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1、LOGO儿童难治性血细胞减少的诊断与鉴别诊断2024/9/5中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心竺晓凡LOGO 成人成人MDS已有一整套得到国际血液学界认同的诊断分型、预后和疗效判断标准，但儿童与已有一整套得到国际血液学界认同的诊断分型、预后和疗效判断标准，但儿童与 MDS的生物学特点和分类不同，这些成人的生物学特点和分类不同，这些成人MDS标准并非适用于儿童标准并非适用于儿童MDS2024/9/5 骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一组起是一组起 源于造血干细胞的获得性克隆性疾患，其特征性病理生理改变是克隆源于造血干细
2、胞的获得性克隆性疾患，其特征性病理生理改变是克隆 性造血干、祖细胞发育异常，无效造血以及恶性转化危险性增高性造血干、祖细胞发育异常，无效造血以及恶性转化危险性增高 基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血中基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血中 三系血细胞减少，以及转变为急性髓系白血病三系血细胞减少，以及转变为急性髓系白血病(AML)的危险性高的危险性高 MDS的定义LOGOMDS/MPD特征2024/9/5MDS/MPD克隆性造血干、组细胞发育异常 无效造血 骨髓造血细胞发育异常的形态学表现 外周血细胞减少转变为AML的危险增高病理生理学改变病理生理学
3、改变临床特征临床特征LOGO成人MDS的分类FAB亚型亚型WHO亚型亚型骨髓原始细骨髓原始细% 周血原始细胞周血原始细胞%周血单核细胞周血单核细胞1000/mlRARA 5 1-RASRAS 5 1-RA伴多系伴多系病态造血病态造血 5 1-5q-综合征综合征 5 1-RAEBRAEB 520 5-MDS不能分类不能分类 120 5-CMMLCMML 120 120+RAEB-TAML 2130+/-2024/9/5LOGO国际预后积分系统（IPSS）积分值积分值00.511.52骨髓原始细胞骨髓原始细胞5%510%-1120%2130%染色体核型染色体核型好好正常，正常，-y，5q-，20q
4、-中间中间其他异常其他异常预后不佳预后不佳复杂复杂染色体染色体7细胞减少细胞减少累及系列累及系列0/12/3 2024/9/5血细胞减少：血细胞减少：Hb 100g/L，中性粒细胞，中性粒细胞1500/ml，Pt70 70岁人群岁人群 22.822.810105 5德国德国 0.50.54.0/104.0/107 7英格兰北方英格兰北方 0.53/100.53/106 6丹麦为丹麦为 4.0/104.0/106 6加拿大加拿大 2.5/102.5/106 6 原因原因不祥不祥1/31/3病例继发于先天性病例继发于先天性/ /遗传性疾病遗传性疾病如如DownDown综合征，综合征，Fanconi
5、Fanconi贫血、贫血、NF1NF1、精神发育不全、精神发育不全、指发育不全等指发育不全等分类系统分类系统相对完善相对完善尚不完善尚不完善疾病谱疾病谱5q-5q-综合征多见综合征多见5q-5q-综合征少，综合征少，RASRAS罕见罕见半数为半数为JMMLJMML预后与转归预后与转归病程进展相对缓慢病程进展相对缓慢RARA、RAEB RAEB 有更高的单体有更高的单体 7 7的发生率的发生率个别自发缓解个别自发缓解2024/9/5* *：德国：德国dtisseldorf城区的数据城区的数据LOGOWHO-2003分型（儿童分型（儿童MDS/MPD）2024/9/5v I. I. 骨髓增生异常骨
