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1、乳腺癌综合治疗乳腺癌综合治疗 乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，全球每年约有120万名妇女患乳腺癌，50万人死于乳腺癌。我国虽属乳腺癌低发地区，但随着生活水平的提高和家庭人口的简单化，近年有明显上升的趋势,并趋于年轻化。乳腺癌特点可通过普查早期发现，钼靶X可使1020的早期病人得以诊断和治疗。不仅提高治愈率，也减少了医疗费用，同时提高了病人的生存质量。75的病人可接受保乳治疗。3cm的肿瘤可首选保乳治疗。3cm的中、晚期病人，远处转移率高，是影响生存的主要因素。因此，全身性化疗或激素治疗应尽早开始，以控制微小转移灶。根据肿瘤对治疗的反应，再决定行保乳还是根治性手术。乳腺癌特点属于高转移性肿瘤。即
2、使原发肿瘤只有2cm，如分化程度为IIIII级、腋窝淋巴结3个以上阳性，其远处转移率可高达45。因此，要明确病人的危险系数，以合理制定治疗方案。美国NSABPP01随机临床研究已证实三苯氧胺可明显降低高危妇女乳腺癌的发生率。患有一侧乳腺癌的妇女，对侧乳腺的发生率每年约增加1，三苯氧胺可降低对侧乳腺的发生率乳腺癌病因学初潮年龄 过早绝经年龄 过迟周期间隔初产年龄 高龄哺乳遗传 家族史,BRCA1, 2基因突变增生性乳腺良性疾病饮食肥胖乳腺癌患者易感基因乳腺癌患者易感基因 BRCA1BRCA1和和BRCA2BRCA2 调节细胞生长、分化调节细胞生长、分化 显性相关突变频率显性相关突变频率0.33%
3、,0.33%,(5%)(5%)与与25%25%乳腺癌患者联锁乳腺癌患者联锁女性女性BRCA1BRCA1突变携带者突变携带者: :87%87%终身危险度终身危险度: :20%,4020%,40岁岁; 51%,50; 51%,50岁岁; 87%,70; 87%,70岁岁乳腺癌的治疗乳腺癌的治疗乳腺癌是一种以局部表现为主的乳腺癌是一种以局部表现为主的全身系统性疾病全身系统性疾病受受体内体内多种因素的影响多种因素的影响其治疗应包括全身和局部两部分其治疗应包括全身和局部两部分局部治疗的过分扩大并不能进一局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果步改善治疗效果目前的对策目前的对策合理使用合理使用综合治疗综
4、合治疗方法方法在保证现有治疗效果前提下尽可能在保证现有治疗效果前提下尽可能减少创伤减少创伤尽可能实施尽可能实施个体化方案个体化方案创造生理、心理双重康复的条件创造生理、心理双重康复的条件治疗方案制定依据预后因素分析治疗手段的适应证和限制治疗经济学预后因素与治疗选择腋窝淋巴结： 43的乳腺癌位于外上象限，腋窝淋巴结受侵的部位、转移的数目，是评估病人预后的主要指标。原发灶大小：原发灶大小可以影响淋巴结转移率。原发癌大小、淋巴结转移与5年生存率 5cm 淋巴结转移 例数 生存率 例数 生存率 例数 生存率 全组 328 93.6 982 78.0 475 55.1 （-） 226 96.7 510
5、89.3 185 74.3 （+）13 39 84.9 222 78.4 117 51.5（+）46 5 80.0 6 77.8 62 44.8（+）7 6 77.6 113 50.9 114 34.9 上海医科大学肿瘤医院资料（中华外科杂志1991 ）组织学分级组织学分级 （Bioom-Richardson RBS 1957）腺管形成：腺管形成：腺管形成：腺管形成： 1 1(75%)(75%)(75%)(75%)、2 2(10(10(10(1075)75)75)75)、 3 3(10%)(10%)(10%)(10%)分分分分细胞核异型性：细胞核异型性：细胞核异型性：细胞核异型性： 1 1(
6、( ( (规则规则规则规则) ) ) )、2 2( ( ( (两者之间两者之间两者之间两者之间) ) ) )、3 3( ( ( (显著不规则显著不规则显著不规则显著不规则) ) ) )分分分分核分裂象计数：核分裂象计数：核分裂象计数：核分裂象计数： 1 1(1)(1)(1)(3)(3)(3)(3)分分分分3 3 3 35 5 5 5分分分分 I I I I级级级级6 6 6 67 7 7 7分分分分 IIIIIIII级级级级8 8 8 89 9 9 9分分分分 级级级级 分分分分析析析析了了了了1409140914091409例例例例病病病病人人人人，I I I I、级级级级的的的的5 5 5
