沙利度胺的临床应用

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1、沙利度胺的沙利度胺的临床床应用用甘甘肃重离子医院重离子医院 甘甘肃武威武威肿瘤医院瘤医院张雁山雁山 MD MD 2018091820180918.沙利度胺治沙利度胺治疗肿瘤的瘤的应用用沙利度胺治沙利度胺治疗风湿疾病的湿疾病的应用用.n n沙利度胺的沙利度胺的简要回要回顾n n沙利度胺大事沙利度胺大事记n n沙利度胺作用机制沙利度胺作用机制n n沙利度胺沙利度胺临床用途床用途n n沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹的皮疹的临床研究床研究进展展.“ “反反应停停” ”事件事件n n沙利度胺（反沙利度胺（反应应停、停、酞酞胺胺哌啶酮哌啶酮）是德国制）是德国制药药商格商格兰兰泰公泰公司二十世司二十世纪纪

2、5050年代推出的一种年代推出的一种镇镇静静剂剂，为为谷氨酸衍生物于谷氨酸衍生物于2020世世纪纪5050年代最先在德国上市，作年代最先在德国上市，作为镇为镇静静剂剂和止痛和止痛剂剂，主，主要用于治要用于治疗疗妊娠妊娠恶恶心、呕吐，因其心、呕吐，因其疗疗效效显显著，不良反著，不良反应轻应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球球发发生了以往极其罕生了以往极其罕见见的上万例海豹肢畸形儿，的上万例海豹肢畸形儿，调查调查研究研究发现发现，导导致致这这些畸形儿的罪魁些畸形儿的罪魁祸祸首就是当首就是当时风时风靡全球的沙靡全球的沙利度胺。刹利

3、度胺。刹时时，沙利度胺由，沙利度胺由宠宠儿儿变变成了弃儿，全球几乎禁成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。用沙利度胺。.“ “反反应停停” ”事件事件柳叶刀澳大利柳叶刀澳大利柳叶刀澳大利柳叶刀澳大利亚产亚产科医生科医生科医生科医生William Michael reedWilliam Michael reedWilliam Michael reedWilliam Michael reed报报告：告：告：告： 反反应应停停导导致致婴婴儿畸形。接生的儿畸形。接生的产妇产妇中，中，许许多人多人产产下下婴婴儿患有罕儿患有罕见见的的畸形症状：四肢畸形症状：四肢发发育不全，短得就像海豹的育不全，短得就像海豹的鳍

4、鳍足，命名足，命名为为“ “海豹肢症海豹肢症” ”。这这些些产妇产妇有共同的妊娠期有共同的妊娠期间间服用服用“ “反反应应停停” ”经历经历。(1961(1961年，反年，反应应停因此禁停因此禁用用), ), 这时这时候欧洲和加拿大已候欧洲和加拿大已发现发现80008000多名海豹肢症多名海豹肢症婴婴儿。儿。WilliamWilliam第一次把海豹肢畸形与反第一次把海豹肢畸形与反应应停停联联系起来系起来.“ “反反应停停” ”事件事件随后的毒理学研究：随后的毒理学研究：随后的毒理学研究：随后的毒理学研究：n n沙利度胺沙利度胺对对灵灵长类动长类动物有物有强强致畸性致畸性n n人体内的一种人体内

5、的一种酶酶把反把反应应停停转转化成有害异构体而引起畸胎化成有害异构体而引起畸胎n n反反应应停副作用停副作用发发生于妊娠早期生于妊娠早期n n机制：抗血管生成机制：抗血管生成更多的研究更多的研究更多的研究更多的研究发现发现：n n抗抗肿肿瘤血管生成瘤血管生成n n抑制炎性因子分泌与表达：抑制炎性因子分泌与表达：TNF-TNF-、INF-INF-、IL-6IL-6、IL-10IL-10、IL-12IL-12、COX-2COX-2、NF-BNF-Bn n针对恶针对恶性性肿肿瘤瘤细细胞的抗增殖促凋亡及影响胞的抗增殖促凋亡及影响细细胞迁徙效用胞迁徙效用.沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺大事大事记195

6、3年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比沙利度胺：莎士比亚式的式的传奇奇历程程11 近近150150项项有关沙利度胺的有关沙利度胺的临临床床试验试验正在正在进进行中，涉及行中，涉及5050多种疾病多种疾病发现发现沙利度胺有抑制沙利度胺有抑制肿肿瘤坏死因子（瘤坏死因子（TNF-TNF- ）作用）作用抗炎作用抗炎作用发现发现沙利度胺有抗血管