6、髓增生异常骨髓增生异常骨髓增生异常/ /骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病 幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病(JMML) 慢性粒单核细胞白血病慢性粒单核细胞白血病(CMML)（仅有继发性）（仅有继发性） BCR-ABL(-)慢性髓系白血病（慢性髓系白血病（Ph- CML）vvII.DownII.Down综合征（综合征（综合征（综合征（DSDS）疾病）疾病）疾病）疾病 短暂性异常髓系生成（短暂性异常髓系生成（TAM） Down综合征白血病综合征白血病vvIII.III.骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 难治性血细胞减少（难
7、治性血细胞减少（RC）(PB原始粒细胞原始粒细胞2%,BM原始粒细胞原始粒细胞5%) 难治性贫血伴原始细胞增多难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB) (PB原始粒细胞原始粒细胞2%19%或或BM原始原始粒细胞粒细胞5%19%) 转化中转化中RAEB(RAEB-T) (外周血或骨髓原始粒细胞外周血或骨髓原始粒细胞20%30%)LOGOWHO-2008分型（儿童分型（儿童MDS/MPD）2024/9/5v I. I. 骨髓增生异常骨髓增生异常骨髓增生异常骨髓增生异常/ /骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病骨髓增殖性疾病 幼年型粒单核细胞白血病幼年型粒单核细胞白血病(JMML) 慢性粒单核细胞
8、白血病慢性粒单核细胞白血病(CMML)（仅有继发性）（仅有继发性） BCR-ABL(-)慢性髓系白血病（慢性髓系白血病（Ph- CML）vvII.DownII.Down综合征（综合征（综合征（综合征（DSDS）疾病）疾病）疾病）疾病 短暂性异常髓系生成（短暂性异常髓系生成（TAM） Down综合征白血病综合征白血病vvIII.III.骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征 提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少（提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少（提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少（提出了一个暂定的分类即儿童难治性血细胞减少（RCCRCC）
9、，诊），诊），诊），诊断标准为持续血细胞减少，外周血原始细胞断标准为持续血细胞减少，外周血原始细胞断标准为持续血细胞减少，外周血原始细胞断标准为持续血细胞减少，外周血原始细胞2%2%，骨髓原始细胞，骨髓原始细胞，骨髓原始细胞，骨髓原始细胞5%30%比例过高。比例过高。2024/9/5LOGOCCC分类法 病因学分型病因学分型病因学分型病因学分型 特发性；特发性； 综合征相关性；综合征相关性； 治疗相关性；治疗相关性； 细胞学分型细胞学分型细胞学分型细胞学分型 难治性血细胞减少不伴明显增生异常（难治性血细胞减少不伴明显增生异常（RC）；）； 难治性血细胞减少伴增生异常（难治性血细胞减少伴增生异常
10、（RCD）：一系或多系增生异常；）：一系或多系增生异常； 难治性血细胞减少伴环状铁幼粒细胞增多（难治性血细胞减少伴环状铁幼粒细胞增多（RCRS）：）： 1.外周血中一系或多系血细胞减少，无原粒细胞外周血中一系或多系血细胞减少，无原粒细胞 2.骨髓中原粒细胞骨髓中原粒细胞5% 3.环状铁粒幼细胞环状铁粒幼细胞15% 上述三型中任何一型伴原始细胞增多（上述三型中任何一型伴原始细胞增多（5-30%），即），即RCEB；RCDEB；RCRSEB 细胞遗传学分型细胞遗传学分型细胞遗传学分型细胞遗传学分型 细胞遗传学异常；细胞遗传学异常； 细胞遗传学正常；细胞遗传学正常； 细胞遗传学不清；细胞遗传学不清；
11、 细胞遗传学待定；细胞遗传学待定； J Pediatric Hematology/Oncology, 2002,24:596J Pediatric Hematology/Oncology, 2002,24:596. 2024/9/5LOGOCCC分类法的点评 优点：优点：优点：优点： 1.几乎所有可疑几乎所有可疑MDS均可用此分型；均可用此分型； 2.描述性；描述性； 3.用用“血细胞减少血细胞减少”取代取代“贫血贫血”这一名词；这一名词； 4.将治疗相关性和综合征相关性单列；将治疗相关性和综合征相关性单列； 5.诊断时考虑到了发育异常和细胞遗传学改变诊断时考虑到了发育异常和细胞遗传学改变缺点
