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1、第六章第六章 激素及其作用机制激素及其作用机制l第一节第一节 概述概述l第二节第二节 主要激素主要激素l第三节第三节 激素作用机制激素作用机制第一节、概述第一节、概述l一、概念一、概念l激素是生物体内特定细胞产生的的对某激素是生物体内特定细胞产生的的对某些靶细胞具有特殊刺激作用的微量化学些靶细胞具有特殊刺激作用的微量化学信息分子。信息分子。l在机体的代谢过程或生理过程起调控作在机体的代谢过程或生理过程起调控作用用。l1可可调调控控性性。激激素素的的分分泌泌和和自自我我合合成成都都受受集集体体内内环环境境和外部环境的影响。和外部环境的影响。l2作作用用特特异异性性。激激素素作作用用于于特特定定的
2、的组组织织，并并使使其其产产生生特有的生理效应。特有的生理效应。l3作作用用通通过过中中间间介介质质。激激素素通通过过一一系系列列生生化化反反应应及及相相关分子的介导来实现生理效应。关分子的介导来实现生理效应。l4作作用用的的高高效效率率性性。因因为为激激素素的的特特异异性性和和高高亲亲和和力力，以以及及级级联联放放大大的的作作用用机机制制，所所以以微微量量的的激激素素就就能能使使靶靶组织产生很大的生理效应。组织产生很大的生理效应。l5脱脱敏敏现现象象。激激素素长长时时间间作作用用时时，靶靶细细胞胞会会产产生生一一种种降低其应答强度的倾向。降低其应答强度的倾向。l 在医疗上，激素也是一类重要药
3、物。在医疗上，激素也是一类重要药物。二、激素具有以下几个特点：二、激素具有以下几个特点：三、激素的分类三、激素的分类l在在生生物物激激素素中中，动动物物激激素素最最为为重重要要。植植物物激激素素主要为植物生长调节剂。主要为植物生长调节剂。l根根据据激激素素的的化化学学结结构构和和调调控控功功能能，一一般般可可以以分分为三类为三类 l（1 1）含含氮氮激激素素。包包括括蛋蛋白白质质激激素素、多多肽肽激激素素、氨基酸衍生物激素等。氨基酸衍生物激素等。l（2 2）类类固固醇醇激激素素。性性腺腺和和肾肾上上腺腺皮皮质质分分泌泌的的激素大多数是类固醇激素。激素大多数是类固醇激素。l（3 3）脂脂肪肪酸酸
4、衍衍生生物物激激素素。主主要要由由生生殖殖系系统统及及其它组织分泌产生。其它组织分泌产生。四、主要激素四、主要激素 l（一）、含氮激素（一）、含氮激素l 1 1氨基酸衍生物激素氨基酸衍生物激素l 主要有甲状腺激素和肾上主要有甲状腺激素和肾上l 腺激素两大类。腺激素两大类。l 2 2肾上腺素肾上腺素l 主要有肾上腺素和去甲肾主要有肾上腺素和去甲肾l 上腺素两大类。上腺素两大类。（二）、多肽及蛋白质激素（二）、多肽及蛋白质激素l 由脑垂体、下丘脑、胰腺、甲状旁腺、由脑垂体、下丘脑、胰腺、甲状旁腺、胃肠粘膜以及胸腺等分泌的激素属于多肽胃肠粘膜以及胸腺等分泌的激素属于多肽或蛋白质激素。或蛋白质激素。l
5、这些激素具有各种各样的功能。其中脑垂这些激素具有各种各样的功能。其中脑垂体调节着全身各种内分泌腺，是各种内分体调节着全身各种内分泌腺，是各种内分泌腺的推动者。泌腺的推动者。（三）、类固醇激素（三）、类固醇激素l类固醇激素是一类脂溶性激素，它们在结构上类固醇激素是一类脂溶性激素，它们在结构上都是环戊烷多氢菲衍生物。都是环戊烷多氢菲衍生物。l脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素脊椎动物的类固醇激素可分为肾上腺皮质激素和性激素两类。和性激素两类。第二节第二节 激素作用机制激素作用机制l一、受体一、受体l二、细胞膜受体作用机制二、细胞膜受体作用机制l三、细胞内受体作用机制三、细胞内受体作用机制一、
