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1、DH2010-08-05WX设备设备设备设备(shbi)(shbi)(shbi)的清洁验证的清洁验证的清洁验证的清洁验证第一页，共一百零三页。药品研发药品研发(ynf)(ynf)与监管理念参考与监管理念参考药品注册批准前检查药品注册批准前检查(jinch)解读成功注册的法规文件解读成功注册的法规文件剖析注册批准的成功之道剖析注册批准的成功之道概述药品监管法规的核心理念概述药品监管法规的核心理念研发研发-注册注册-监管一体化监管一体化以工艺为先导以工艺为先导美国科学监管的理念很值得美国科学监管的理念很值得我们借鉴我们借鉴第二页，共一百零三页。FDA观察到清洁验证观察到清洁验证(ynzhng)(y
2、nzhng)的缺陷的缺陷第三页，共一百零三页。CIP（CleanInPlace）在线清洁）在线清洁(qngji)COP（CleanOutofPlace）离线清洁）离线清洁Manual手工清洁手工清洁目前的清洁目前的清洁(qngji)(qngji)方法？方法？第四页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证内容验证内容引言、背景引言、背景清洁策略：清洁确认与清洁清洁策略：清洁确认与清洁验证验证详细详细(xingx)的清洁步骤的清洁步骤批准的清洁剂批准的清洁剂设备清洁的可接受范围设备清洁的可接受范围目检目检直接表面取样直接表面取样设备清洁相关的分析策略设备清洁相关的分析策略/分析分析
3、方法学方法学设备储存区域设备储存区域人员培训人员培训早期处方研究中的设备清洁早期处方研究中的设备清洁策略策略临床试验后期研究中的设备清临床试验后期研究中的设备清洁策略洁策略商业化生产商业化生产(shngchn)的设备的设备清洁策略清洁策略结论结论第五页，共一百零三页。由由来来1988年有一个制剂年有一个制剂-消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降消胆胺树酯，因原料药受农用杀虫剂降解物污染从市场召回。解物污染从市场召回。污染的原因是使用了回收污染的原因是使用了回收(hushu)溶剂，回收溶剂，回收(hushu)溶剂的桶管溶剂的桶管理不善，那些桶原用以贮存杀虫剂生产中的回收理不善，那些桶原用以贮存杀虫
4、剂生产中的回收(hushu)溶剂，溶剂，此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收此后又用来贮存消胆胺树酯生产的回收(hushu)溶剂。溶剂。受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了受杀虫剂污染的原料药发往另一个制剂生产厂，结果污染了流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染流化床干燥器，由此引起许多制剂的交叉污染参考材料参考材料第六页，共一百零三页。重重重重点点点点从历史上看，从历史上看，FDA关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交关注的重点是青霉素与非青霉素类药品的交叉污染。叉污染。有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在有一位幼儿教师，怀里抱着一名幼儿，在2小时前幼儿注射小时前幼儿注射过青
5、霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，过青霉素钠。孩子一泡尿撒在幼儿教师手臂上，十几秒钟后，教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现教师突然呼吸困难，心慌气短，面色苍白，不一会儿就呈现昏迷状态。经医生昏迷状态。经医生(yshng)诊断为青霉素过敏。诊断为青霉素过敏。青霉素过敏反应的发生率约在青霉素过敏反应的发生率约在0.7%至至10%。由。由IgE（亲细胞免（亲细胞免疫球蛋白疫球蛋白E抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为抗体）所致的全身性超过敏反应发生率为0.01%。头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其头孢类过敏概率明显低于青霉素（仅为其25）第七页，共一百零三页。范范
6、范范围围围围Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningandreuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.欧盟欧盟GMP附录附录-15通常只有接触产品设备表面的清洁规通常只有接触产品设备表
7、面的清洁规程需要验证。不接触产品部分也应考程需要验证。不接触产品部分也应考虑虑（注）（注）。应验证。应验证设备使用至清洁的时间设备使用至清洁的时间(shjin)，已清洁设备可保留的时间，已清洁设备可保留的时间，通过验证，确定清洁的频率和通过验证，确定清洁的频率和清洁方法。清洁方法。注：注：如多粉尘埃操作如多粉尘埃操作第八页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证目的验证目的为什么要进行为什么要进行(jnxng)清洁验证？清洁验证？确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品确立可靠的清洁方法和程序，以防止药品在生产过程中受到污染和交叉污染。在生产过程中受到污染和交叉污染。第九页，共一百
8、零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证的必要性验证的必要性符合符合GMP要求要求降低药物交叉污染及微生物污染的风险降低药物交叉污染及微生物污染的风险(fngxin)保证用药安全保证用药安全延长系统或设备的使用寿命延长系统或设备的使用寿命提高企业经济效益提高企业经济效益第十页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)的含义的含义定义定义从设备表面去除可见及不可见物质的过程：从设备表面去除可见及不可见物质的过程：活性成分及其降解产物活性成分及其降解产物辅料辅料清洁剂清洁剂微生物微生物润滑剂润滑剂设备运行设备运行(ynxng)过程中产生的微粒等过程中产生的微粒等第十一页，共一百零
9、三页。目目检检目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺目检是设备清洁的一种快速评估方式，用肉眼来检查工艺设备内部是否确仍有可见的残留物。设备内部是否确仍有可见的残留物。目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。目检需要在设备干燥的条件下进行，检查应有适当的记录。目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产设备投入使用之前完成。另外，目检合格可作为不接触产品品(chnpn)的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小的设备表面，以及可以完全拆卸并彻底目检的小型设备清洁确认的