7、新生作用沙利度胺有抗血管新生作用抗抗肿肿瘤作用瘤作用1991年1998年1. A.Keith stewart. Science 17 january 20141. A.Keith stewart. Science 17 january 2014.沙利度胺七大沙利度胺七大药理作用理作用thalidomidethalidomide 抗新生血管抗新生血管抗新生血管抗新生血管抗抗抗抗TNF-TNF-TNF-TNF- 免疫免疫免疫免疫调节调节诱导诱导凋亡凋亡凋亡凋亡抗抗抗抗纤维纤维化化化化抗增殖抗增殖抗增殖抗增殖镇镇静静静静.沙利度胺作用机制沙利度胺作用机制沙利度胺抗炎及免疫沙利度胺抗炎及免疫调节机制机

8、制浆细浆细胞胞（效（效应应B B细细胞）胞）类胰岛素样生长因子血管内皮生长因子碱性成纤维细胞生长因子细胞间黏附分子血管细胞黏附分子白介素6 肿瘤坏死因子白介素-1 IL-2IL-2 -IFN-IFN释释放放细细胞胞毒介毒介质质NK细胞3 3、抗、抗肿瘤作用瘤作用2 2、抗血管新生、抗血管新生1 1、抗炎作用、抗炎作用血管沙利度胺1 12 21 12 23 3抑制B细胞 激活激活抑制抑制B B细细胞胞诱导肿诱导肿瘤瘤细细胞凋亡胞凋亡沙利度胺单单核核细细胞胞CD8CD8细细胞胞基基质细质细胞胞1 12 23 34 45 5.独特分子独特分子结构构n n谷氨酸衍生物谷氨酸衍生物 非巴比妥非巴比妥类镇

9、类镇静静药药物物 n n分子式是分子式是C C1313HH1010NN2 2OO4 4n nS S（ ）和）和R R（）两种旋光异构体（）两种旋光异构体n n生理条件下互相生理条件下互相转转化而成化而成n nR R（）：（）：镇镇静催眠，靶位：前静催眠，靶位：前脑脑睡眠感受器睡眠感受器n nS S（ ）：抑外周血）：抑外周血单单核核细细胞胞释释放放TNF-TNF-，抑制血管生抑制血管生 成成和抗炎作用，系致畸之本和抗炎作用，系致畸之本.作用机制作用机制IL-2-IFN释放细胞毒介质NK细胞细胞毒作用胞毒作用抗血管生成抗血管生成抗炎抗炎血管12123 激活诱导肿瘤细胞凋亡单核细胞CD8细胞基质细

10、胞123453Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.沙利度胺治沙利度胺治疗肿瘤的瘤的应用内容用内容n n抗抗恶恶性性肿肿瘤血管生成瘤血管生成n n治治疗疗癌性癌性恶恶病病质质n n增敏化增敏化疗疗、放、放疗疗n n 多用途多用途 辅辅助用助用

11、药药.抗抗恶性性肿瘤血管生成瘤血管生成抑制新生血管形成抑制新生血管形成 佐佐证证：治：治疗疗麻麻风节结风节结状状红红斑效果良好斑效果良好n n导导致新生儿先天畸形机制之一致新生儿先天畸形机制之一n n实验实验研究研究证实证实：抗：抗肿肿瘤血管生成瘤血管生成 机制：机制： 降低人胃癌、食管降低人胃癌、食管鳞鳞癌裸鼠模型癌裸鼠模型组织组织VEGFVEGF、降低微血管密度、降低微血管密度 抑瘤效果与人抑瘤效果与人恶恶性性肿肿瘤模型瘤模型组织组织bFGFbFGF表达呈正相关表达呈正相关 抑制抑制COX-2COX-2活性，下活性，下调调COX-2COX-2催化前列腺索催化前列腺索PEG2PEG2表达表达

12、间间接抗血管生成接抗血管生成 通通过过合成整合素合成整合素 、 调调控血管生成控血管生成血管内皮血管内皮细细胞生胞生长长因子因子(VEGF)(VEGF)：可由：可由恶恶性性肿肿瘤瘤组织组织分泌，与分泌，与肿肿瘤血管生成密切相关瘤血管生成密切相关碱性成碱性成纤维细纤维细胞生胞生长长因子因子(bFGF)(bFGF)：参与新生血管形成：参与新生血管形成过过程多程多环节环节，明，明显显促促进进新生血管形成新生血管形成.抗抗恶性性肿瘤血管生成瘤血管生成抗抗抗抗肿肿瘤血管生成瘤血管生成瘤血管生成瘤血管生成临临床研究在床研究在床研究在床研究在进进行中行中行中行中多多发发性骨髓瘤：性骨髓瘤： 骨髓微血管密度骨