6、受体一、受体l1 1概念概念l受体（受体（receptorreceptor）是一类能够识别有生物活性是一类能够识别有生物活性的化学信号物质，并特异性地与之结合，从而的化学信号物质，并特异性地与之结合，从而引起细胞一系列生物化学反应，最终导致细胞引起细胞一系列生物化学反应，最终导致细胞产生特定的生物学效应的生物大分子。产生特定的生物学效应的生物大分子。l配体（配体（effectoreffector）是与受体特异性识别并结合是与受体特异性识别并结合的生物活性化学物质的生物活性化学物质。 l效应器是配体与受体结合后引发机体细胞产生效应器是配体与受体结合后引发机体细胞产生生物学效应的特定结构。生物学效
7、应的特定结构。 2受体类型受体类型l按受体存在的部位不同可分为：质膜受体与胞按受体存在的部位不同可分为：质膜受体与胞内受体。内受体。l质膜受体：质膜受体：按机制不同，分别有通道性受体、按机制不同，分别有通道性受体、催化性受体、催化性受体、G G蛋白偶联受体等。蛋白偶联受体等。l胞内受体：胞内受体：固醇类激素与少数含氮激素（如甲固醇类激素与少数含氮激素（如甲状腺素）的受体位于胞内，根据受体存在位置状腺素）的受体位于胞内，根据受体存在位置的不同，分为胞质受体的不同，分为胞质受体 与核内受体与核内受体 （一）（一）质膜受体质膜受体1 1通道性受体通道性受体 通通 道道 性性 受受 体体 （ chan
8、nnel-linked channnel-linked receptorreceptor）是是受受神神经经递递质质调调节节的的离离子子通通道道。当当神神经经递递质质与与之之结结合合后后，通通道道就就打打开开或或关关闭闭，通通过过改改变变质质膜膜的的通通透透性性，控控制制离离子子的的进进出出，反反应应快，主要在神经冲动的快速传递中起作用。快，主要在神经冲动的快速传递中起作用。 可可分分为为两两类类：一一类类为为配配体体门门控控离离子子通通道道，有有烟烟碱碱型型乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体、-氨氨基基丁丁酸酸受受体体、甘甘氨氨酸酸受受体体、谷谷氨氨酸酸受受体体等等。另另一一类类为为电电压压门门控控离离
9、子子通通道道，随随着着电电流流的的改改变变而而改改变变，导导致致离离子跨膜流动，产生生理效应。子跨膜流动，产生生理效应。2 2 G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 lG G蛋蛋 白白 偶偶 联联 受受 体体 （ G G protein-linked protein-linked receptorreceptor）是是研研究究的的最最为为广广泛泛深深入入的的一一类类膜膜受受体体。它它在在调调节节代代谢谢、传传递递激激素素信信息息上上具具有有特特殊殊地位。地位。l作作用用模模式式：跨跨膜膜受受体体与与激激素素结结合合，导导致致受受体体变变构构；变变构构受受体体在在胞胞浆浆侧侧与与G G蛋蛋白白集集合合
10、，改改变变质质膜膜上上酶酶的的活活性性；改改变变活活性性的的酶酶可可催催化化第第二二信信使使的的产产生生或或减减少少；第第二二信信使使作作用用与与特特定定蛋蛋白白，通通过过特定蛋白引发特定的生物学效应。特定蛋白引发特定的生物学效应。l这是一系列连续的过程。这是一系列连续的过程。G G蛋白蛋白lG G蛋蛋白白称称为为鸟鸟苷苷酸酸结结合合蛋蛋白白，是是一一个个界界面面蛋蛋白白，处处于于细细胞胞膜膜内内侧侧，包包括括、三三个个亚亚基基。它它在在整整个个信信息息传传递递过过程程中中作作为为中中间间接接受受体体，传传递递受受体与效应器之间的信息。体与效应器之间的信息。l非非活活性性状状态态的的G G蛋蛋