10、可接受标准。型设备清洁确认的可接受标准。企业的规程中，应有详细企业的规程中，应有详细的目检要求的目检要求(如目检位置，适当的照明如目检位置，适当的照明)和目检所需的器材（如手和目检所需的器材（如手电，观察镜）的说明。电，观察镜）的说明。第十二页，共一百零三页。直接直接(zhji)(zhji)表面取样表面取样对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，对可拆卸的设备而言，直接表面擦拭取样可以是一适当取样方式，。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意。需要特定溶剂用于活性成分的擦拭取样。特别需要注意(zhy)的是，所研究的产品在擦拭溶剂中应是可溶的。的是，所研究的产品在擦拭
11、溶剂中应是可溶的。就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：就清洁确认和清洁验证而言，决定擦拭取样位置及数量取的因素：产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量产品接触的面积（即面积较大的部件取样数可能要多些）；能量消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的消耗点（即滚压或压片设备区域容易累积产品）；产品接触面的成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯成分（即碳聚化合物或不锈钢）；和清洁难易程度（即死角，弯曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。曲处，应当擦洗却难以接触因而难以清洁的位置）。第十三页，共一百零三页。直接表面直接表
12、面(biomin)(biomin)取样取样-续续擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤擦拭棒通常采用聚合编织物制成，用它取样后不会掉落纤维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活维，且系惰性材料（译注：不吸附或萃取物质、无反应活性）。性）。一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选一般情况下，在设备完全干燥并经目检合格后，即可在选定的擦拭位置取表面样。定的擦拭位置取表面样。一般的擦拭操作：一般的擦拭操作：20次横向擦拭，然后次横向擦拭，然后(rnhu)翻转一下，再作翻转一下，再作20次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当的溶剂中保存，以便测试。次纵向擦拭。将擦拭棒浸泡在适当
13、的溶剂中保存，以便测试。第十四页，共一百零三页。主题主题主题主题(zht)(zht)(zht)内容内容内容内容由来、重点、范围由来、重点、范围清洁验证的四个阶段清洁验证的四个阶段开发开发(kif)方案准备方案准备方案实施方案实施监控及再验证阶段监控及再验证阶段清洁合格标准清洁合格标准清清洁验证洁验证方案方案应应有的内容有的内容清洁验证方案的制订和实施清洁验证方案的制订和实施监控和再验证监控和再验证第十五页，共一百零三页。清洁验证清洁验证(ynzhng)(ynzhng)的四个阶段的四个阶段1.选定清洁方法，制定选定清洁方法，制定(zhdng)清洁规程（开发阶段）清洁规程（开发阶段）2.制定验证方
14、案（参照物、取样点、验证合格标准、制定验证方案（参照物、取样点、验证合格标准、取样方法和检验方法）取样方法和检验方法）3.实施验证，获取数据，评价并得出结论实施验证，获取数据，评价并得出结论4.监控及再验证监控及再验证第十六页，共一百零三页。 开发阶段 方案(fng n)准备阶段 方案实施(shsh)阶段监控(jin kn)及再验证阶段 清洁 SOP 制订 培训 设备 取样点选择 表面积计算 确定待检测物与合格标准 选定参照物 清洁剂的残留 验证方案 制订 培训 化验方法 方法开发 验证 方案执行 清洁 取样 化验 合格 ？ 验证报告 原因分析 日常监控 再验证 变更管理 否 是 否 是 是
15、第十七页，共一百零三页。选定清洁选定清洁(qngji)(qngji)方法方法手工清洗手工清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗由操作人员拆洗、擦洗或用高压水枪清洗自动自动(zdng)清洗清洗由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功由自动控制进行冲洗的清洗，有的带干燥功能能半自动清洗半自动清洗以上两种方式相结合的清洗过程以上两种方式相结合的清洗过程第十八页，共一百零三页。制定制定SOP-验证的先决条件验证的先决条件参照设备说明书制定详细的规程，规定每参照设备说明书制定详细的规程，规定每一台设备的清洁程序，以期每个操作人员一台设备的清洁程序，以期每个操作人员都能以可重复的方式都能以可重复的方式(f
16、ngsh)对其清洗，并获对其清洗，并获得相同的清洁效果。得相同的清洁效果。制定清洁制定清洁制定清洁制定清洁(qngji)(qngji)(qngji)规程规程规程规程-1-1第十九页，共一百零三页。制定清洁制定清洁制定清洁制定清洁(qngji)(qngji)(qngji)规程规程规程规程-2-2清洁规程的要点清洁规程的要点1、拆卸、拆卸(chixi)方法方法2、预洗、预洗/检查要求检查要求3、清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）清洗（清洁剂、方法、时间、温度范围）4、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定、淋洗（用符合药典标准的水、固定的方法和固定的时间）的时间）第二十页，共一百零三页。制定
17、制定(zhdng)(zhdng)清洁规程清洁规程-3清洁规程的要点清洁规程的要点5、装配：按说明书、示意图要求装配、装配：按说明书、示意图要求装配6、干燥：明确方式和参数、干燥：明确方式和参数7、检查、检查(jinch)：符合设定标准，包括目检：符合设定标准，包括目检8、贮存：保持设备及系统清洁完好状态、贮存：保持设备及系统清洁完好状态的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定的方法，如倒置、放在层流罩下、在线灭菌、规定存放时间。存放时间。第二十一页，共一百零三页。取样方法验证取样方法验证(ynzhng)检验方法验证检验方法验证清洁清洁清洁清洁(qngji)(qngji)验证分析方法验证验证