13、髓微血管密度(MVD(MVD）降低）降低急性髓性白血病：急性髓性白血病： MVDMVD、bFGFbFGF降低降低原原发发性肝性肝细细胞肝癌胞肝癌 VEGFVEGF、bFGFbFGF同步降低同步降低子子宫宫内膜癌：内膜癌： 可溶性血管内皮可溶性血管内皮细细胞蛋白胞蛋白c c受体（受体（sEPcRsEPcR）降低）降低前列腺癌：前列腺癌： VEGFVEGF、bFGFbFGF同步降低同步降低子子宫宫平滑肌瘤：平滑肌瘤： bFGFbFGF、sEPcRsEPcR降低降低脑脑胶胶质细质细胞瘤：胞瘤： bFGFbFGF降低降低血管内皮血管内皮细细胞生胞生长长因子因子(VEGF)(VEGF)：可由：可由恶恶性

14、性肿肿瘤瘤组织组织分泌，与分泌，与肿肿瘤血管生成密切相关瘤血管生成密切相关碱性成碱性成纤维细纤维细胞生胞生长长因子因子(bFGF)(bFGF)：参与新生血管形成：参与新生血管形成过过程多程多环节环节，明，明显显促促进进新生血管形成新生血管形成.抗抗恶性性肿瘤血管生成瘤血管生成抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力 更广泛更深入临床研究：l筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期l确定最佳给药剂量l确定最佳治疗疗程l确定联合治疗方案 与化学治疗、生物治疗及放疗等联合l筛选疗效预测分子靶标 VEGF、bFGF、MVD等.癌性癌性恶病病质复复杂的能量的能量-营养素代养素代谢障碍障碍l恶性肿瘤细胞分化迅速竞

15、争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸l机体三大营养素异常代谢热量、氮的需求增大l肌肉萎缩、厌食、贫血l单纯营养支持不能解决问题.肿瘤病人蛋白瘤病人蛋白质降解降解至少三条独立机制：l溶酶体蛋白酶途径l钙依赖的蛋白酶途径lATP-泛素-蛋白酶体途径 主要机制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢.抑制癌性蛋白抑制癌性蛋白抑制癌性蛋白抑制癌性蛋白质质降解降解降解降解 细细胞毒作用同步存在胞毒作用同步存在胞毒作用同步存在胞毒作用同步存在l2010年发现沙利度胺与CRBN (cereblon)直接结合lCRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素连接酶复合物（C

16、RL4）l2014年发现（Nature）：结合CRBN后，阻止部分底物的结合，却又促某些底物如IKZF1、IKZF3的结合l既是激动剂又是拮抗剂l作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程l作为激动剂：激发转录因子IKZF1、IKZF3的泛素化A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.Science,343(6168):256-257.Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss a

17、nd lean body massZ. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.短期治短期治疗增加食管癌增加食管癌恶液液质患者体重患者体重11例患者，2周等热量饮食，之后2周沙利度胺200mg/d.Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatme

18、nt with thalidomide on weight loss and lean body massand lean body massZ. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.短期治短期治疗增加增加恶液液质患者瘦体重患者瘦体重单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重.治治疗晚期胰腺癌晚期胰腺癌恶液液质单中心开放性研究中心开放性研究Gut 2005;54:540545N=50治疗组:Thalidomide,200mg/d对照组:安慰剂R改善改善恶液液质患者体重及臂肌体患者体重及臂肌体积体重改变4周8周臂肌改变

19、4周8周握力改变4周8周.A Phase II Dose Titration Study of Thalidomidefor Cancer-Associated Anorexia Mellar Davis et al. J Pain Symptom Manage 2011单药显著改善著改善肿瘤瘤恶液液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁躁改善生活改善生活质量量35个肿瘤恶液质患者，给予沙利度胺50mg/d，治疗2-3周症状症状食欲（食欲（NRSNRS评评分）分）食欲（食欲（CATCAT评评分）分）其它症状其它症状出汗出汗疼痛疼痛失眠失眠呕吐呕吐乏力乏力烦烦躁躁

20、生活生活质质量量生活生活质质量（量（CATCAT评评分）分）.联合醋酸甲地孕合醋酸甲地孕酮治治疗癌性癌性恶病病质温宏升 等化疗杂志（瑞士）2013 Feb 7;58(6):461-467.N=102治疗组(n=54): MA 320 mg/d +沙利度胺100 100 mg/dR显著改善恶液质患者多种不良症状主要主要主要主要终终点事件点事件点事件点事件乏力乏力体重体重生活生活质质量量次要次要次要次要终终点事件点事件点事件点事件食欲食欲IL-6IL-6TNF-TNF- GPSGPSECOG PSECOG PS握力握力GPS：格拉斯哥预后评分ECOG：体力状态评分对照组（n=54）：MA 320m

