有机催化导论不对称催化课件

《有机催化导论不对称催化课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《有机催化导论不对称催化课件（28页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、第四章第四章 不对称催化不对称催化 手性是地球中最基本的方面。手性是地球中最基本的方面。 DNA和和RNA的核糖和脱氧核糖都是的核糖和脱氧核糖都是D型，型， 构成蛋白质的各种氨基酸除甘氨酸外都是构成蛋白质的各种氨基酸除甘氨酸外都是L型。型。 现代药物化学现代药物化学手性的重要性。手性的重要性。 20世纪世纪60年代，欧洲的年代，欧洲的反应停反应停悲剧，五十年恩怨悲剧，五十年恩怨, R-反应停具有镇静和止吐的作用反应停具有镇静和止吐的作用 L-反应停具有强烈的致畸作用反应停具有强烈的致畸作用 19571962年，造成数万年，造成数万名婴儿严重畸形。名婴儿严重畸形。 有机催化导论不对称催化课件光学

2、纯药物两个异构体表现不同的生理活性光学纯药物两个异构体表现不同的生理活性开发单一对映异构体的手性药物是国际制药工业的发展趋势。开发单一对映异构体的手性药物是国际制药工业的发展趋势。 一个新兴的高新技术产业一个新兴的高新技术产业-手性技术（手性技术（chirotechnology）已在悄然兴起。）已在悄然兴起。有机催化导论不对称催化课件 19991999年年, ,全全球球手手性性药药物物市市场场销销售售额额第第一一次次超超过过10001000亿亿美美元元, ,达达到到 11501150亿美元亿美元, ,比比19981998年增长年增长1616 20022002年全球年全球500500种畅销药物中

3、手性药物有种畅销药物中手性药物有289289种，占种，占5959。 20052005年世界手性药物的总销售额达年世界手性药物的总销售额达17201720亿美元亿美元 20102010年可望超过年可望超过25002500亿美元亿美元 1966年报道了第一个均相不对称催化反应，野依良治等应用手性席夫碱铜年报道了第一个均相不对称催化反应，野依良治等应用手性席夫碱铜配合物催化环丙烷反应。配合物催化环丙烷反应。 1968年年Horner和和Knowles，几乎同时将手性膦的配体引入，几乎同时将手性膦的配体引入Wilkinson催化剂，催化剂，成功地实现不对称氢化反应。成功地实现不对称氢化反应。 不对称催

4、化不对称催化有机催化导论不对称催化课件4.1 制备手性化合物的方法制备手性化合物的方法）天然方法天然方法（动、植物体内分离提取）（动、植物体内分离提取）外消旋体的拆分外消旋体的拆分（一般化学合成方法得到外（一般化学合成方法得到外 消旋体产物）消旋体产物）化学计量的不对称反应化学计量的不对称反应）催化不对称反应催化不对称反应 其其中中催催化化不不对对称称反反应应，它它是是用用少少量量手手性性催催化化剂剂，将将大大量量的的前前手手性性底底物物以以非非均均等等的的方方式式、对对映映体体选选择择性性地地转转化化为为特特定定的的构型的手性产物，实现手性放大，手性倍增。构型的手性产物，实现手性放大，手性倍

5、增。有机催化导论不对称催化课件化学计量的化学计量的不对称反应不对称反应有机催化导论不对称催化课件化学计量的不对称反应与不对称催化反应化学计量的不对称反应与不对称催化反应 （1）底物控制反应，第一代不对称合成）底物控制反应，第一代不对称合成 （2）辅基控制反应，第二代不对称合成）辅基控制反应，第二代不对称合成 （3）第三代不对称合成）第三代不对称合成 （4）双不对称合成，对于形成两个新的手性单元尤其有价值）双不对称合成，对于形成两个新的手性单元尤其有价值 （5）和（）和（6）不对称催化反应）不对称催化反应 化学计量的化学计量的不对称反应不对称反应不对称催化不对称催化反应反应有机催化导论不对称催化