11、白白是是异异源源三三聚聚体体复复合合物物， GDPGDP结结合合在在亚亚基基上上，为为G-GDPG-GDP型型，当当G G蛋蛋白白被被活活化化时时，GDPGDP在在三三聚聚体体上上被被GTPGTP替替代代，导导致致三三聚聚体体分分离离，为为G-GTPG-GTP型型，、二二个个亚亚基基脱脱落落，其其中中亚亚基基携携带带GTPGTP离离开开，即即G G-GTP-GTP活活化化环环化化酶酶，但但G-GTPG-GTP型型蛋蛋白白只只有有瞬瞬间间活活性性， GTPGTP在在适适当当的的条条件件下下水水解解，三三聚聚体体重重新新聚聚合合并并携携带带GDPGDP，以以无无活活状状态态存存在在。随随着着激激素
12、素量量的的变变化化，这这种种GTP-GDPGTP-GDP交交换换的的反反应应速速度度随之变化。随之变化。3 3催化性受体催化性受体 催化性受体（催化性受体（catalytic receptorcatalytic receptor）本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白本身是一种具有跨膜结构的酶蛋白 。其其胞外域与配体结合而被激活，胞浆面的胞外域与配体结合而被激活，胞浆面的部分在激活后都具有酪氨酸激酶的活性，部分在激活后都具有酪氨酸激酶的活性，通过激酶反应将胞外信号传至胞内通过激酶反应将胞外信号传至胞内 。酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体l 只能将只能将ATPATP上的上的为磷酸根转移到靶蛋白为磷酸根转移到
13、靶蛋白的酪氨酸残基上进行磷酸化，从而改变的酪氨酸残基上进行磷酸化，从而改变靶蛋白的构象与功能。这种受体自身的靶蛋白的构象与功能。这种受体自身的磷酸化能在激素解离之后也仍具有活性。磷酸化能在激素解离之后也仍具有活性。l具有酪氨酸激酶活性的催化性受体有胰具有酪氨酸激酶活性的催化性受体有胰岛素受体、生长因子受体及一些癌基因岛素受体、生长因子受体及一些癌基因的表达产物。的表达产物。丝氨酸丝氨酸- -苏氨酸激酶受体苏氨酸激酶受体 只只能能将将ATPATP上上的的为为磷磷酸酸根根转转移移到到靶靶蛋蛋白白或或靶靶酶酶分分子子的的Ser/ThrSer/Thr残残基基上上。受受体体鸟鸟苷苷酸酸系系统统中中依依赖
14、赖于于cGMPcGMP的的蛋蛋白白激激酶酶属属于于这这类类激激酶酶受受体体，此此系系统统以以cGMPcGMP为为第第二二信信使使，但但是是不不需需要要G G蛋蛋白白，受受体体与与效效应应器器合合为为一一体体。当当配配体体与与受受体体结结合合后后，位位于于胞胞浆浆侧侧的的鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶（GCGC）被被激激活活，催催化化生生成成cGMPcGMP，cGMPcGMP作作为为第第二二信信使使激激活活依依赖赖于于它它的的PKGPKG，从而导致一系列的特殊的生物学效应。，从而导致一系列的特殊的生物学效应。(二二)胞内受体胞内受体l具具有有三三个个功功能能域域：N N端端的的可可变变域域，具具有有一