21、g/d.抗癌性抗癌性恶病病质机制机制p抑制促蛋白质分解细胞因子：TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达p细胞毒+ 抗血管生成 = 癌组织活性 = 促分解细胞因子p改善患者失眠p抗焦虑和抑郁p止呕吐.增敏抗增敏抗肿瘤化瘤化疗临床研究多，涉及疾病广，床研究多，涉及疾病广，证据力度据力度渐强l前列腺癌：临床研究相对多，可见期资料l原发性肝细胞肝癌：临床研究相对多，无期资料l肾癌：临床研究少，可见期大样本研究报告l胰腺癌：临床研究少，无期资料l非小细胞肺癌：临床研究少，无期资料，存在不同声音l软组织肉瘤：临床研究少，无期资料l其他：脑胶质细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌、恶性

22、胸腹水.治治疗前列腺癌前列腺癌作者作者作者作者例数例数例数例数治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案研究结果研究结果研究结果研究结果文献出处文献出处文献出处文献出处William D. FiggWilliam D. FiggAIPCAIPC5050 Low TLow T ThalThal：200mg/d200mg/dPSA50%:9PSA50%:9例，例，18%18%Clin Cancer Res. 2001Clin Cancer Res. 20011313 High THigh T ThalThal：1200mg/d1200mg/dPSA50%:0PSA50%:0MJ DrakeMJ DrakeA

23、IPCAIPC2020T TThalThal：100mg/d*6m100mg/d*6mPSA50%:3PSA50%:3例，例，15% 15% PSAm48%:6PSAm48%:6例，例，37.5%37.5%British Journal of Cancer. British Journal of Cancer. 20032003William D. FiggWilliam D. FiggAIPCAIPC5050DTDTdocetaxeldocetaxel：30 mg/m2/w*3w/4w 30 mg/m2/w*3w/4w ThalThal：200mg/d200mg/d18m-OS18m-OS：

24、68.2%68.2%，p=0.11 p=0.11 mOSmOS：28.9m, 28.9m, p=0.040p=0.040p=0.040p=0.040J Clin Oncol. 2004J Clin Oncol. 20042525DDdocetaxeldocetaxel：30 mg/m2/w*3w/4w30 mg/m2/w*3w/4w18m-OS18m-OS：42.9% mOS42.9% mOS：14.7m14.7mYang-min NingYang-min NingmCRPCmCRPC1 1DBTPDBTPdocetaxeldocetaxel：75 mg/m275 mg/m2bevacizum

25、abbevacizumab：15 mg/kg15 mg/kg，d1 d1 thalidomidethalidomide：200 mg/d 200 mg/d PrednisonePrednisone：10 mg/d, a 21-d cycle.10 mg/d, a 21-d cycle.PSA50%:5.5m PSA0.05中位TTP（天）181970.05N=96对照组（n=51）：TACETACE：吉西他滨0.41.6g、奥沙利铂100200mg、氟尿嘧啶脱氧核苷0.51.0gR治疗组（n=45）：T+TACE，沙利度胺100mg qn,7天内耐受增至200mg，持续1-6个月结论：明显延长

26、原发性肝癌患者TACE术后疾病进展时间治疗组内分层分析：服沙利度胺3个月以上者与不足3月病例相比，生存期差异有显著性.单药术后辅助治疗显著延长DFSBerlin, Germany, Saturday 02 April 2011 , , International Liver Congress 2011根治术后N=42A组（n=21）:Thalidomide 200mg/dB组（n=21）:安慰剂RIn the double-blind, placebo controlled, randomized, comparative phase-II study, 42 patients were gi

27、ven 200mg per day oral dose of thalidomide (Arm A, 21 patients) or 200mg per day oral dose of placebo (Arm B, 21 patients). Patients started treatment within 6 weeks of complete tumor resection and carried on treatment for 12 months, or until they encountered disease recurrence, intolerably toxicity

28、, or withdrew consent. Overall, thalidomide showed a good tolerability profile.联合卡培他合卡培他滨解救化解救化疗 Soo-Fan Ang,et al，Am J Clin Oncol 2012;35:222227.结论：无腹水及Child评级A者OS显著延长42例晚期患者，卡培他滨（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d总体PFS腹水Child评级沙利度胺剂量.单药治治疗晚期患者（晚期患者（1 1）Thomas Yau,etal.,Oncology 2007;72(suppl 1):677