18、分析方法验证验证分析方法验证验证分析方法验证 -1第二十二页，共一百零三页。棉签取样棉签取样(qyng)(qyng)方法的验证方法的验证- 1取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。通常取样回收率和检验方法回收率结合进行，总回收率一般（企业可以根据实际情况确定）不低于70，多次取样回收率的相对标准偏差应不大于20。棉签取样过程的验证实际上是对取样棉签、溶剂的选择(xunz)、取样人员操作、残留物转移到取样棉签、样品溶出(萃取)过程的全面考察。 第二十三页，共一百零三页。棉签取样(qyng)(qyng)方法的验证- 2：验证方法如下： 准备一块与设备表面材质相同的板材，如
19、平 整光洁的316L不锈钢板； 在钢板上划出100mm100mm 的区域； 将5倍限度量的待检测物溶液，定量装入校验 的微量注射器； 将其溶液尽量均匀地涂布在100mm100mm 的区域内； 自然干燥或用电吹风温和(wnh)地吹干不锈钢板； 用选定的擦拭溶剂润湿擦拭棉签，按下图所 示进行擦拭取样； 重复以上规程3次；第二十四页，共一百零三页。棉签取样方法(fngf)(fngf)的验证：将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂将擦拭棉签分别放入棉签管中，加入预定溶剂5ml5ml，超声；，超声； 用经验证的检验方法用经验证的检验方法(fngf)(fngf)检验，计算回收率和回收率的检验，计算回收率
20、和回收率的RSDRSD。下图为棉签插试取样方法：下图为棉签插试取样方法：第一步第二步第二十五页，共一百零三页。l通常淋洗法限度检查不需做回收率验证；定量检查应做回收率验证，可以利用淋洗溶剂冲洗已知量（在限度附近）的分析(fnx)物确定回收率，回收率通常应不低于95%。l 淋洗的取样方法为根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程收集清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样。l 淋洗法样品可对冲洗液直接检测也可对冲洗液做稀释后检测；无论直接检测还是稀释检测都应在接到样品后首先将样品同空白溶剂做视觉检查，确定是否有颜色差异
21、和异物存在；如果有上述现象发生，可直接判定样品不合格。淋洗液取样(qyng)(qyng)方法的验证：第二十六页，共一百零三页。取样(qyng)(qyng)方法和取样(qyng)(qyng)点的确认 通常设备的取样清洁验证中如何确定合适取样方法和取样点是验证方案的关键内容之一，必须由合适的理由来确认取样点，此取样点应能够(nnggu)代表设备的“最脏点”。（1） 取样方法的确认 方法分为棉签直接表面擦拭、淋洗液冲洗和安慰剂取样。 擦拭取样的优点是能对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平评价整套生产设备的清洁状况。通过选择适当的擦拭溶剂、擦拭工具和擦拭方法，可将清洗过程
22、中未溶解的，已“干结”在设备表面或溶解度很小的物质擦拭下来。检验的结果能直接反映出各取样点的清洁状况。 第二十七页，共一百零三页。取样方法取样方法(fngf)(fngf)和取样点的确认和取样点的确认l擦拭取样的缺点是很多情况下须拆卸设备后方能接触到取样部位，对取样工具(gngj)、溶剂、取样人员的操作等都有一定的要求，总的来说比较复杂。l 淋洗取样法为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。因此其适用于擦拭取样不易接触到的表面，尤其适用于设备表面平坦、管道多且长的的生产设备。l 淋洗水样品的缺点是溶解与流体力学原理，当溶剂不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留
23、物时，或者残留物不溶于水或“干结”在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况。l 必须由经过培训的人员进行取样，并且必须按照批准的测试方案进行。执行取样的人员同执行清洁操作的人员不能为同一人。第二十八页，共一百零三页。取样方法取样方法取样方法取样方法(fngf)(fngf)和取样点的确认（续）和取样点的确认（续）和取样点的确认（续）和取样点的确认（续）安慰剂取样（Placebo method）方法也称模拟法取样。l 设备清洁(qngji)干燥后，在该设备内进行模拟物料处理，然后取一部份进行测试。l法规部门强力不推荐使用此法，原因如下：l无人能确保残留均匀地遗留在设备整个表面；l较大颗粒的残留不能
24、均匀地分散到模拟物料中。第二十九页，共一百零三页。取样取样(qyng)(qyng)方法和取样方法和取样(qyng)(qyng)点的确认点的确认（2） 取样点的确认 通常不可能擦拭设备的全部表面，因此应该选择设备的最差区域作为(zuwi)取样点。这些区域应在清洁难度和残留水平方面代表着对清洁规程最大程度的挑战，例如料斗的底部、桨拌桨桨叶底部和阀门的周围。 如果进行微生物取样，取样计划应包括微生物的可能最差区域，例如：较难靠近的地方以及可收集水的排水区域。微生物和化学取样应在不同区域进行，测试方案中应包括设备及其取样点的描述或图表。 第三十页，共一百零三页。分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验
25、证分析方法的验证(ynzhng)(ynzhng) 通常清洗分析方法分为限度检查和定量检查，不同的检查方法验证的参数也不相同。（1）回收率 回收率的分析方法验证已在取样方法的验证中详细描述， 不在此赘述。（2）精密度 精密度系指在规定的条件下，从同一个均匀样品中，经多次取样测定所得结果(ji gu)之间的接近程度。通常用相对标准偏差(RSD)来表示。定量检查的RSD%应不大于10%。 淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验；第三十一页，共一百零三页。分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证(ynzhng)(ynzhng)（3） 线性/范围 线性系指在设计的范围内，测定结
26、果(ji gu)与试样中被测物浓度呈正比关系的程度。 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。 定量检查应至少测试5个浓度范围并且包含清洁的最低限和最高限度，线性的相关系数应不低于0.98 ；浓度范围应达到残留物限度的50150。 淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。第三十二页，共一百零三页。分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证分析方法的验证(ynzhng)(ynzhng)（4）检测限和定量限 检测限系指在确定的试验条件下，试样(sh yn)中被测物能被检测出的最小量；定量限系指在确定的试验条件下，试样(sh yn)中被测物能被准确测定的