6、课件4.2 手性配体手性配体 手性催化的对映体选择性来源于催化剂手性催化的对映体选择性来源于催化剂不对称诱导力不对称诱导力， 作为催化剂的过渡金属配合物本身必须有手征性。作为催化剂的过渡金属配合物本身必须有手征性。 过渡金属配合物的不对称中心过渡金属配合物的不对称中心 金属原子；金属原子；配位原子；配位原子；配位原子的取代基。配位原子的取代基。 合合成成手手性性过过渡渡金金属属配配合合物物比比合合成成手手性性配配体体难难得得多多主主要要致致力力于于合合成成高高光光学选择性学选择性手性配体手性配体。 手性配体的要求：手性配体的要求： 具有适当的配位能力；具有适当的配位能力； 具有手征性（手性中心

7、、手性轴、手性面）；具有手征性（手性中心、手性轴、手性面）； 具有适当的取代基，以便赋予其空间差异性和对映体识别能力具有适当的取代基，以便赋予其空间差异性和对映体识别能力常见的手性配体常见的手性配体手手性性磷磷原原子子配配体体；手手性性碳碳单单膦膦配配体体；手手性性碳碳双双膦膦配配体体；含含N，O，S等等杂原子配体；杂原子配体；C2对称性配体；对称性配体；双羟基手性配体。双羟基手性配体。有机催化导论不对称催化课件4.2.1 手性磷原子配体手性磷原子配体(1) 结构结构 P*R1R2R3 R1R2P* CH2CH2P*R1R2 用于乙酰氨基丙烯酸加氢反应，用于乙酰氨基丙烯酸加氢反应，95% ee

8、 通通常常这这类类单单齿齿膦膦配配体体由由于于分分子子内内构构型型和和构构象象的的差差别别，引引起起与与过过渡渡金金属属（Rh）结结合合的的状状态态不不同同，从从而而使使得得活活性性中中间间体体复复杂杂化化、多多样样化化，因因而而得得不不到到高高光光学学收率的产物；同时膦配体对映体拆分比较困难，人们转向合成含手性碳配体。收率的产物；同时膦配体对映体拆分比较困难，人们转向合成含手性碳配体。 有机催化导论不对称催化课件4.2.2 手性碳单膦配体手性碳单膦配体 1971年年Morrison首次合成手性碳膦配体，标志手性配体合成前进了一大步，首次合成手性碳膦配体，标志手性配体合成前进了一大步，天然手性

9、源试剂天然手性源试剂：酒石酸、樟脑、乳酸、氨基酸、薄荷醇糖：酒石酸、樟脑、乳酸、氨基酸、薄荷醇糖结构特点结构特点：含手性碳，配位原子为膦配体中的：含手性碳，配位原子为膦配体中的P原子，分子只含一个膦配体。原子，分子只含一个膦配体。单膦配体，构型易变，多数光学选择性不高单膦配体，构型易变，多数光学选择性不高利用利用天然手性源天然手性源合合成各种手性配体成各种手性配体双膦配体双膦配体有机催化导论不对称催化课件4.2.3 手性碳双膦配体手性碳双膦配体 1971年年Kagan首首次次从从酒酒石石酸酸出出发发合合成成1，4-双双膦膦配配体体DIOP，是是目目前前手手性性催催化化剂中应用最广，选择性最好的

10、配体之一。剂中应用最广，选择性最好的配体之一。 结构特点结构特点：含手性碳，配位原子为二膦配体中的：含手性碳，配位原子为二膦配体中的P原子，分子只含二个膦配体原子，分子只含二个膦配体 例：例：2-乙酰氨基肉桂酸加氢反应乙酰氨基肉桂酸加氢反应 Chiraphos： 20% ee BDPP： 93% ee有机催化导论不对称催化课件4.2.4 手性碳含手性碳含N ，O，S等杂原子配体等杂原子配体）氮，膦手性配体：）氮，膦手性配体：结构特点结构特点：含手性碳，配位原子为：含手性碳，配位原子为N（P）和）和P原子，分子含原子，分子含N，P原子原子）氮，氮手性配体）氮，氮手性配体：结构特点结构特点：含手性