29、1临床获益率：26% 中位生存3.2月45例晚期患者，沙利度胺100mg/d一线治疗现有文献：单药阿霉素HCC临床获益率10%-15%临床床获益率：益率：26%26%（10/3810/38）.单药治治疗晚期患者（晚期患者（2 2）Yang-Yuan Chen et al. World J Gastroenterol 2012 February 7; 18(5): 466-471 疗效显著53例，100-200mg/d，中位疗程6月获益者者生存优于进展者AFPAFP下降超下降超过50%50%者存在生存者存在生存优势.Low dose interferon-2b (IFN) + thalidomi

30、de (T) in patients (pts) with previously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QoL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898)2004 ASCO Annual Meeting Abstract No:4516 A A A A组组组组B

31、 B B B组组组组P P P P值值值值RRRR2.2%2.2%6.5%6.5%PFSPFS2.8m2.8m3.8m3.8m0.040.04OSOS12.2m12.2m10.8m10.8m0.930.93N=353A组:low dose IFNB组:Thalidomide+IFN T:200-1000mg/dRConclusions:The addition of T to this IFN regimen modestly improves PFS but not OS Conclusions:The addition of T to this IFN regimen modestly i

32、mproves PFS but not OS and worsens QoL in RCC patients.and worsens QoL in RCC patients.结论：沙利度胺：沙利度胺联合干合干扰素提高患者素提高患者PFSPFS联合低剂量IFN -2b较单药IFN治疗进展期肾癌，PFS优势显著. . .PhaseIItrialofthalidomide,irinotecanandgemcitabineinPhaseIItrialofthalidomide,irinotecanandgemcitabineinchemonaivepatientswithadvancednon-sma

33、llcelllungcancer.chemonaivepatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.CancerInvest.CancerInvest.2009Nov;27(9):932-6.2009Nov;27(9):932-6.ThisstudyaimwastodeterminetheefficacyandsafetyofthecombinationofThisstudyaimwastodeterminetheefficacyandsafetyofthecombinationofGemcitabine1000mg/m(2)day1&8andIrin

34、otecan100mg/m(2)day1&8withGemcitabine1000mg/m(2)day1&8andIrinotecan100mg/m(2)day1&8withescalatingdoseofthalidomideinchemonaivepatientswithadvancednon-smallescalatingdoseofthalidomideinchemonaivepatientswithadvancednon-smallcelllungcancer.Amongthe20patientswhometeligibilitycriteriaandreceivedcelllung

35、cancer.Amongthe20patientswhometeligibilitycriteriaandreceivedtreatment,twopatients(10%)experiencedpartialresponseand14(70%)treatment,twopatients(10%)experiencedpartialresponseand14(70%)experiencedstabledisease.Themediantimetodiseaseprogressionwas4monthsexperiencedstabledisease.Themediantimetodisease

36、progressionwas4months(95%CI:2.8-6.6).The1yearand2yearsurvivalrateswere36%and27%,(95%CI:2.8-6.6).The1yearand2yearsurvivalrateswere36%and27%,respectively.ThiscombinationisactiveinadvancedNSCLCwithmanageablerespectively.ThiscombinationisactiveinadvancedNSCLCwithmanageabletoxicityprofile.toxicityprofile

37、. . . .联合替莫合替莫唑胺胺治治疗转移性神移性神经内分泌内分泌肿瘤瘤. .多用途辅助用药药药典典典典说说明明明明书书：中枢神中枢神经经抑制作用抑制作用( (镇镇静作用静作用) )：催眠、：催眠、镇镇痛、止吐，抗焦痛、止吐，抗焦虑虑、抗焦躁不、抗焦躁不安。沙利度胺具有安。沙利度胺具有诱导诱导睡眠的睡眠的哌啶环结哌啶环结构，故具有构，故具有镇镇静止痒的作用。可静止痒的作用。可能通能通过过位于前位于前脑脑的睡眠中心来起作用。的睡眠中心来起作用。止呕吐：止呕吐：止呕吐：止呕吐：化化疗疗/ /疾病致消化道功能障碍、抑郁症躯体症状疾病致消化道功能障碍、抑郁症躯体症状镇镇静催眠：静催眠：静催眠：静催眠

