杂合子频率一、估计基因频率和杂合子频率二、检验遗传假设二、检验遗传假设一、估计基因频率和杂合子频率一、估计基因频率和杂合子频率（一）估计常染色体基因频率和杂合（一）估计常染色体基因频率和杂合子频率子频率（1）等显性基因
7、）等显性基因基因计数法：基因频率通过表现型频率来推算。基因计数法：基因频率通过表现型频率来推算。例：例：MN血型系统血型系统(M、N为等显性的等位基因为等显性的等位基因) 调查上海地区汉族调查上海地区汉族1,788人，其中人，其中M血型血型397人，人，N血型血型530人，人，MN血型血型861人，试计算人，试计算M、N基基因频率。因频率。每个人每个位点都有一对等位基因，所以，每个人每个位点都有一对等位基因，所以，1788个个人在某个位点上应该共有人在某个位点上应该共有1788 x 2个基因。个基因。397个个M血型的人，每个人在血型的人，每个人在MN位点上的两个基因位点上的两个基因都是都是M
8、基因，所以，基因，所以，M基因数共有基因数共有397 x 2个。个。861个个MN血型的人，每个人在血型的人，每个人在MN位点上各有一个位点上各有一个M基因和基因和N基因，所以基因，所以M基因数为基因数为861个，个，N基因数基因数也为也为861个。个。530个个N血型的人，应该共有血型的人，应该共有530 x 2个个N基因。基因。检验检验MN血型群体调查是否符合血型群体调查是否符合Hardy-Weinberg平衡：平衡：计算期望数：计算期望数：np2 1788(0.4628)217880.2142382.96n2pq178820.46280.5372889.05nq2 1788(0.5372
9、)217880.2886515.99（2）基因有显、隐性之分（方根法）基因有显、隐性之分（方根法） a）若为若为AR遗传，患者肯定是隐性纯遗传，患者肯定是隐性纯合子，合子， 则则q2=x （x为群体发病率）为群体发病率） q= x 由于由于p+q=1,p=1-q,因此显性基因频率是因此显性基因频率是 p=1- x例：尿黑酸尿症（例：尿黑酸尿症（AR遗传）遗传）调查得知，约调查得知，约1,000,000儿童中由儿童中由1个是患儿个是患儿,其发病率其发病率 x = 0.000001。按。按Castle-Hardy-Weinberg律计算：律计算：尿黑酸尿症隐性基因频率为尿黑酸尿症隐性基因频率为q=
10、x = 0.001正常显性基因频率为正常显性基因频率为p = 1-q = 0.999 1杂合子频率为杂合子频率为2pq = 2 x 1 x 0.001 = 0.002杂合子频率和纯合子频率之比为：杂合子频率和纯合子频率之比为： 2pq /q2 =2/qb）若为若为AD遗传，因为显性致病基因的遗传，因为显性致病基因的纯合子个体都会死亡，所以患者都是纯合子个体都会死亡，所以患者都是杂合子。杂合子。 则则2pq=y （y为群体发病率）为群体发病率） 当当p很小时，即致病基因在人群中分很小时，即致病基因在人群中分布频率比较低时，布频率比较低时，q1，y=2pq 2p，p=y/2(3)复等位基因复等位基
11、因例：人类例：人类ABO血型是由三个复等位基因血型是由三个复等位基因IA，IB，i所决定的，设它们的基因频所决定的，设它们的基因频率分别为率分别为p、q、r。则则 p+q+r = 1基因型的频率为：基因型的频率为：(p+q+r)2=p2+ 2pr +q2+2qr+r2+ 2pqA型频率型频率(A) 为为p2+2prB型频率型频率(B) 为为q2+2qrAB型频率型频率(AB) 为为2pqO型频率型频率(O) 为为r2所以：所以：r= Oq2+2qr+r2=(q+r)2=(1-p)2=B+O1-p= B+O p=1- B+O同理，同理，q=1- A+O (或或q=1-p-r)（二）估计（二）估计
12、X连锁基因频率连锁基因频率男性是半合子，表现型频率男性是半合子，表现型频率=基因型频率基因型频率=基因频率。基因频率。例：例：Xg 血型基因频率的计算：血型基因频率的计算：注：注：期望值期望值1 1按男性群体的基因频率计算期望人数按男性群体的基因频率计算期望人数 期望值期望值2 2按女性群体的基因频率计算期望人数。按女性群体的基因频率计算期望人数。在随机婚配的人群中，在随机婚配的人群中，XR遗传，设隐性致病基遗传，设隐性致病基因的频率为因的频率为q，显性基因的频率为显性基因的频率为p，则男则男/女女=q/q2=1/q，q1，可见，可见，XR遗传中，男性患者要多于女性患者。遗传中，男性患者要多于