11、碳，配位原子为：含手性碳，配位原子为N和和N原子，分子含氮双齿配体原子，分子含氮双齿配体有机催化导论不对称催化课件4.2.5 C2对称性配体对称性配体 除除手手性性中中心心配配体体外外，80年年代代还还合合成成了了具具有有C2对对称称性性含含手手性性轴轴配配体体，最最具具有代表性的是有代表性的是BINAP。结构特点：结构特点： SP2杂化成键的芳香环骨架，与脂肪族相比具有较高的稳定性杂化成键的芳香环骨架，与脂肪族相比具有较高的稳定性 有卓越的空间效应有卓越的空间效应 配位后生成七元环具有较大的刚性和高度扭曲构象配位后生成七元环具有较大的刚性和高度扭曲构象有机催化导论不对称催化课件4.2.6 双

12、羟基手性配体双羟基手性配体 BINOL-M 配合物配合物M=Ti，Zr，B，Al，Zn，Ln等等 应应用用：手手性性Lewis酸酸催催化化剂剂，应应用用于于不不对对称称烷烷基基化化，烯烯化化Friedel-Craffs，Diels-Alder，醇醛缩合，醇醛缩合Mannich，Michael加成，环氧化等。加成，环氧化等。有机催化导论不对称催化课件4.3 不对称催化反应不对称催化反应4.3.1 氢化反应氢化反应 20世纪世纪60年代以前，年代以前，非均相催化氢化反应非均相催化氢化反应在工业上占据重要地位在工业上占据重要地位 60年年代代随随着着“手手性性”概概念念的的重重视视和和合合成成手手性

13、性活活性性物物质质的的需需要要，出出现现了了均均相相催催化化不对称氢化不对称氢化的新途径。的新途径。 1968年年Monsanto 公公司司的的Knowles首首次次报报道道了了用用Rh（）手手性性膦膦配配体体实实现现了了不不对对称称氢氢化化。1971年年Kagan设设计计了了C2手手性性二二膦膦配配体体，促促进进了了不不对对称称氢氢化化反反应应的的进进一步发展。一步发展。 已已工工业业化化的的所所有有的的不不对对称称反反应应中中，估估计计70%属属于于不不对对称称氢氢化化反反应应。2001年年诺诺贝贝尔尔化化学学奖奖，授授给给了了在在不不对对称称氢氢化化方方面面作作出出了了开开拓拓性性和和实

14、实用用性性贡贡献献的的美美国国科科学学家家Knowles和日本科学家和日本科学家Noyori。 Novatis公公司司生生产产的的一一种种除除草草剂剂 (S)-Metolachlor，年年产产1000t，用用了了铱铱/手手性性膦膦配配体体，底底物物/催催化化剂剂比比高高达达 1000000:1；Monsanto 公公司司生生产产的的一一种种治治疗疗帕帕金金森森症症药：药：L-多巴，用到铑催化剂，底物多巴，用到铑催化剂，底物/催化剂比为催化剂比为2000:1 不不对对称称氢氢化化的的发发展展方方向向：常常温温、常常压压、高高选选择择性性、高高转转化化率率、高高反反应应速速率率、重重复使用、和更具

15、环保意识方向发展。复使用、和更具环保意识方向发展。有机催化导论不对称催化课件例例1：-乙酰氨基丙烯酸衍生物加氢反应：乙酰氨基丙烯酸衍生物加氢反应： 以以手手性性铑铑为为催催化化剂剂，氢氢化化反反应应的的光光学学选选择择性性已已达达到到或或接接近近100%。有机催化导论不对称催化课件例例2：Ru-BINAP催化的不对称氢化反应催化的不对称氢化反应 在不对称氢化反应中，在不对称氢化反应中， Ru-BINAP催化体系表现了卓越的选择性。催化体系表现了卓越的选择性。 Ru(II)为为 d6电子构型，取六配位八面体构型电子构型，取六配位八面体构型,在催化反应中成单氢化合物在催化反应中成单氢化合物 Rh(