27、最小量，其测定结果应具有一定准确度和精密度。 淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。 通常检测限是指信噪比为3:1时被分析物的浓度，定量限是指信噪比为10:1时被分析物的浓度。第三十三页，共一百零三页。分析方法的验证分析方法的验证(ynzhng)(ynzhng)（5）专属性 专属性系指在其他成分(如：杂质、降解产物、相似物等)存在下，分析方法能准确测出被测物的特性。 评价空白溶剂、分析系统、棉签本身是否有干扰； 通常采用的验证方法为：进针空白溶剂评价溶剂干扰、进样量为0评价系统干扰、进针棉签浸泡(jnpo)的溶剂评价棉签干扰。 （6）样品溶液稳定性 通常样品室温或5冰箱冷藏放置24-72
28、小时，测定结果应不低于初始值的90%。第三十四页，共一百零三页。分析方法的验证分析方法的验证(ynzhng)(ynzhng)（7 7）系统适用性）系统适用性 定量检查测定定量检查测定(cdng)(cdng)时，时， 应制备应制备2 2份对照品，对照品一致性检份对照品，对照品一致性检查应为不超过查应为不超过5%5%；对照品的；对照品的RSD%RSD%不应超过不应超过10%10%。 （8 8）限度检查时溶液的进样顺序）限度检查时溶液的进样顺序 限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。限度检查测定时测定顺序依次为空白溶剂、样品、对照品。第三十五页，共一百零三页。限度检查和定量检查时所需验
29、证限度检查和定量检查时所需验证(ynzhng)(ynzhng)的参数：的参数：限度检查法定量检查法专属性精密度X线性/范围X回收率检测限和定量限检测限验证*定量限验证*样品溶液的稳定性系统适应性(一份标准品)(两份标准品)检查(jinch)方法参数(cnsh)第三十六页，共一百零三页。制定验证制定验证(ynzhng)(ynzhng)方案方案-1验证方案的关键点验证方案的关键点1、选定清洁、选定清洁(qngji)的参照物（最难清洁的参照物（最难清洁(qngji)的物的物质）质）2、最难清洁部位和最难取样部位、最难清洁部位和最难取样部位3、残留物允许限度和相应的检测方法、残留物允许限度和相应的检测
30、方法（合格标准和检测方法）（合格标准和检测方法）第三十七页，共一百零三页。制定制定(zhdng)(zhdng)验证方案验证方案-2v确定最难清洁确定最难清洁(qngji)的物质（参照物）的物质（参照物）药品一般由活性成份药品一般由活性成份+辅料组成辅料组成单组份产品：组份单组份产品：组份=参照物参照物多种成份：药效最强、溶解度最差的成多种成份：药效最强、溶解度最差的成份可作为清洁参照物份可作为清洁参照物第三十八页，共一百零三页。最难清洗最难清洗最难清洗最难清洗(qngx)(qngx)物选择物选择物选择物选择毒性在清洗(qngx)溶剂中的溶解度已知难于清洗，如对设备表面材质有一定附着力 包含色料
31、、芳香剂或矫味剂的产品 设备的生产量（生产频率高的产品相应的清洗频率也高）清洗过程中如果使用清洗剂，则其残留物也应视为标记物第三十九页，共一百零三页。最难清洗物选择(xunz)(xunz)示例产品名称毒性溶解性已知的清洗问题颜色香味与味道产量A10ug/cm3易溶无无10%B40ug/cm3溶解无无20%C50ug/cm3溶解无无50%D50ug/cm3微溶有有20%第四十页，共一百零三页。最难清洗物选择(xunz)(xunz)示例从活性成分(chng fn)的毒性来讲，A的毒性最大，其他依次为B, C, D.从溶解性方面来讲，D产品属于微溶。除产品D外其他均没有已知的清洗问题。除产品D外，其
32、他产品均没有颜色及气味的问题。基于上述理由产品A与D被确定为清洗验证的标记产品。第四十一页，共一百零三页。最难清洗最难清洗(qngx)(qngx)物选择方法：物选择方法：-最难清洗值（最难清洗值（DTC）强制项目：强制项目：API的水溶性的水溶性剂型剂型浓度浓度清洁经验清洁经验生产工艺生产工艺可选标准可选标准设备设备(shbi)使用结束之开始清洁之间的放置时间使用结束之开始清洁之间的放置时间连续生产连续生产第四十二页，共一百零三页。制定制定(zhdng)(zhdng)验证方案验证方案-3v确定最难清洁确定最难清洁(qngji)部位和取样点部位和取样点清洗的方法清洗的方法手工清洗：机械摩擦，效果
33、较好手工清洗：机械摩擦，效果较好一般冲洗：溶解、冲击法去污，有一般冲洗：溶解、冲击法去污，有些部位不容易清洁。些部位不容易清洁。第四十三页，共一百零三页。制定验证制定验证(ynzhng)(ynzhng)方案方案-4最难清洁的部位：最难清洁的部位：死角死角清洁剂不易接触清洁剂不易接触(jich)到的部位到的部位压力小、流速很低的部位压力小、流速很低的部位容易吸附残留物的部位容易吸附残留物的部位注意点：取样点应包括最难清洁部位注意点：取样点应包括最难清洁部位第四十四页，共一百零三页。制定验证制定验证(ynzhng)(ynzhng)方案方案-5v确定合格标准（残留量限度）确定合格标准（残留量限度）根
34、据生产设备根据生产设备(shbi)和产品的实际情况，制定和产品的实际情况，制定科学合理的，能够实现并能通过适当的科学合理的，能够实现并能通过适当的方法检验的限度标准。方法检验的限度标准。q标准通常由企业自己确定（见参考资料）标准通常由企业自己确定（见参考资料）GUIDETOINSPECTIONSVALIDATIONOFCLEANINGPROCESSES.doc 第四十五页，共一百零三页。清洁合格清洁合格(hg)(hg)(hg)(hg)标准标准-1 -1 backFDAdoesnotintendtosetacceptancespecificationsormethodsfordeterminin
35、gwhetheracleaningprocessisvalidated.ItisimpracticalforFDAtodosoduetothewidevariationinequipmentandproductsusedthroughoutthebulkandfinisheddosageformindustries.Thefirmsrationalefortheresiduelimitsestablishedshouldbelogicalbasedonthemanufacturersknowledgeofthematerialsinvolvedandbepractical,achievable
36、,andverifiable第四十六页，共一百零三页。清洁合格清洁合格(hg)(hg)(hg)(hg)标准标准-2-2“FDA不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。不打算为清洁验证设定一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产那是不切实际的，因为原料和制剂生产(shngchn)企业企业使用的设备和生产使用的设备和生产(shngchn)的产品千差万别，确立残的产品千差万别，确立残留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，留物限度不仅必须对所有有关物质有足够的了解，而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证而且所定的限度必须是现实的、能达到和可被验证的。的。”第四十七页，