13、女性患者。而且，隐性致病基因越稀有，相对地男性患者而且，隐性致病基因越稀有，相对地男性患者的比例越高。的比例越高。在在XD遗传中遗传中,设显性致病基因频率为设显性致病基因频率为p隐性基因隐性基因频率为频率为q，则男则男/女女=p/(p2+2pq)=1/(p+2q)=1/(p+2-2p)=1/(2-p)p1，1/(2-p)1，可见，可见，XD遗传中，女性患者要多于男性患者。遗传中，女性患者要多于男性患者。二、检验遗传假设二、检验遗传假设根据根据Castle-Hardy-Weinberg平衡可计平衡可计算各种遗传假设的期望值，用来与算各种遗传假设的期望值，用来与观察值比较，以检验遗传假设是否观察值
14、比较，以检验遗传假设是否符合于客观实际。符合于客观实际。例：苯硫脲例：苯硫脲(PTC)尝味试验尝味试验对苯硫脲敏感对苯硫脲敏感-尝味者尝味者对苯硫脲不敏感对苯硫脲不敏感-非尝味者非尝味者假设受控于一对等位基因假设受控于一对等位基因(T,t)TT和和Tt 为尝味者，为尝味者，tt为非尝味者为非尝味者观察值观察值：群体数据：已知在随机群体样本群体数据：已知在随机群体样本3,643人人中，尝味者是中，尝味者是2,557人，非尝味者是人，非尝味者是1,086人人其表现型频率为其表现型频率为0.298。按遗传假设非尝味。按遗传假设非尝味者为隐性纯合子，因此者为隐性纯合子，因此q= 0.298=0.546
15、家系数据：家系数据：期望值：期望值：尝味者尝味者x尝味者家庭子代的基因型及频率尝味者家庭子代的基因型及频率子代中非尝味者所占频率是：子代中非尝味者所占频率是：期望值：期望值：尝味者尝味者 x 非非尝味者家庭子代的基因型及频率尝味者家庭子代的基因型及频率子代中非尝味者的频率是：子代中非尝味者的频率是：根据群体调查数据，得出：根据群体调查数据，得出：q= x x =0.546代入公式，可以得出不同婚配类型，子代非尝代入公式，可以得出不同婚配类型，子代非尝味者的期望值：味者的期望值：尝味者尝味者 x 尝味者婚配的家庭中，子代非尝味者尝味者婚配的家庭中，子代非尝味者的期望值：的期望值：尝味者尝味者 x
16、 非尝味者婚配的家庭中，子代非尝非尝味者婚配的家庭中，子代非尝味者的期望值：味者的期望值：在尝味者在尝味者x尝味者婚配类型中，子代非尝味尝味者婚配类型中，子代非尝味者和尝味者的观察值分别是者和尝味者的观察值分别是130和和929，期望，期望值分别是值分别是132.375和和926.625。经卡方检验，。经卡方检验，P大于大于0.80,二者无显著差异。二者无显著差异。在尝味者在尝味者x非非尝味者婚配类型中，子代非尝尝味者婚配类型中，子代非尝味者和尝味者的观察值分别是味者和尝味者的观察值分别是278和和483，期，期望值分别是望值分别是268.633和和492.367。经卡方检验，。经卡方检验，P
17、大于大于0.30,二者无显著差异。二者无显著差异。根据根据Castle-Hardy-Weinberg平衡，苯硫脲平衡，苯硫脲(PTC)尝味能力的遗传假设成立。尝味能力的遗传假设成立。第三节第三节 近婚系数近婚系数(inbreeding coefficient,F)近亲婚配：指两个配偶在几代之内：指两个配偶在几代之内曾有共同祖先。曾有共同祖先。近婚系数：有亲缘关系的配偶，他：有亲缘关系的配偶，他们从共同祖先得到同一基因又将这们从共同祖先得到同一基因又将这同一基因同时传递给他们的子女使同一基因同时传递给他们的子女使之成为纯合子的概率。之成为纯合子的概率。1、常染色体基因近婚系数的计算、常染色体基因
18、近婚系数的计算（以姨表兄妹为例）（以姨表兄妹为例）试计算试计算A、B之间的亲缘系数之间的亲缘系数k及及C的的近婚系数近婚系数F。2、近亲婚配的有害效应：、近亲婚配的有害效应：第四节第四节 影响影响Castle- ardy-Weinberg平衡的因素平衡的因素（一）基因突变（一）基因突变（二）选择（二）选择（三）随机遗传漂变（三）随机遗传漂变（四）迁移（四）迁移（五）遗传异质性（五）遗传异质性（一）基因突变（一）基因突变（mutation)自然突变率：自然突变率： u=n x 10-6/配子配子/位点位点/代代（二）选择（二）选择（selection) 人群中一种基因型相对生殖适合度（生育人群中