12、：缺点：缺点：缺点： 1.诊断标准不严格，容易误诊；诊断标准不严格，容易误诊； 2.对对MDS与再障、与再障、AML无鉴别诊断价值；无鉴别诊断价值； 3.白血病诊断需原始细胞白血病诊断需原始细胞30%，比例过高；，比例过高； 4.未包括未包括MPD。 2024/9/5LOGO儿童MDS最低诊断标准（WHO2003） 至少满足以下至少满足以下至少满足以下至少满足以下2 2点：点：点：点：v 持续不能解释的血细胞减少（中性粒细胞减少、持续不能解释的血细胞减少（中性粒细胞减少、 血小板减少或贫血）血小板减少或贫血）v 形态学上至少存在形态学上至少存在2系骨髓增生异常系骨髓增生异常v 造血细胞存在获得
13、性克隆性细胞遗传学异常造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常v 幼稚细胞增高幼稚细胞增高5%2024/9/5(Hasle et al. Leukemia. 2003 ; 17, 277282)LOGO儿童MDS诊断v病史病史 白血病或遗传性疾病家族史。 细胞毒性药物用药史。v体格检查体格检查 是否存在先天性发育异常，如 Fanconi贫血, Shwachman综合征, Down综合征, 神经纤维瘤病。v实验室检查实验室检查 血片 血常规及分类，注意单核细胞绝对值 HbF(输血前） 病毒学检查尤其 CMV 和 EBV 骨髓 形态学 (包括铁染色), 细胞遗传学, 细胞培养.幼稚细胞异常 定位 (
14、ALIPs)和网硬蛋白。v*体外培养对体外培养对GM-CSF高度敏感的提示高度敏感的提示JMML。 2024/9/5LOGORCC外周血涂片特征vAA与与RCC相比血小板计数较少，单核细胞计数较少，淋巴细胞比相比血小板计数较少，单核细胞计数较少，淋巴细胞比例增高，而原始细胞、低色素红细胞、过分叶及长的连丝、少颗粒、例增高，而原始细胞、低色素红细胞、过分叶及长的连丝、少颗粒、环状核及假环状核及假P-H、Dohlex小体、小巨核及巨核细胞碎片只见于小体、小巨核及巨核细胞碎片只见于RCCvMCV和血红蛋白和血红蛋白F增高，典型的表现为巨红细胞，在一些先天骨髓增高，典型的表现为巨红细胞，在一些先天骨髓
15、衰竭性疾病及获得性衰竭性疾病及获得性AA的早期及免疫抑制治疗反应时也可见到的早期及免疫抑制治疗反应时也可见到v外周血涂片见到幼稚细胞即可被认为是外周血涂片见到幼稚细胞即可被认为是RCC或或AMLLOGORCC骨髓涂片特征v红系病态造血：巨幼样变，多核，核出芽，核间桥，核碎裂，异常分红系病态造血：巨幼样变，多核，核出芽，核间桥，核碎裂，异常分裂像，胞浆颗粒裂像，胞浆颗粒(或空泡或空泡)，巨红细胞，巨红细胞v巨核系病态造血：常减少或缺如，淋巴样小巨核，单元核小巨核，多巨核系病态造血：常减少或缺如，淋巴样小巨核，单元核小巨核，多元核巨核细胞。未见巨核细胞并不能除外元核巨核细胞。未见巨核细胞并不能除外
16、RCCv粒系病态造血：胞浆少颗粒或无颗粒，假粒系病态造血：胞浆少颗粒或无颗粒，假P-H畸形，胞浆空泡，粒细畸形，胞浆空泡，粒细胞核异常（低分叶），巨杆状核，核浆发育不平衡胞核异常（低分叶），巨杆状核，核浆发育不平衡v强调一系病态造血需大于强调一系病态造血需大于10%，或有两系有病态造血即可诊断，或有两系有病态造血即可诊断LOGO Bone marrow slides2024/9/5LOGOLOGOLOGO Bone marrow slides2024/9/5LOGO双核粒双核粒LOGO颗粒减少或消失颗粒减少或消失LOGOLOGO Bone marrow slides 2024/9/5LOGO
17、Bone marrow slides2024/9/5LOGO Bone marrow slides2024/9/5LOGORCC病理学特征（1）v75%的患者表现为低增生，其程度低于年龄相应值的的患者表现为低增生，其程度低于年龄相应值的5%10%v红系红系20个幼红细胞组成造血岛，原红细胞数量增加伴成熟障碍，个幼红细胞组成造血岛，原红细胞数量增加伴成熟障碍，分裂像增加分裂像增加v粒系没有最低诊断标准。粒系细胞散分布，粒系主要表现为幼稚细粒系没有最低诊断标准。粒系细胞散分布，粒系主要表现为幼稚细胞成熟减少，胞成熟减少，AILPs v巨核系可见小巨核细胞，免疫组化巨核系可见小巨核细胞，免疫组化CD