37、共一百零三页。清洁合格清洁合格(hg)(hg)标准标准-3换言之换言之企业应根据其生产设备和产品的实际情况，企业应根据其生产设备和产品的实际情况，制定科学合理的，能实现并能通过适当的方制定科学合理的，能实现并能通过适当的方法检验的限度法检验的限度(xind)标准。标准。从保证用药安全出发，由企业自确定合格标从保证用药安全出发，由企业自确定合格标准准第四十八页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)合格标准合格标准-4Somelimitsthathavebeenmentionedbyindustryrepresentativesintheliteratureorinpresentat
38、ionsincludeanalyticaldetectionlevelssuchas10PPM,biologicalactivitylevelssuchas1/1000ofthenormaltherapeuticdose,andorganolepticlevelssuchasnovisibleresidue.第四十九页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)合格标准合格标准-5目前制药业普遍接受的限度标准：目前制药业普遍接受的限度标准：1.分分析析方方法法客客观观能能达达到到的的灵灵敏敏度度，如如浓浓度度(nngd)限限度度-10ppm(1/1000000)2.生物活性的限度，治疗
39、剂量的生物活性的限度，治疗剂量的1/10003.以目检为依据的限度，如不得有可见的残以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。留物。第五十页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)合格标准合格标准-6可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确可见，清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；定的；v检测方法的灵敏度（检测方法的灵敏度（10ppm）v药品的生物活性（药品的生物活性（1/1000）v检查的方便性及可行性。检查的方便性及可行性。v据报导据报导(bodo)，人员对光滑的表面目检能达到人员对光滑的表面目检能达到14g/cm2的水平。的水平。第五十一页，共一百零三页。v以浓度
40、以浓度10mg/kg，即，即10ppm为限度的合格为限度的合格(hg)标准标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。过适当循环回流。清洁清洁清洁清洁(qngji)(qngji)(qngji)合格标准合格标准合格标准合格标准-7-7第五十二页，共一百零三页。v以最低日治疗剂量（以最低日治疗剂量（MTDD）的）的1/1000为限
41、度的合格为限度的合格标准标准vMTDD=Minimumtreatmentdailydosage一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准特殊品种特殊品种(pnzhng)有特殊要求，但有特殊要求，但FDA及国家药监局没及国家药监局没有具体规定。有具体规定。清洁合格清洁合格清洁合格清洁合格(hg)(hg)(hg)标准标准标准标准-8-8第五十三页，共一百零三页。对千分之一的误解对千分之一的误解(wji)(wji)有人认为，有人认为，1/1000标准的含义是第一批产品残留在下一产品标准的含义是第一批产品残留在下一产品中的比例控制在中的比例控制在1/1000以内；
42、这是一种误解。以内；这是一种误解。制订标准的出发点是用药安全，制订标准的出发点是用药安全，1/1000只是计算的基础，实际控制只是计算的基础，实际控制标准与二个药品的使用剂量标准与二个药品的使用剂量(jling)、下一批产品的批量及二个产品、下一批产品的批量及二个产品生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。生产时共享的接触面积等因素有关。本文将用示例进行讨论。第五十四页，共一百零三页。二个品种二个品种二个品种二个品种(pnzhng)(pnzhng)(pnzhng)示例讨论示例讨论示例讨论示例讨论Aspirin/Bamyl巴米尔巴米尔阿斯匹林泡腾片阿斯匹林泡腾片解热、镇痛、解热、镇
43、痛、抗炎、抗风湿、抗炎、抗风湿、抑制抑制(yzh)血小斑聚集血小斑聚集包装：包装：0.5g10片片/盒盒成人用量成人用量解热镇痛解热镇痛一次一次0.5g，一日，一日0.5-2.0g1-4片片Betaloc倍他乐克倍他乐克酒石酸美托洛尔片酒石酸美托洛尔片降压降压(jiny)、也是治疗心绞、也是治疗心绞痛、心肌梗死的药物痛、心肌梗死的药物包装：包装：50mg10片片/盒盒成人用量成人用量降压降压100-200mg2-4片片如病人有低血压，感冒服用巴米尔，如阿斯匹林中倍他乐克残留量过大，出现降压作用，这就成了不安全因素第五十五页，共一百零三页。清洁验证清洁验证(ynzhng)(ynzhng)合格标准
44、计算合格标准计算大中B小剂量中等剂量最大剂量大中ABetaloc-降血压Aspirin-退热小剂量中等剂量最大剂量MTDD0.1%残留控制目标：服用退热药，不出现降血压作用生产中，二个产品批量不同，清洁控制限度(xind)要计算残留(cnli)第五十六页，共一百零三页。生物学活性限度生物学活性限度(xind)(xind)-MTDD的的0.1%-图解图解Betaloc-降压Aspirin-退热备注有关参数每日使用 2-4片每片50mg最低日治疗剂量为2片每日使用1-4片每片0.5g日最大使用剂量0.5g x 4片 = 2g最低日治疗剂量的1/1000，指A产品最大日制剂量时，允许B的残存量2片5
45、0mg 2片0.1%=100mg 1/1000 =0.1mg 4片 0.5g x 4片 = 2g=2000mg A应控制B的残留：2g中不得超过0.1mg 即5 0.1%50 ppm说明：1. Betaloc为先加工产品，每片主药的含量50mg。 2. Aspirin为后续加工的产品，日最大剂量为2g。清洁(qngji)的目的：是保证在服退热药时，不出现Betaloc的降压作用。第五十七页，共一百零三页。计算控制计算控制计算控制计算控制(kngzh)(kngzh)(kngzh)指标指标指标指标计算得50 ppmAspirin 批量为100kg时，Betaloc总量：100kg 0.1mg200
46、0mg = 5g条件同上，如设备接触表面积为5m2,5g 5m2 = 5000mg 50 000cm2= 5mg/50cm2=2.5mg/25cm2这样就得到了清洁验证的实际控制标准如设备不是淋洗方式清洁的，通常不采用淋洗水残留浓度控制标准注：一般(ybn)的表面样均是25cm2第五十八页，共一百零三页。简便简便(jinbin)计算方法计算方法1：L1人体最大可允许的残留量人体最大可允许的残留量方法方法1：L1=NOEL活性物质对人体无显著影响水平值活性物质对人体无显著影响水平值方法方法2：日治疗剂量（日治疗剂量（TD）乘以安全）乘以安全(nqun)因子（因子（SF）L1=TD*SF外用产品外