7、 5年年年年存存存存活活活活率率率率分分分分别别别别为为为为75757575、47474747和和和和32323232。激素受体雌激素受体（ER）：一种能与雌激素结合的蛋白质，两者结合成复合体后转向核内，引起基因的转录，刺激DNA合成新的蛋白质，使细胞增殖，其中，包括孕激素受体（PR）的合成。激素受体阳性病人的细胞分化程度较好，无病生存率和总生存率都较激素受体阴性病人长。Her-2/neu基因一种转化基因，其扩增或过度表达与乳腺癌的发生、生物学行为及预后有一定关系。有淋巴结转移组病人，无论是单因素还是多因素分析都显示：Her-/neu基因扩增与预后有关。无淋巴结转移组病人，Her-/neu基因
8、扩增与预后的关系还未定论，尚需进一步观察。肿瘤浸润肿瘤浸润 浸润成分比例与淋巴结转移相关浸润成分比例与淋巴结转移相关浸润成分比例与淋巴结转移相关浸润成分比例与淋巴结转移相关 除髓样癌外，间质炎症反应明显者淋除髓样癌外，间质炎症反应明显者淋除髓样癌外，间质炎症反应明显者淋除髓样癌外，间质炎症反应明显者淋 巴结转移率高。巴结转移率高。巴结转移率高。巴结转移率高。 浸润性乳腺癌间质血管成分越丰富，浸润性乳腺癌间质血管成分越丰富，浸润性乳腺癌间质血管成分越丰富，浸润性乳腺癌间质血管成分越丰富， 其淋巴结转移机会越多。其淋巴结转移机会越多。其淋巴结转移机会越多。其淋巴结转移机会越多。 皮肤及乳头侵犯者，
9、淋巴结转移率高。皮肤及乳头侵犯者，淋巴结转移率高。皮肤及乳头侵犯者，淋巴结转移率高。皮肤及乳头侵犯者，淋巴结转移率高。 淋巴管及血管瘤栓者，复发率高，远淋巴管及血管瘤栓者，复发率高，远淋巴管及血管瘤栓者，复发率高，远淋巴管及血管瘤栓者，复发率高，远 处转移机会多。处转移机会多。处转移机会多。处转移机会多。 制定治疗方案所需组织学资料制定治疗方案所需组织学资料组织学类型组织学类型分级分级有否血管、淋巴管侵犯有否血管、淋巴管侵犯非浸润癌的比例非浸润癌的比例每组淋巴结清除及阳性数包膜是否受侵每组淋巴结清除及阳性数包膜是否受侵激素受体情况激素受体情况4种主要治疗手段的适应证和限制治疗手段 主要适应证
10、主要限制或失败原因手术治疗 局限性肿瘤 1.局部扩散 2.潜在的远处转移放射治疗 区域性肿瘤 1.剂量限制性毒性 2.放射抵抗(原发和继发) 3.潜在的远处转移化学治疗 晚期或转移性 1.缺乏理想的选择性 肿瘤 2.全身性毒性 3.屏障限制 4.抗药性生物治疗 残留肿瘤 1.肿瘤负荷不能过大 2.免疫抗拒 手术策略手术策略原位癌：局部切除或定位活检原位癌：局部切除或定位活检早期：早期： 保乳手术保乳手术进展期：根治性手术进展期：根治性手术 或新辅助化疗或新辅助化疗 肿瘤明显缩小后保乳肿瘤明显缩小后保乳晚期：晚期： 保守性治疗保守性治疗乳腺癌根治术乳腺癌根治术适应证：适应证：进展期包括大部分进展
11、期包括大部分、期乳腺癌期乳腺癌禁忌证：禁忌证：有远处转移有远处转移有重大疾病不能耐受手术有重大疾病不能耐受手术一般情况太差一般情况太差改良根治术改良根治术多年大量临床资料证明其疗效与多年大量临床资料证明其疗效与根治术无统计学差异根治术无统计学差异术后并发症和外观都优于根治术术后并发症和外观都优于根治术目前有取代标准根治术的趋势目前有取代标准根治术的趋势胸肌受侵犯者不适合行改良根治胸肌受侵犯者不适合行改良根治改良根治术改良根治术式式 保留胸大小肌保留胸大小肌改良根治术改良根治术式式 保留胸大肌，切除胸小肌保留胸大肌，切除胸小肌乳腺区域切除乳腺区域切除腋窝淋巴结清除术腋窝淋巴结清除术（保乳治疗）（
12、保乳治疗）适应证：适应证：T3cm原位癌成分原位癌成分50%新辅助化疗后肿块新辅助化疗后肿块小于小于2cm者者禁忌证：禁忌证：多发性病灶多发性病灶中央区病灶中央区病灶乳房体积过小乳房体积过小单纯乳房切除术单纯乳房切除术适应证：适应证： 一般情况不佳无法耐受根治术一般情况不佳无法耐受根治术 姑息性姑息性晚期乳腺癌治疗晚期乳腺癌治疗 特殊类型的乳癌特殊类型的乳癌 叶状囊肉瘤叶状囊肉瘤前哨淋巴结活检术前哨淋巴结活检术原发肿瘤发生淋巴转移所必经的第一原发肿瘤发生淋巴转移所必经的第一淋巴结淋巴结方法是用同位素或染料作示踪剂方法是用同位素或染料作示踪剂乳腺癌化疗治疗乳腺癌是实体瘤中对化疗比较有效的。除临床