15、一个个非非激激素素依依赖赖的的组组成成性性转转录录激激活活结结构构，可可决决定定启启动动子子专专一一性性和和细细胞胞专专一一性性；DNADNA结结合合域域，内内含含核核定定位位序序列列或或激激素素应应答答组组分分，富富含含CysCys，还还有有两两个个锌锌指指结结构构，此此区区域域有有较较高高的的同同源源性性，约约60%-60%-95%95%；激激素素结结合合区区，位位于于C C端端，能能够够结结合合激激素素并并活化受体。活化受体。l配配体体与与受受体体结结合合后后引引起起其其构构象象变变化化，增增加加与与DNADNA的的亲亲和和力力，最最终终起起调调节节基基因因转转录录活活性性的的作作用，引
16、起长期的细胞效应。用，引起长期的细胞效应。二、细胞膜受体作用机制二、细胞膜受体作用机制l水水溶溶性性激激素素不不能能自自由由通通过过细细胞胞膜膜，当当它它们们与与靶靶细细胞胞膜膜上上相相应应的的受受体体结结合合后后，激激活活定定位位在在细细胞胞膜膜上上的的酶酶，一一方方面面被被激激活活的的酶酶可可直直接接引引发发细细胞胞产产生生特特定定的的生生理理效效应应；另另一一方方面面，通通过过诱诱导导小小分分子子物物质质的的合合成成，即即第第二二信信使使，代代替替激激素素引引发发特特定定的的生生理理效效应应。目目前前，已已发发现现的的第第二二信信使使有有：cAMPcAMP，cGMPcGMP，IP3IP3
17、，CaCa2+2+，DAGDAG，神神经经酰酰胺胺，花花生四烯酸，生四烯酸，NONO等。等。（一）第二信使作用途径（一）第二信使作用途径l目前大多数的蛋白质、多肽类激素都是通过第目前大多数的蛋白质、多肽类激素都是通过第二信使级联放大作用产生生物学效应的。根据二信使级联放大作用产生生物学效应的。根据第二信使的不同，主要以腺苷酸环化酶途径和第二信使的不同，主要以腺苷酸环化酶途径和磷脂酰肌醇途径两种为主。磷脂酰肌醇途径两种为主。l 第二信使联合体的信息传递模式：第二信使联合体的信息传递模式： 第一信使第一信使受体受体换能器换能器放大器放大器磷酸化磷酸化的前体的前体第二信使第二信使内部效应器内部效应器
18、细胞反应细胞反应1 1腺苷酸环化酶系统腺苷酸环化酶系统l此类模式受体调节系统由三部分组成：此类模式受体调节系统由三部分组成： 受体、受体、G G蛋白、腺苷酸环化酶蛋白、腺苷酸环化酶 当激素在膜外与受体结合，通过当激素在膜外与受体结合，通过G G蛋白的转导作用，改蛋白的转导作用，改变腺苷酸环化酶的活性，从而调节变腺苷酸环化酶的活性，从而调节cAMPcAMP的生成。的生成。lG G蛋白根据其活性的不同分为蛋白根据其活性的不同分为GsGs和和GiGi，前者为激动性前者为激动性G G蛋白，能激活腺苷酸环化酶，后者为抑制性蛋白，能激活腺苷酸环化酶，后者为抑制性G G蛋白，抑蛋白，抑制腺苷酸环化酶的活性，
19、与之相连的受体也有不同的制腺苷酸环化酶的活性，与之相连的受体也有不同的类别，类别，GsGs与与GiGi的相互转换关系如下图。的相互转换关系如下图。 CaCaCaCa：活性腺苷酸活化酶：活性腺苷酸活化酶：活性腺苷酸活化酶：活性腺苷酸活化酶CiCiCiCi：无活性腺苷酸活化酶：无活性腺苷酸活化酶：无活性腺苷酸活化酶：无活性腺苷酸活化酶lG G蛋白的调解作用蛋白的调解作用 cAMPcAMPcAMPcAMP激活蛋白激酶过程示意图激活蛋白激酶过程示意图激活蛋白激酶过程示意图激活蛋白激酶过程示意图 l当腺苷酸环化酶被激活后，催化当腺苷酸环化酶被激活后，催化ATPATP形成形成cAMPcAMP，凡有凡有cA