38、：临临床多床多见见失眠失眠 疾病致生理不适疾病致生理不适压压力大引起力大引起辅辅助治助治助治助治疗疗抑郁症：抑郁症：抑郁症：抑郁症：晚期患者晚期患者发发生率达生率达60%60%口腔口腔口腔口腔溃疡溃疡：化化疗疗相关的真菌性口腔炎相关的真菌性口腔炎. .预防防化化疗引起引起延延迟性呕吐性呕吐. . .辅助治助治疗抑郁症抑郁症临临床多床多见见 因生理不适、因生理不适、压压力大引起抑郁症力大引起抑郁症晚期患者晚期患者发发生率达生率达60%60%左右，伴病患、家属左右，伴病患、家属间间不良情不良情绪绪“ “感染感染” ”抗抗肿肿瘤治瘤治疗疗失失败败、医患、医患纠纷纠纷的的隐隐患患首次首次发发作的抑郁症

39、和复作的抑郁症和复发发的抑郁症的抑郁症不包括双向抑郁症不包括双向抑郁症个人十多年个人十多年临临床床经验经验. .辅助治助治疗抑郁症抑郁症表表表表现现：心境低落、心境低落、兴兴趣和愉快感趣和愉快感丧丧失、疲失、疲劳劳感感集中注意和注意的能力降低集中注意和注意的能力降低无价无价值值感（即使在感（即使在轻轻度度发发作中也有）作中也有）自自伤伤或自或自杀杀的的观观念或行念或行为为睡眠障碍睡眠障碍食欲下降食欲下降病程持病程持续续至少至少2 2周周 定位：定位：轻轻中症状患者中症状患者 联联合合专专科用科用药药增加其增加其疗疗效效. .小小 结特殊的手形特殊的手形结结构：两种旋光异构体构：两种旋光异构体靶

40、向泛素靶向泛素- - 蛋白蛋白连连接接酶酶（E3 s)E3 s)：拮抗：拮抗剂剂 激激发剂发剂抗血管生成抗血管生成治治疗疗癌性癌性恶恶病病质质肿肿瘤瘤细细胞毒作用：多胞毒作用：多发发性骨髓瘤、前列腺癌、原性骨髓瘤、前列腺癌、原发发性肝癌、性肝癌、肾肾癌、癌、软软组织组织肉瘤、胰腺癌等肉瘤、胰腺癌等 单药单药/ /联联合化合化疗疗 辅辅助治助治疗疗/ /解救治解救治疗疗“ “多用途多用途” ”辅辅助用助用药药：止呕、催眠、止呕、催眠、辅辅助治助治疗疗抑郁症、口腔抑郁症、口腔溃疡溃疡剂剂量限制性副反量限制性副反应应：周：周围围神神经经炎炎. .沙利度胺治沙利度胺治疗风湿疾病的湿疾病的应用用. .沙

41、利度胺沙利度胺临床用途床用途沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺沙利度胺强直性脊柱炎直性脊柱炎（ASAS）狼狼疮皮疹皮疹（LNLN）白塞病白塞病（BDBD）类风湿性关湿性关节炎炎（RARA）肺肺间质纤维化化（IPFIPF）.沙利度胺：沙利度胺：治治疗狼狼疮皮疹皮疹临床研究床研究进展展.抑制单核细胞来源的TNF-生成抑制炎性细胞因子的趋化作用光保护作用（UVB）沙利度胺作用机制中枢神经抑制作用，减轻疼痛沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹的作用机制皮疹的作用机制.2 2）沙利度胺治）沙利度胺治疗狼狼疮皮疹的多中心研究皮疹的多中心研究研究研究单位位牵头单位：位：南京大学医学

42、院附属鼓楼医院 孙凌云 教授参与参与单位：位： 苏州大学附属第一医院 陈志伟 教授苏北人民医院 张育 教授无锡市第一人民医院 邹耀红 教授无锡市第二人民医院 任天丽 教授常州市第一人民院 潘鹪萍 教授镇江市江滨医院 李晶 教授徐州市中心医院 王向党 教授孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期.研究研究设计孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期研究目的：研究目的：评价小剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹的疗效及安全性研究周期：研究周期：8周研究研究对象：象：64例狼疮皮疹患者，男性5例，女性59例 平均年龄3512岁，1960岁治治疗方案：方案：起始剂量25mg/d

43、1周后皮疹好转，25mg/d维持 无明显改善，1周后增加至50mg/d，维持1周无改善或加重,1周后增加至75mg/d，维持1周如皮损改善则维持至消失无改善或加重，1周后增加至100mg/d,维持1周治疗2周无效，则退出试验.1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory cutaneous lesions 1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory cutaneous lesions of Lupus Erythematosusof Lupus Erythematosus.Tamara Salam Hou