19、一种基因型相对生殖适合度（生育率）的作用。分为正选择和负选择。率）的作用。分为正选择和负选择。 （1）生殖适合度（）生殖适合度（f）: 为后代提供基因能力大小的一种量度，为后代提供基因能力大小的一种量度，以正常的生育力为以正常的生育力为1作比较。作比较。如：调查软骨发育不全症患者如：调查软骨发育不全症患者108人，有孩子人，有孩子27人；患者未受累同胞人；患者未受累同胞457人，有孩子人，有孩子582人。如软骨发育不全症患者生育能力与正人。如软骨发育不全症患者生育能力与正常同胞相同，常同胞相同，108人中应有多少孩子？人中应有多少孩子？582 x (108/457)=137.5f=27/137
20、.5=0.1963（2）杂合子优势）杂合子优势(heterozygote advantage)在某些隐性遗传病中，在特定的条件在某些隐性遗传病中，在特定的条件下杂合子可能比正常纯合子个体更下杂合子可能比正常纯合子个体更有利与生存而繁殖后代。有利与生存而繁殖后代。（三）随机遗传漂变（三）随机遗传漂变(radom genetic drift)小群体或隔离的人群中，基因频率的小群体或隔离的人群中，基因频率的随机波动称为遗传漂变。随机波动称为遗传漂变。例如北美印第安人红细胞血型大部分例如北美印第安人红细胞血型大部分是是O型。型。（四）迁移（四）迁移(migration)不同种族和不同民族的基因频率可有
21、不同种族和不同民族的基因频率可有差异。差异。迁移的结果使不同人群通婚，彼此掺迁移的结果使不同人群通婚，彼此掺入外来基因，导致基因流动，可改入外来基因，导致基因流动，可改变原来群体的基因频率。变原来群体的基因频率。（五）遗传异质性（五）遗传异质性由于相似的病理性状（如白化症）可由于相似的病理性状（如白化症）可受控于若干不同的基因位点，若不受控于若干不同的基因位点，若不加以严格区分，往往会使加以严格区分，往往会使Castle-Hardy-Weinberg平衡复杂化。平衡复杂化。在实际应用中，符合理想群体的情况在实际应用中，符合理想群体的情况一般是不存在的，但一般是不存在的，但Castle-Hard
22、y-Weinberg平衡还是可以应用的，这平衡还是可以应用的，这是因为：是因为：我们所调查的群体不可能大到足以我们所调查的群体不可能大到足以显示出这些影响因素。显示出这些影响因素。各种影响因素可相互抵消，如突变各种影响因素可相互抵消，如突变和选择。和选择。第五节第五节 历史上的优生运动不符合群历史上的优生运动不符合群 体遗传学理论体遗传学理论AR: Aa x Aa 子代中子代中1/41/4是患者是患者人群中显性基因人群中显性基因？隐性基因？隐性基因？随着隐性纯合子患者死亡，隐性致病基随着隐性纯合子患者死亡，隐性致病基因是否会在人群中消失掉？因是否会在人群中消失掉？新的隐性基因频率用新的隐性基因
23、频率用q表示：表示：历史上的优生运动不符合历史上的优生运动不符合群体遗传学原理群体遗传学原理用用q0 和和q1、q2分别表示原代和经一代、分别表示原代和经一代、二代选择后的基因频率。二代选择后的基因频率。q1=q0/(1+q0)； q2=q1/(1+q1)等等，则：等等，则：这样，对于经这样，对于经n代的选择来说，就可以得到：代的选择来说，就可以得到：qn=q0/(1+nq0)；想知道需要经过多少代的选择才能使想知道需要经过多少代的选择才能使q0 降降到到qn简单的办法就是利用公式简单的办法就是利用公式 qn = q0/(1+nq0)，求出求出n的值：的值： qn (1+nq0) = q0 nq0qn = q0 qn n = 1/qn 1/q0历史上的优生运动不符合历史上的优生运动不符合 群体遗传学原理群体遗传学原理历史上的优生运动不符合历史上的优生运动不符合 群体遗传学原理群体遗传学原理n = 1/qn 1/q0基因频率要降低到原来的基因频率要降低到原来的1/2，则：，则：n=1/q0基因频率从基因频率从1/2降到降到1/4要要2代代基因频率从基因频率从1/4降到降到1/8要要4代代基因频率从基因频率从1/200降到降到1/400要要200代代