47、用产品：SF=1/101/100口服产品：口服产品：SF=1/1001/1000新的化学物质新的化学物质/无菌产品：无菌产品：SF=1/10001/10000第五十九页，共一百零三页。简便简便(jinbin)(jinbin)计算方法计算方法2：L2最大可允许进入后续产品最大可允许进入后续产品(chnpn)的残留物总量的残留物总量L2=L1*（LDR）=BSLDR=BS（产品组中批量）（产品组中批量）/HDD（最大日服用剂量）（最大日服用剂量）的最小值的最小值第六十页，共一百零三页。简便(jinbin)(jinbin)计算方法3：L3取样棉签中所允许的最大残留量取样棉签中所允许的最大残留量SS取
48、样面积取样面积(minj)，一般区，一般区100cm2SES产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积产品组中所有产品共享的最长设备链的内表面积SR取样效率取样效率验证结果应验证结果应60%,在计算时可接受在计算时可接受限度取样效率采用限度取样效率采用50%L3=L2*（SS/SES）*SR第六十一页，共一百零三页。简便简便(jinbin)(jinbin)计算方法计算方法4：棉签取样可接受棉签取样可接受(jishu)限度限度L3（L1*（LDR）*SS*SR=SES第六十二页，共一百零三页。清洁标准清洁标准清洁标准清洁标准(biozhn)(biozhn)中的微生物限度中的微生物限度中的微生物限
49、度中的微生物限度back实施验证时，非无菌产品生产企业实施验证时，非无菌产品生产企业(qy)还采用以下还采用以下微生物污染限度微生物污染限度表面样：表面样：50CFU/棉签棉签水样：水样：25CFU/ml（最终淋洗水）（最终淋洗水）无菌制剂的标准则可参照无菌制剂的标准则可参照USP中有关洁净区控制要中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订求，由企业从安全性及可行性出发去制订第六十三页，共一百零三页。1.概述概述(ish)阐阐述待述待验证验证的的设备设备、系、系统统和清和清洁洁方法方法2.验证验证人人员员3.文件：文件：设备设备清清洁洁SOP清清洁洁程序（二个可能写在一起）程序（二
50、个可能写在一起）取取样样方法方法分析方法分析方法清清洁验证洁验证(ynzhng)(ynzhng)方案的内容方案的内容第六十四页，共一百零三页。确定确定(qudng)残留参照物残留参照物确定合格确定合格标标准（限度）准（限度）取取样样要求（取要求（取样样点位置、点位置、编编号、数量等）号、数量等）验证结验证结果及果及综综合合评评估估监监控及再控及再验证验证清清洁验证洁验证方案方案(fng n)(fng n)的内容的内容back第六十五页，共一百零三页。v 取取样样方法方法(fngf)应应根据根据设备设备的的类类型、被取型、被取样样点点 的材料、的材料、设备设备的构型等的构型等综综合确定合确定v
51、必要必要时时可采用几种不同的取可采用几种不同的取样样方法，使方法，使 样样品有更好的代表性品有更好的代表性v 取取样样方法方法应应是是实实用的、易培用的、易培训训的，否的，否则则 清清洁洁的状的状态难态难以以监监控控制定验证方案制定验证方案制定验证方案制定验证方案(fngn)(fngn)(fngn)-取样方法取样方法取样方法取样方法第六十六页，共一百零三页。取样方法取样方法(fngf)v最最终终淋洗水取淋洗水取样样（如小（如小针针或口服或口服剂剂的的配制罐）配制罐）v擦拭法取擦拭法取样样（如湿法制粒机）（如湿法制粒机）制定验证制定验证制定验证制定验证(ynzhng)(ynzhng)(ynzhn
52、g)方案方案方案方案-常见取样法常见取样法常见取样法常见取样法第六十七页，共一百零三页。药签擦拭药签擦拭(csh)(csh)取样示意图取样示意图第六十八页，共一百零三页。v检验方法检验方法(fngf)(fngf)对于分析物应有足够的专属性和对于分析物应有足够的专属性和灵敏度灵敏度v选择实验室最常使用的检验方法选择实验室最常使用的检验方法v检验方法和取样方法必须经过验证检验方法和取样方法必须经过验证 合适的取样方法合适的取样方法 经验证的检验方法经验证的检验方法制定制定制定制定(zhdng)(zhdng)(zhdng)验证方案验证方案验证方案验证方案-检验检验检验检验第六十九页，共一百零三页。取
53、样方法验证取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。和重现性。要求：包括取样和检验要求：包括取样和检验(jinyn)方法因素在方法因素在内的综合回收率一般不低于内的综合回收率一般不低于50。制定验证制定验证制定验证制定验证(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)方案方案方案方案第七十页，共一百零三页。检验方法验证检验方法验证专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范专属性、灵敏度、检测限、精密度、线性范围、回收率试验围、回收率试验一般要求一般要求(yoqi)线性范围应达到残留物限度的线性范围应达到残留物限度的50至至150；代表精密度的；代表
54、精密度的RSD10制定验证制定验证制定验证制定验证(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)方案方案方案方案第七十一页，共一百零三页。检验方法检验方法HPLC或或类类似似灵敏方法灵敏方法：计计算每算每ml淋淋洗洗水水中最大允中最大允许许(ynx)残留量或每棉残留量或每棉签签最大允最大允许许(ynx)残留量残留量紫外分析法：紫外分析法：如如以以淋淋洗水洗水为为空白作空白作对对照照标标准：紫外分析准：紫外分析0.03abs波长范围：波长范围：210360nm.制定制定制定制定(zhdng)(zhdng)(zhdng)验证方案验证方案验证方案验证方案第七十二页，共一百零三页。v设备清洁验证是指
55、从目检、化学和微生物角设备清洁验证是指从目检、化学和微生物角度度(jiod)试验并证明设备按规定的试验并证明设备按规定的SOP清洗清洗后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过后，使用该设备生产时，上批产品及清洗过程所带来的污染符合预期标准。程所带来的污染符合预期标准。v清洁验证需作清洁验证需作3批。批。验证的实施验证的实施验证的实施验证的实施(shsh)(shsh)(shsh)-基本要求基本要求基本要求基本要求第七十三页，共一百零三页。验证验证(ynzhng)(ynzhng)的实施的实施-多种产品如何清洁多种产品如何清洁前一品种最小日剂量（残留的影响）前一品种最小日剂量（残留的影响）后续产品后续