44、sman,etal.Arch Dermatol.2003;139:50-5423例LE患者, 给予沙利度胺100mg/d治疗，50mg/d维持治疗。沙利度胺治沙利度胺治疗皮皮损型型红斑狼斑狼疮， 缓解率高解率高结论：沙利度胺可作：沙利度胺可作为治治疗皮皮损性性红斑狼斑狼疮的首的首选用用药。.结果：有效率果：有效率孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹皮疹不同不同时期的累期的累计有效率有效率沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹皮疹100%100%有效有效.结果：完全果：完全缓解率解率孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺

45、治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹，皮疹， 50mg/d 50mg/d为最佳最佳剂量量沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹皮疹50mg/d50mg/d剂量的完全量的完全缓解率解率沙利度胺50mg/d维持治疗，维持治疗时间在3-4周时完全缓解率明显升高。25、75、100mg/d维持治疗的例数较少，未做统计学分析。沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹皮疹不同不同剂量的有效率量的有效率.典型案例：沙利度胺改善典型案例：沙利度胺改善SLESLE皮疹皮疹治疗前治疗后 1 w治疗后 2 w治疗前治疗后 6 w治疗后 2 w例例1 1例例2 2.结果：果：SLEDAISLEDAI、ESRESR孙凌云 等。中华风湿病学杂志。

46、2013年6月第17卷第6期沙利度胺改善狼沙利度胺改善狼疮皮疹皮疹SLEDAISLEDAI评分分沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹，皮疹，显著改善著改善LNLN活活动性指性指标沙利度胺改善狼沙利度胺改善狼疮皮疹皮疹ESRESR表表现.不良反不良反应孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹，皮疹，安全可靠安全可靠25mg/d25mg/d50mg/d50mg/d75mg/d75mg/d100mg/d100mg/d轻微困倦0302轻微头昏0302便秘0311腹部隐痛0100白细胞减少0100神经病变0000沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹的不良反皮疹的

47、不良反应大多数患者在出大多数患者在出现不良反不良反应后，均可耐受，未后，均可耐受，未见严重不良反重不良反应.孙凌云 等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期 沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹安全有效，起效迅速，皮疹安全有效，起效迅速，适宜适宜剂量推荐量推荐为5075 mg5075 mgd d，维持治持治疗时间为3-43-4周。周。结论.结论沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠；患者耐受性好无严重不良反应发生安全安全有效有效小剂量沙利度胺50-75mg/d维持治疗狼疮皮疹有效显著改善皮疹显著降低狼疮活动性指标沙利度胺治沙利度胺治疗狼狼疮皮疹，皮疹， 50-75mg/d 50-75mg/d为最佳

48、最佳剂量量ThalidomideThalidomide治治疗狼狼疮皮疹皮疹.沙利度胺：沙利度胺：治治疗血管炎血管炎临床研究床研究进展展.1 1）A Case of Refractory Henoch-Schnlein PurpuraA Case of Refractory Henoch-Schnlein PurpuraTreated with ThalidomideTreated with ThalidomideSooJeongChoi,etal.TheKoreanJournalofInternalMedicine.2002.17.4沙利度胺治沙利度胺治疗难治性治性Schnlein过敏性紫癜，

49、敏性紫癜，疗效效显著著1例20岁女性，因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院，血象、生化检查均正常，ANCA阴性，皮损组织病理学检查显示白细胞破碎性血管炎，诊断为过敏性SchnleinSchnlein紫癜；给予泼尼松龙50mg/d治疗1个月，紫癜加重，并出现胃肠道出血；给予血浆置换3天，环磷酰胺750mg，泼尼松龙30mg/d治疗，短暂缓解后病情加重，发生神经病变；给予泼尼松龙30mg/d，羟氯喹200mg/d，神经病变、关节痛和胃肠道出血消失，但紫癜加重；最终，给予沙利度胺400mg/d治疗，紫癜缓解；2个月后，紫癜消失，沙利度胺逐步减量直至停用。.2 2）Successful managemen

50、t of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic Successful management of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic vasculitis with thalidomide in a patient with multiple myelomavasculitis with thalidomide in a patient with multiple myelomaT.Soysaletal.AnnHematol(2005)84:609613.沙利度胺治沙利度胺治疗白白细胞破碎性血管炎，胞