20、MPcAMP的细胞，都有一类能催化蛋白质产生磷的细胞，都有一类能催化蛋白质产生磷酸化反应的酶，称为蛋白激酶，是腺苷酸环化酶酸化反应的酶，称为蛋白激酶，是腺苷酸环化酶途径中的关键酶，是一个别构酶，含有催化亚基途径中的关键酶，是一个别构酶，含有催化亚基和调节亚基两种，如上图所示。和调节亚基两种，如上图所示。lcAMPcAMP形形成成后后立立即即激激活活蛋蛋白白激激酶酶，蛋蛋白白激激酶酶又又激激活活磷磷酸酸化化酶酶，使使糖糖原原分分解解，或或者者通通过过磷磷酸酸化化糖糖原原合合成成酶酶，抑抑制制糖糖原原合合成成。cAMPcAMP通通过过这这一一系系列列的的相相关关反反应应，起起着着信信息息的的传传递
21、递和和放放大大的的作作用用，这这种种激激素素的的作作用用方方式式称称为为第第二二信信使使学学说说（second messenger theorysecond messenger theory）. .l许许多多激激素素通通过过此此途途径径起起作作用用，但但是是不不同同的的激激素素只只能能与与其其专专一一的的受受体体结结合合，故故能能引引起起不不同同的的生生理效应。理效应。肾上腺素对肌糖原分解的调节肾上腺素对肌糖原分解的调节肾上腺素对肌糖原分解的调节肾上腺素对肌糖原分解的调节肾上腺素对肌糖原合成的调节肾上腺素对肌糖原合成的调节肾上腺素对肌糖原合成的调节肾上腺素对肌糖原合成的调节2 2磷脂酰肌醇途径
22、磷脂酰肌醇途径 l此途径中第二信使：肌醇三磷酸（此途径中第二信使：肌醇三磷酸（IPIP3 3）和甘）和甘油二酯（油二酯（DAGDAG） l通过通过G G蛋白来激活效应器蛋白来激活效应器- -磷脂酶磷脂酶C C（磷脂肌醇（磷脂肌醇酶）的催化活性，使磷脂酰肌醇二磷酸（酶）的催化活性，使磷脂酰肌醇二磷酸（PIPPIP2 2）酶解产生）酶解产生IP3IP3与与DAGDAG。lIPIP3 3作用于内质网膜受体，打开作用于内质网膜受体，打开CaCa2+2+通道，改变通道，改变钙调蛋白（钙调蛋白（CaMCaM）及其他钙传感器的构象，改）及其他钙传感器的构象，改变靶蛋白的生物活性，从而完成激素的磷酸肌变靶蛋白
23、的生物活性，从而完成激素的磷酸肌醇级联放大作用。醇级联放大作用。lDAGDAG活化蛋白激酶活化蛋白激酶C C，促使靶蛋白的，促使靶蛋白的 Ser/Thr Ser/Thr残残基磷酸化，最终改变一系列酶的活性。基磷酸化，最终改变一系列酶的活性。 磷脂酸肌醇磷脂酸肌醇磷脂酸肌醇磷脂酸肌醇-Ca-Ca-Ca-Ca2+2+2+2+作用示意图作用示意图作用示意图作用示意图三、细胞内受体作用机制三、细胞内受体作用机制l固醇类激素均为脂溶性，能够进入细胞内，与固醇类激素均为脂溶性，能够进入细胞内，与胞内结合着胞内结合着DNA的蛋白质受体结合，使受体转的蛋白质受体结合，使受体转变成一种转录的增强子，从而使特定的
24、基因得变成一种转录的增强子，从而使特定的基因得到扩增表达，到扩增表达，l此类此类激素的原发效应体现在基因表达上，通过激素的原发效应体现在基因表达上，通过基因转录形成基因转录形成mRNA而实现的，因而作用过程而实现的，因而作用过程较慢，作用时间长。较慢，作用时间长。l胰岛素有多种作用机制，不仅能通过酪氨酸激胰岛素有多种作用机制，不仅能通过酪氨酸激酶受体途径来产生生理效应，而且也可以通过酶受体途径来产生生理效应，而且也可以通过胞内受体，对蛋白质合成起到作用。胞内受体，对蛋白质合成起到作用。TPKTPKTPKTPK：酪氨酸蛋白激酶；：酪氨酸蛋白激酶；：酪氨酸蛋白激酶；：酪氨酸蛋白激酶；GLIGLIGLIGLI：葡萄糖衍生物：葡萄糖衍生物：葡萄糖衍生物：葡萄糖衍生物胰岛素长、短效应的作用机制示意图胰岛素长、短效应的作用机制示意图