56、产品(chnpn)的最大日剂量（安全性考虑）的最大日剂量（安全性考虑）后续产品的最小批量（残留风险）后续产品的最小批量（残留风险）最大共享面积（残留风险）最大共享面积（残留风险）有多种后续产品时，最好采用通用的清洁方法，以简化操作和管理(gunl)，应考虑因素：back第七十四页，共一百零三页。千分之一残留限度的计算千分之一残留限度的计算(jsun)(jsun)举例举例产品名称活性成分活性成分含量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg第七十五页，共一百零三页。千分之一残留千分之一残留(cnli)(c
57、nli)限度的计算举例限度的计算举例ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗(qngx)前产品清洗(qngx)后产品第七十六页，共一百零三页。千分之一残留限度的计算千分之一残留限度的计算千分之一残留限度的计算千分之一残留限度的计算(jsun)(jsun)举例举例举例举例产品之间公用产品之间公用(gngyng)设备表面积设备表面积产品名称公用面积A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2第七十七页，共一百零三页。千分之一残留限度千分之一残留限度(xind)(xind)的计算举例的计算举例按擦拭面积为按
58、擦拭面积为100cm2，计算每个棉签的残留，计算每个棉签的残留(cnli)限度限度ABCA目视洁净150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/cm2目视洁净667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目视洁净清洗(qngx)前产品清洗后产品第七十八页，共一百零三页。清洗(qngx)(qngx)验证的维护变更变更(bingng)(bingng)控制控制 引入新产品或取消现有产品引入新产品或取消现有产品( (可能影响矩阵可能影响矩阵) )；设备、生产工艺或清洗规程的变更；设备、生产工艺或清洗规程的变更；洁净洁净/ /污染设备保留时间的变更；污染设备
59、保留时间的变更；清洗剂的变更；清洗剂的变更；产品处方的变更；产品处方的变更；第七十九页，共一百零三页。清洗验证清洗验证(ynzhng)(ynzhng)的维护的维护l在清洗验证完成之后，清洗规程需要遵循变更控制的流程及进行日常的监控。l关于产品、设备及规程的任何变更必须遵循变更控制流程对变更对验证状态的影响进行评估。l评估清洗验证是否持续地符合企业及法规的标准(biozhn)（某些更新的要求）l对清洗验证的回顾进行书面记录以确认清洗操作仍然处于验证的状态l清洗验证回顾的频率由各个企业自主决定（一般的回顾频率为最多1年)第八十页，共一百零三页。清洁验证文件清洁验证文件(wnjin)(wnjin)检
60、查要点（检查要点（1）实施清洁验证条件实施清洁验证条件清洁程序已被批准清洁程序已被批准(pzhn)清洁验证草案已完成清洁验证草案已完成执行清洁验证的设备已验证执行清洁验证的设备已验证清洁验证所用的化学方法已验证清洁验证所用的化学方法已验证清洁验证所用的微生物方法已验证或确认清洁验证所用的微生物方法已验证或确认第八十一页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证验证检查要点（验证验证检查要点（2）分组原则分组原则设备分组设备分组针对某一产品针对某一产品(chnpn)做清洁验证时，设计及做清洁验证时，设计及功能相近的设备可以适功能相近的设备可以适当分组当分组需要制定分组原则需要制定分
61、组原则产品分组产品分组对于任一设备对于任一设备(shbi)，列出与其接触的的药列出与其接触的的药品清单品清单第八十二页，共一百零三页。清洁验证文件检查清洁验证文件检查(jinch)(jinch)要点（要点（3）验证产品的选择验证产品的选择确定基于相同清洁验证程序对于的产品组中最难清洁的产品作确定基于相同清洁验证程序对于的产品组中最难清洁的产品作为验证产品为验证产品评价评价(pngji)基准：基准：剂型剂型产品本身产品本身工艺过程因素工艺过程因素设备因素设备因素第八十三页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证文件检查要点（验证文件检查要点（4）次数次数对于最差情况产品须进行对于
62、最差情况产品须进行3次成功的验证次成功的验证如果出现一个产品组中有二个或多个最差条如果出现一个产品组中有二个或多个最差条件情况产品，一般需要每个最差情况产品至件情况产品，一般需要每个最差情况产品至少少(zhsho)做做2次成功的验证次成功的验证当引入产品、增加新设备、设备发生重大变当引入产品、增加新设备、设备发生重大变更或产品批量发生改变时，需根据评估结果更或产品批量发生改变时，需根据评估结果重新进行重新进行1-3次验证。次验证。第八十四页，共一百零三页。清洁验证清洁验证(ynzhng)(ynzhng)文件检查要点（文件检查要点（5）取样取样取样要求的相关文件复核取样要求的相关文件复核取样人员
63、资质取样人员资质取样器具取样器具冲洗冲洗(chngx)溶剂、溶剂、取样方法取样方法取样量取样量样品容器样品容器取样过程防护取样过程防护样品标示样品标示取样日志第八十五页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证文件检查要点（验证文件检查要点（6）取样点的选择取样点的选择取样点的代表性取样点的代表性设备结构设备结构经验经验擦拭试验擦拭试验供应商提供的信息供应商提供的信息历史数据历史数据研发数据研发数据取样点一般取样点一般(ybn)多于多于2点点取样点的标注取样点的标注图示图示文字文字(wnz)注明材质注明材质第八十六页，共一百零三页。清洁验证文件清洁验证文件(wnjin)(wnji
64、n)检查要点（检查要点（6）取样过程取样过程目检目检在在TOC检测前进行目检检测前进行目检TOC取样取样执行最后一步，取执行最后一步，取TOC，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。，确定水溶性有机物质及清洗剂的残留水平。同时取空白水样同时取空白水样微生物取样微生物取样避免避免(bmin)可能的风险控制可能的风险控制第八十七页，共一百零三页。清洁验证文件检查清洁验证文件检查(jinch)(jinch)要点（要点（7）化学取样化学取样直接取样直接取样棉签取样棉签取样间接间接(jinji)取样取样冲洗溶剂取样冲洗溶剂取样冲洗溶剂以测定药物活性成分和可溶性洗涤剂的残留冲洗溶剂以测定药物活性成分和可溶
65、性洗涤剂的残留冲洗溶剂按冲洗溶剂按1ml/cm2验证草案中是否有相关药物活性成分检测验证草案中是否有相关药物活性成分检测SOP编号与验证报告编号与验证报告编号编号第八十八页，共一百零三页。清洁验证清洁验证(ynzhng)(ynzhng)文件检查要点（文件检查要点（8）取样顺序取样顺序 取样在该设备连续生产192小时并带料放置72小时后进行，由固体包装值班长通知验证协调员设备停机时间生产停止 带料放置72小时清洗（TIG洗涤剂） (TOC冲洗(chngx)水取样) 冲洗并烘干 ( 目检并取微生物棉签样) (取化学棉签样) 冲洗并烘干设备放置72小时 ( 目检并取微生物棉签样) 冲洗并烘干开始生产