51、破碎性血管炎，疗效效显著著 1例51岁女性，游走性关节痛，双腿和臀部呈对称分布紫癜；皮肤的病变 组织学检查显示白细胞破碎性血管炎； 给予泼尼松龙15mg/d+羟氯喹400mg/d治疗，病情短暂控制，腿部溃疡， IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病变；诊断为不明原因单克隆丙种球 蛋白病（MGUS）； 继续给予泼尼松龙10mg/d+羟氯喹 400mg/d；患者再次皮肤坏死，IgG冷 蛋白水平高 ，溶血性贫血；多处枕骨裂解病变；诊断为DurieSalmon stage IIA MM； 给予高剂量地塞米松（32mg）+低剂量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）； 2个月后，患者完全缓解。.3 3）

52、Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomidetreated with thalidomideJie Zheng,et al, International Journal of Dermatology 2012, 51, 345348国际上首例沙利度胺治疗PTU诱发ANCA阳性EN1例57岁甲亢女性，PTU治疗11个月后，诱发ANCA EN曾使用强的松20mg/d，但停药

53、即复发，皮损增多沙利度胺75mg/d3w后，皮损大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA显著降低14个月的随访，无皮肤症状，ANCA保持低水平PTU ：丙基硫氧嘧啶 ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体EN ：结节性红斑 MPO：髓过氧化物酶结论：PTUPTU可可诱发ANCAANCA阳性的阳性的结节性性红斑，而沙利度胺斑，而沙利度胺对结节性性红斑具有斑具有显著著疗效。效。.4 4）Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of

54、the Behget SyndromeLesions of the Behget SyndromeVedatHamuryudanetal.AnnInternMed.1998;128:443-450.95例男性BD患者，分为三组，其中32例给予沙利度胺100mg/d；31例给予300mg/d；32例安慰剂，治疗24周。P=0.024单药沙利度胺治沙利度胺治疗BDBD有效有效.5 5）沙利度胺在白塞病治）沙利度胺在白塞病治疗中的中的应用用研究目的：研究目的：观察沙利度胺对白塞病，尤其是复发性口 腔溃疡的治疗效果研究研究对象：象：在瑞金医院就诊73例BD患者治治疗方案：方案：起始剂量一般为75mg/

55、d,个别症状严重者加量，一般不超过150mg/d。如伴有发热，则予中小剂量泼尼松短期口服，在发热控制后停用。口腔溃疡愈合后沙利度胺减量至50mg/d，一般75mg/d 口服1 周（皮损较重者2 周）减至50mg/d 口服28 周，继续减至25mg/d 维持412 周，后减为每周2550mg 直至停药，总服药时间一般不超过半年。李琳，郑捷等 上海交通大学医学院医学报.结果：愈合果：愈合时间治治疗前与治前与治疗后口腔后口腔溃疡愈合愈合时间对比比单药沙利度胺治沙利度胺治疗BDBD后，第一、第二次后，第一、第二次溃疡后的后的愈合愈合时间显著低于治著低于治疗前的平均自愈前的平均自愈时间P0.001P0.

56、001P0.926李琳，郑捷等 上海交通大学医学院医学报.结果：最果：最长缓解期解期治疗前治疗前治疗后治疗后P P溃疡数1.60.91.40.7P=0.067最长缓解期51.535.4144.493.6P0.001P0.05； 两组治疗后比较，P0.05FVC：用力肺活量； FEV1：一秒钟用力呼吸容量；DLCO：单次呼吸法一氧化碳弥散沙利度胺沙利度胺联合合强的松的松较单药强的松可的松可显著性改善肺功能相关指著性改善肺功能相关指标杨渭临等，陕西医学杂志，2011,40（1）:91-93.总结沙利度胺治疗肺间质纤维化（IPF）安全、有效；沙利度胺联合小剂量激素治疗IPF较单药具有更显著地疗效；沙

57、利度胺单药治疗IPF，可显著性缓解IPF引起的咳嗽。安全有效安全有效单药治治疗缓解症状解症状联合治合治疗疗效更佳效更佳ThalidomideThalidomide治治疗IPFIPF沙利度胺，肺沙利度胺，肺间质纤维化的新化的新选择.服用沙利度胺不良反服用沙利度胺不良反应对策策1. 1.致畸性：致畸性：严格避孕，停药半年后怀孕。2. 2.嗜睡、嗜睡、头昏：昏：夜间一次性给药。3. 3.便秘：便秘：多饮水，给予食物纤维或泻药。4. 4.皮疹皮疹/ /皮肤改皮肤改变：立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。5. 5.水水肿：用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即减量或停药。 6. 6.神神经性毒性：性毒性：密切监测，如发生症状，立即减量或停药，与复合维生素B片同服。7. 7.静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞(VTE): (VTE): 应被密切监测，如果有VTE的临床证据，立即开始抗凝治疗(小剂量阿司匹林)。.谢谢！.