13、常用的一些药物如环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶和氨甲喋呤外，新近开发的药物如诺维本、紫杉醇及希罗达等也越来越广泛地应用在乳腺癌的化疗方案中。口服的希罗达对蒽环类、紫杉类耐药的乳腺癌有30的缓解率，且全身毒性较轻，易被接受。自体外周血干细胞支持下的大剂量化疗可使晚期乳腺癌病人的生存期延长，但有一定的并发症和死亡率。因而，能否提高提高化疗剂量来提高疗效，尚需进一步证实。对高危病人的新辅助化疗成为目前研究的热点。新辅助化疗是指对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在手术或放疗前先使用的化疗，其好处有： 1.防止微小转移灶的发生 2.使原发灶缩小，争取保乳手术，提 高生存质量 3.获得
14、肿瘤对化疗敏感性的信息化疗适应证LN： LN2/3病人、LN1/3病人将因出现全身转移而致治疗失败ER、PR：CerbB-2：P185表达的乳腺癌对蒽环和紫杉类药敏感，对三苯氧胺不敏感年龄和月经状况：绝经前妇女，腋淋巴结(+)，无论受体状态如何，均宜进行辅助化疗。绝经后妇女，腋淋巴结(+)，ER()，应选择化疗；如腋淋巴结(+/-)，ER(+)，首选激素治疗。CMF方案绝经前 局部复发率降低：50 死亡率降低：40绝经后 局部复发率降低：18 死亡率降低：3 （Bonadonna） 乳腺癌放射治疗根治术后的辅助放疗适应证(医政司-诊治规范)T T T T分期分期分期分期 腋淋巴结转移数腋淋巴结
15、转移数腋淋巴结转移数腋淋巴结转移数 病变部位病变部位病变部位病变部位 放疗部位放疗部位放疗部位放疗部位TI T2 O 外侧 不放疗Tl T2 0 内侧、中央 内乳、锁骨区TI T2 13 任何象限 内乳、锁骨区T3 T4 任何数 任何象限 内乳、锁骨区、胸壁任何 T N2 任何象限 内乳、锁骨区、腋窝、胸壁 放疗适应证保留乳房术后的根治性放疗适应证保留乳房术后的根治性放疗适应证 腋窝淋巴结状况 病变部位 放疗照射部位腋窝未清扫淋巴结 任何象限 乳腺、锁骨区、内乳、腋窝 腋窝清扫淋巴结(一) 外象限病变 乳腺 内象限病变 乳腺、锁骨区、内乳腋窝清扫淋巴结(十) 任何象限 乳腺、锁骨区、内乳、腋窝
16、？ 绝经前高危绝经前高危(N+)根治术后化疗根治术后化疗 放疗意义放疗意义 1982-1989(stageII-III) 1708例例 丹麦丹麦Overgaard.M CMF(8疗程疗程)+放疗放疗 CMF9疗程疗程 852例例 856例例局部复发局部复发(转移转移) 75(9%) 277(32%)单纯转移单纯转移 287(34%) 219(26%)单纯局部复发单纯局部复发 44(5%) 221(26%) P0.001 N. Eng. J. Med.1997 Oct.337:949 绝经后高危绝经后高危(N+)根治术后激素治疗根治术后激素治疗放疗意义放疗意义 丹麦丹麦丹麦丹麦OvergaadO
17、vergaad Lancet 1999,353:1641 Lancet 1999,353:1641首次复发部位首次复发部位首次复发部位首次复发部位 总计总计总计总计 三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺+ +放疗放疗放疗放疗 三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺三苯氧胺 1375 686 6891375 686 689单纯远转单纯远转单纯远转单纯远转 438(32%) 269(39%) 169(25%)438(32%) 269(39%) 169(25%)局部复发局部复发局部复发局部复发 233(17%) 30(4%) 203(29%)233(17%) 30(4%) 203(29%)局部局部局部局部+ +远转远
18、转远转远转 61(4%) 22(3%) 39(6%)61(4%) 22(3%) 39(6%)总复发率总复发率总复发率总复发率 732(53%) 321(47%) 411(60%)732(53%) 321(47%) 411(60%)1010年总生存率年总生存率年总生存率年总生存率 (45%) (36%) P0.03(45%) (36%) P0.031010年无瘤生存率年无瘤生存率年无瘤生存率年无瘤生存率 (36%) (24%)(36%) (24%) 乳腺癌内分泌治疗乳腺癌内分泌治疗的依据激素依赖性肿瘤：正常乳腺发育需要雌、孕、雄性激素的协调作用。乳腺发生癌变后可保留部分或全部激素受体功能，影响肿