66、使用该模具再次生产的产品将在本次化学和微生物检验结果合格后释放第八十九页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证文件检查要点（验证文件检查要点（9）可接受限度可接受限度微生物检测限度微生物检测限度固体制剂，可以评估微生物取样的必要性固体制剂，可以评估微生物取样的必要性微生物检测标准可以依据微生物检测标准可以依据(yj)生产环境、微生物在产品中生长繁生产环境、微生物在产品中生长繁殖的潜在性和对产品的危害程度进行评价殖的潜在性和对产品的危害程度进行评价通常的标准（通常的标准（棉签取样或棉签取样或Rodac）非无菌固体制剂 100CFU /25 cm2外用和液体制剂 25 CFU/2
67、5cm2微生物结果超标，需进行微生物结果超标，需进行ID鉴别，不得有不可少菌属鉴别，不得有不可少菌属第九十页，共一百零三页。清洁验证文件检查清洁验证文件检查(jinch)(jinch)要点（要点（10）可接受限度可接受限度目检限度目检限度与产品接触的表面无可见残留物与产品接触的表面无可见残留物设备必须干燥设备必须干燥(gnzo)如设备有冷凝水，需对冷凝水进行微生物检测如设备有冷凝水，需对冷凝水进行微生物检测总有机碳限度总有机碳限度10ppm第九十一页，共一百零三页。清洁验证文件清洁验证文件(wnjin)(wnjin)检查要点（检查要点（11）可接受标准可接受标准棉签取样可接受限度棉签取样可接受
68、限度有活性成分是，应分别设定限度有活性成分是，应分别设定限度限度的设定需考虑产品、潜在的残留可能进入使用同一设备生产的产品中，产限度的设定需考虑产品、潜在的残留可能进入使用同一设备生产的产品中，产品的残留将在产品中被稀释品的残留将在产品中被稀释L1：人体最大可允许的残留量：人体最大可允许的残留量L2:最大可允许进入后续产品的残留总量以及稀释因子最大可允许进入后续产品的残留总量以及稀释因子L3：取样棉签中所允许的最大残留量已经残留回收率：取样棉签中所允许的最大残留量已经残留回收率生产设备的的清洁过程能力生产设备的的清洁过程能力最难清洁区域设备清洁能力的历史状况(zhungkung)分析方法的检查
69、限度（理论上应大于检测限度的1 log）应低于目检限度通常标准为通常标准为100ug/100cm2,如果如果L3100ug/100cm2时，采用时，采用100ug/100cm2作为作为可接受标准可接受标准第九十二页，共一百零三页。清洁验证文件清洁验证文件(wnjin)(wnjin)检查要求（检查要求（12）可接受标准可接受标准冲洗水取样标准冲洗水取样标准同标签一样进行计算同标签一样进行计算L3=L2*(SS/SES)*SR/VSS冲洗溶剂所冲洗的面积冲洗溶剂所冲洗的面积(minj)V冲洗溶剂体积冲洗溶剂体积10ug/ml第九十三页，共一百零三页。清洁验证文件清洁验证文件(wnjin)(wnji
70、n)检查要点（检查要点（13）HPLC未知峰调查未知峰调查采用采用HPLC分析时，如有未知峰时，需进行调查分析时，如有未知峰时，需进行调查必要时应进行鉴别必要时应进行鉴别调查时需考虑的因素调查时需考虑的因素产品剂型产品剂型医疗用途医疗用途安全性安全性取样位置的特殊性取样位置的特殊性取样方法的特殊性取样方法的特殊性分析方法的特殊性分析方法的特殊性使用相同使用相同(xintn)设备生产的其他产品情况设备生产的其他产品情况出现的次数及位置出现的次数及位置第九十四页，共一百零三页。清洁验证文件检查清洁验证文件检查(jinch)(jinch)要点（要点（14）设备的放置时间和连续使用时间设备的放置时间和
71、连续使用时间设备使用使用后到开始清洁的最长放置时间设备使用使用后到开始清洁的最长放置时间设备清洗后到开始使用的最长放置时间设备清洗后到开始使用的最长放置时间考察项目：考察项目：微生物指标微生物指标(zhbio)产品外观产品外观降解产物降解产物第九十五页，共一百零三页。清洁验证文件检查清洁验证文件检查(jinch)(jinch)要点（要点（15）出现验证偏差出现验证偏差(pinch)的处理的处理制定必要的措施制定必要的措施根据出现验证结果超标情况，对整个验证过程，包括清根据出现验证结果超标情况，对整个验证过程，包括清洁程序、执行情况、取样方法、未知峰来源的追溯与排洁程序、执行情况、取样方法、未知
72、峰来源的追溯与排查等方面进行调查，并制定方案查等方面进行调查，并制定方案对验证结果超标产生的风险进行分析。对验证结果超标产生的风险进行分析。重新验证的发起重新验证的发起调查过程及结论的记录调查过程及结论的记录第九十六页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证文件检查要点（验证文件检查要点（15）变更控制与再验证变更控制与再验证增加新产品增加新产品清洁清洁(qngji)程序发生显著变化（改变清洗剂、清洗剂浓度、操程序发生显著变化（改变清洗剂、清洗剂浓度、操作参数、配方、清洗步骤等），验证作参数、配方、清洗步骤等），验证3次次增加的新的生产设备或清洁设备增加的新的生产设备或清洁设备
73、改变可接受标准改变可接受标准其它任何可能影响清洁验证过程有效性的变更，如设备的发其它任何可能影响清洁验证过程有效性的变更，如设备的发生重大改变、产品批量改变等等生重大改变、产品批量改变等等第九十七页，共一百零三页。第九十八页，共一百零三页。清洁清洁(qngji)(qngji)验证文件检查要点（验证文件检查要点（16）周期性再验证周期性再验证周期周期CIP最长最长5年进行一次评估，已确定是否在验证年进行一次评估，已确定是否在验证手工清洗最长手工清洗最长3年进行一次评估，以确认是否再验年进行一次评估，以确认是否再验证证评估的方法评估的方法变更的历史情况变更的历史情况(qngkung)历史数据和控制
74、数据历史数据和控制数据法律法规要求法律法规要求第九十九页，共一百零三页。常见(chn jin)(chn jin)缺陷 未清洁设备的保留时间没有验证，且实际设备清洁后的保留时间大于验证时的保留时间。 在清洁验证中未评估(pn )所用清洁剂的残留。 用户手工清洁的设备没有清洁SOP。 在线清洁的SOP中未描述清洁剂的温度、流速和清洗时间。 清洗规程中描述使用70L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统但是验证时验证的是使用80L的0.1M的氢氧化钠溶液冲洗整个系统。 某产品使用的灌装机的清洗规程无效，清洁后仍然可见残留和异物颗粒。第一百页，共一百零三页。l在清洁(qngji)验证研究和设备的IQ/O
75、Q中，对喷淋球覆盖的情况没有进行验证。l用于清洁的分析方法没有进行验证。l棉签插试方法没有进行验证。l棉签插试中取样点的选择没有代表性。常见(chn jin)缺陷第一百零一页，共一百零三页。Questions?第一百零二页，共一百零三页。内容(nirng)总结DH 2010-08-05 WX。从设备表面去除可见及不可见物质的过程：。目检合格是取表面样（如擦拭样）的先决条件，取样需在设备投入使用之前完成。淋洗法和棉签法用于限度检查通常不需要做精密度实验。浓度(nngd)范围应达到残留物限度的50150。淋洗法和棉签法用于限度检查时不需做线性/范围验证。淋洗法和棉签法用于限度检查只需做检测限实验。2、最难清洁部位和最难取样部位。一次0.5g，一日0.5-2.0g第一百零三页，共一百零三页。药厂设备清洁验证