16、)为为d8电电子子构构型型，取取四四配配位位平平面面四四方方形形构构型型,在在催催化化反反应应中中成成双双氢氢化化合合物物 Ru(II)与与Rh()结结构构差差异异明明显显，但但光光学学选选择择性性可可与与Rh()媲媲美美，反反应应的的光光学学收收率率超超过过96% ee。有机催化导论不对称催化课件4.3.2 氢甲酰化反应氢甲酰化反应 19721972年年发发表表第第一一个个不不对对称称氢氢甲甲酰酰化化反反应应，其其后后研研究究最最多多的的是是苯苯乙烯衍生物乙烯衍生物 萘普生前体萘普生前体有机催化导论不对称催化课件4.3.3 双键异构化反应双键异构化反应 前手性烯烃通过双键迁移转化为手性烯烃前

17、手性烯烃通过双键迁移转化为手性烯烃例：烯胺异构化例：烯胺异构化有机催化导论不对称催化课件4.3.4 环氧化反应环氧化反应 1980年年Sharpless 和和Katsuki 以以烷烷氧氧基基钛钛为为催催化化剂剂，手手性性酒酒石石酸酸酯酯为为不不对对称诱导剂，叔丁基过氧化物为氧化剂，实现了烯醇不对称环氧化反应。称诱导剂，叔丁基过氧化物为氧化剂，实现了烯醇不对称环氧化反应。有机催化导论不对称催化课件4.3.5 Diels-Alder 反应反应 Diels-Alder反反应应是是合合成成六六元元环环化化合合物物的的常常用用反反应应，催催化化双双烯烯加加成成，比比热加成反应条件温和，可在热加成反应条件

18、温和，可在0OC左右进行，有利于提高立体选择性。左右进行，有利于提高立体选择性。有机催化导论不对称催化课件4.4 不对称催化研究中的热点问题不对称催化研究中的热点问题（1）线性效应与不对称放大）线性效应与不对称放大 （Non-liner effect and asymmetric amplification） 在在不不对对称称催催化化反反应应中中，产产物物的的对对映映异异构构体体过过量量与与催催化化剂剂中中配配体体的的对映异构体过量成正比对映异构体过量成正比 线性效应线性效应 在在不不对对称称催催化化反反应应中中，产产物物的的对对映映异异构构体体过过量量与与催催化化剂剂中中配配体体的的对映异构

19、体过量并非成线性关系对映异构体过量并非成线性关系 非线性效应非线性效应。 非线性效应是正非线性效应非线性效应是正非线性效应 不对称放大不对称放大, , 非线性效应是负非线性效应非线性效应是负非线性效应, , 不对称抑制不对称抑制。有机催化导论不对称催化课件例：烷基锌与苯甲醛的加成反应例：烷基锌与苯甲醛的加成反应 以以15%ee（-）DAIB可以得到可以得到95%ee手性产物，表现出明显的不对称放大作用手性产物，表现出明显的不对称放大作用有机催化导论不对称催化课件(2) 不对称自催化（不对称自催化（asymmetric auto-catalysis） 产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转

20、化。产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转化。 在在不不对对称称自自催催化化反反应应中中，手手性性催催化化剂剂和和产产物物是是相相同同的的，反反应应后，无需分离产物和催化剂后，无需分离产物和催化剂例：例：2 2烷基甲醛基嘧啶催化还原为嘧啶基烷醇烷基甲醛基嘧啶催化还原为嘧啶基烷醇Soai在在1995年发表在年发表在Nature上上 有机催化导论不对称催化课件(3) 配体加速的催化配体加速的催化(Ligand-accelerated catalysis) Sharpless指指出出：配配体体加加速速的的催催化化(LAC)是是指指在在催催化化过过程程中中,由由于于配配体体的的介入，反应速度明显

21、提高。介入，反应速度明显提高。 配配体体加加速速的的催催化化与与原原有有的的催催化化过过程程是是同同时时进进行行并并且且相相互互竞竞争争的的。LAC不不仅仅能能提提高高反反应应速速率率，而而且且能能影影响响反反应应的的立立体体化化学学，是是解解决决不不对对称称催催化化反反应应效率低问题的重要途径之一。效率低问题的重要途径之一。 k1 k0例：例：Sharpless环氧化反应是一个典型配体加速的催化反应环氧化反应是一个典型配体加速的催化反应配体配体DET： 手性酒石酸酯作为不对称诱导剂，产生手性酒石酸酯作为不对称诱导剂，产生LAC有机催化导论不对称催化课件（4）不对称毒化和不对称活化）不对称毒化