19、瘤细胞的生长繁殖。促进乳癌细胞生长的主要激素是雌二醇（E2），其次是雌酮（E1）。乳腺癌具有将E1转化成E2的酶系统，使病人的E2水平异常增高。内分泌治疗的目的就是要降低或消除体内雌激素水平。 内分泌治疗的分类非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢药物治疗：竞争性治疗 添加性治疗 抑制性治疗激素类药物的作用 垂体卵巢肿瘤 雄肝脏、肌肉 雌激素 激(肾上腺)脂肪 芳香化酶 素 受体 肿瘤细胞GnRH类似物 三苯氧胺 甲孕酮 芳香化酶抑制剂 （肝 还原酶） LHRH类似物与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使雌激素水平降低。
20、适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前3250（ER病人疗效 较好） 绝经后10，不如其它内分泌药 物戈舍瑞林（goserelin） 3.6mg,每月一次皮下注射亮丙瑞林（leuprorelin） 3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近100抗雌激素药物三苯氧胺（ Tamoxifen） 与雌二醇竞争受体形成的Tam受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。除了直接抑制作用外：抑制体内主要的循环雌激素形式硫酸雌酮去硫酸化，显著降低游离的雌二醇提高性激素结合蛋白，使循环中的雌二醇进一步降低促进白介素2的生成，提高自然杀
21、伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER病人部分有效的机理TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50乳癌又有复发。用法：10mg，PO，Bid 3-5年 起效时间：412周适应证：ER阳性的病人 ER阳性的病人有效率5070 ER阴性的病人有效率510副作用：血栓形成 约3 子宫内膜癌 约0.5 短时间恶心和潮热，一过性血小板减少TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG总结29892
22、名病人的治疗后随访10年结果表明：早期乳腺癌病人辅加三苯氧胺治疗后，无病生存时间及总存活时间都延长；无论肿瘤体积如何，都可提高存活率、减少局部复发。用三苯氧胺治疗2年以上，则乳腺癌的复发年危险度下降38，总死亡年危险度降低17。 TAM治疗早期乳癌的前瞻性研究The Lancet 1998;351:1451-67 EBCTCG绝经后及受体阳性病人更为受益，用药1，2，5年，其复发危险性降低的比例分别为21、28和50（P50，ER有效率10%。绝经状态: 绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激 素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳 （负反馈）， LH-RH类似物可达到“ 卵 巢切除”效果。受侵器官：软
23、组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳。生物学标志物：C-erbB-2 药物毒副反应：临床用药选择 促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有2530的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率60岁，ER，无生命危险的病人首选副作用小的内分泌治疗。I线内分泌药治疗无效后改用IIIV线药物治疗。大多数病人最终会对内分泌治疗失败，届时就该改用化疗。非转移性乳腺癌全身辅助治疗原则美国癌症研究所（NCI）推荐： N R 绝经前 6周期化疗 三苯氧胺 N R 绝经前 6周期化疗 N R 绝经前 T 2cm 观察 2cm 6周期化疗 三苯氧胺 N R 绝经前 3cm 化疗 N R 绝经后 三苯氧胺 N R 绝经后 10 化疗 N R 绝经后 三苯氧胺？ N R 绝经后 2cm 化疗 药物经济学化疗药本身的价格：医保的限制辅助用药：因副作用而用的预防用药 出现副作用的治疗用药住院费用：住院天数、层流病房Thank you！