22、和不对称活化 （Chiral poisoning/asymmetric activation） a） 不对称毒化不对称毒化 1986年年由由J.M.Brown研研究究小小组组提提出出。采采用用光光学学活活性性分分子子作作为为毒毒化化剂剂，通通过过分分子子识识别别使使外外消消旋旋催催化化剂剂中中的的一一种种对对映映异异构构体体，选选择择性性中中毒毒，失失去去活活性性，而另一种对映异构体成为催化反应的活性成分，因而生成光学活性产物。而另一种对映异构体成为催化反应的活性成分，因而生成光学活性产物。 局局限限性性： 产产物物的的光光学学纯纯度度不不可可能能超超过过使使用用光光学学纯纯催催化化剂剂时时所

23、所得得产产物物的的光光学学纯度纯度 b） 不对称活化不对称活化 1997年年由由K. Mikami在在Nature提提出出。一一种种外外消消旋旋催催化化剂剂或或者者光光学学纯纯催催化化剂剂可可以以被被另另一一种种手手性性活活化化试试剂剂（Chiral activator）通通过过分分子子识识别别对对映映选选择择性性活化，从而催化反应生成光学活性产物。活化，从而催化反应生成光学活性产物。 不不对对称称毒毒化化和和不不对对称称活活化化概概念念的的提提出出，为为手手性性催催化化的的设设计计提提供供了了一一条条更更经经济的途征，因为外消旋体催化剂的获得，比光学纯催化剂要容易得多。济的途征，因为外消旋体

24、催化剂的获得，比光学纯催化剂要容易得多。 优优点点：活活化化的的催催化化剂剂比比单单独独使使用用光光学学纯纯催催化化剂剂，可可催催化化产产生生更更高高对对映映体体过过量的产物。量的产物。 有机催化导论不对称催化课件不对称毒化和不对称活化原理不对称毒化和不对称活化原理 有机催化导论不对称催化课件（）双金属多功能催化剂（）双金属多功能催化剂 （Heterobimetallic Multifuncational Catalysts） 这这一一概概念念是是基基于于BINOL修修饰饰的的稀稀土土金金属属配配合合物物催催化化剂剂提提出出的的。如如图图示示：催催化化剂剂分分子子含含有有两两类类不不同同的的金

25、金属属离离子子（Ln、M），Ln和和M之之间间依依靠靠3个个两两齿齿的的BINOL配配体体相相连连。中中心心金金属属Ln表表现现Lewis酸酸的的性性质质；与与之之配配位位的的BINOL配配阴阴离离子子，则则具具有有Lewis碱碱的的性性质质。两两个个金金属属协协调调发发挥挥功功能能：一一个个活活化化底底物物或或试试剂剂，另另一一个个则则引引导导试试剂剂或或底底物物的的进进攻攻方方向向。这这种种双双金金属属催催化化体体系系对对许许多多反反应应都都提提供极好的化学选择性和对映选择性。这些反应包括供极好的化学选择性和对映选择性。这些反应包括aldol和和sharpless等。等。有机催化导论不对称

26、催化课件有机催化专题讨论有机催化专题讨论3232个专题个专题WordWord文稿文稿1 1份份【交电子稿（）、交电子稿（）、A4A4打印稿打印稿】 题目（题目（3 3黑体）黑体） 学号、姓名学号、姓名(4(4宋体宋体) ) 正文（小正文（小4 4宋体，宋体，1.51.5倍行距）倍行距） 参考文献（参考文献（5 5宋体和宋体和Times New RomanTimes New Roman，1.51.5倍行距）倍行距）条理清晰、体现前沿条理清晰、体现前沿分子结构式、反应式、机理分子结构式、反应式、机理ChemofficeChemoffice作图作图PDFPDF文稿文稿1 1份份【交电子稿交电子稿】不要泛泛而谈，精炼，问题要清楚，不要泛泛而谈，精炼，问题要清楚，1010分钟分钟有机催化导论不对称催化课件