18、41，CD61染色具有鉴别意染色具有鉴别意义，其他的病态造血包括巨核细胞大小不一，核呈分散状或低分叶义，其他的病态造血包括巨核细胞大小不一，核呈分散状或低分叶v未见巨核细胞并不能除外未见巨核细胞并不能除外RCC，多张切片及结合免疫组化可提高对，多张切片及结合免疫组化可提高对淋巴样小巨核的识别。如诊断困难，推荐至少间隔两周后再行活检。淋巴样小巨核的识别。如诊断困难，推荐至少间隔两周后再行活检。LOGORCC病理学特征（2）v网状纤维染色阳性，红系前体细胞网状纤维染色阳性，红系前体细胞PAS（+）或）或POX缺陷，单核细胞缺陷，单核细胞比例增高（通过比例增高（通过NSE及及SE染色）往往提示染色）
19、往往提示MDS vCD34、117、68、MPO及溶菌酶免疫组化有助于鉴别原始细胞的及溶菌酶免疫组化有助于鉴别原始细胞的比例。比例。CD34+细胞在细胞在AA数量很少，但在低增生数量很少，但在低增生MDS往往正常或增高往往正常或增高v骨髓切片如同时具有下列表现考虑骨髓切片如同时具有下列表现考虑MDS：水肿、：水肿、 微血管形成，肥大细微血管形成，肥大细胞增加，巨噬细胞吞噬细胞碎片增加，淋巴细胞增多及淋巴滤泡胞增加，巨噬细胞吞噬细胞碎片增加，淋巴细胞增多及淋巴滤泡 LOGORCC的分子生物学特征v目前认为目前认为-7，7q-，复杂核型是能够确诊，复杂核型是能够确诊RCC的细胞遗传学异常，但的细胞
20、遗传学异常，但对于对于+8有争议有争议v既往报道既往报道30%的的RCC存在存在-7，可能因为形态难以诊断，可能因为形态难以诊断MDS，以遗，以遗传学异常为主要标准，造成比例增高偏倚传学异常为主要标准，造成比例增高偏倚v欧洲儿童欧洲儿童MDS协作组前瞻性研究结果半数协作组前瞻性研究结果半数RCC为正常核型，其他按为正常核型，其他按出现的频率依次为出现的频率依次为-7，+8，及其他异常。，及其他异常。5q-罕见罕见vTET2体细胞突变在体细胞突变在2025%MDS中存在，能使突变的干细胞获得中存在，能使突变的干细胞获得克隆优势。克隆优势。+8，MLL扩增，基因易位产生的融合蛋白扩增，基因易位产生
21、的融合蛋白MLL-CBP,AML-FOG2，NUP98-TOP1，EV1等异常在儿童均罕见。等异常在儿童均罕见。RAS突变在少量突变在少量RCC中发现中发现v利用骨髓切片免疫组化染色的方法检测到利用骨髓切片免疫组化染色的方法检测到P53在在RCC的显著过表达，的显著过表达，而在而在AA无此种改变无此种改变v免疫组化染色发现免疫组化染色发现RCC幼红细胞所含幼红细胞所含HbF量显著增加，而成熟红细量显著增加，而成熟红细胞所含的胞所含的HbF量无增高，提示存在着红细胞的成熟障碍凋亡增加量无增高，提示存在着红细胞的成熟障碍凋亡增加 LOGOMDS鉴别诊断vvHHV-6HHV-6感染感染感染感染：可能
22、引起儿童可逆的骨髓增生异常：可能引起儿童可逆的骨髓增生异常vv低原始细胞低原始细胞低原始细胞低原始细胞AMLAML（AML-LBCAML-LBC）v先天性造血衰竭：部分疾病能在分子生物学水平确诊，如先天性造血衰竭：部分疾病能在分子生物学水平确诊，如FA通过检测通过检测染色体断裂试验、染色体断裂试验、G2细胞周期阻滞，细胞周期阻滞，Western blot及突变分析对及突变分析对于初治的于初治的RCC是必须的。无克隆性标记的已诊断是必须的。无克隆性标记的已诊断RCC一部分可能是一一部分可能是一种目前尚未诊断的先天性骨髓衰竭性疾病，例如组成性种目前尚未诊断的先天性骨髓衰竭性疾病，例如组成性TERC
23、及及TERT基因突变在少数成人骨髓衰竭疾病中检测到，并且这部分患者基因突变在少数成人骨髓衰竭疾病中检测到，并且这部分患者没有没有DC的体征。儿童的的体征。儿童的FA往往具有骨髓低增生及病态造血等特征应往往具有骨髓低增生及病态造血等特征应予以鉴别予以鉴别vPNH：不伴溶血和血栓表现的：不伴溶血和血栓表现的PNH克隆，但克隆，但PNH在儿童罕见。在儿在儿童罕见。在儿童及成人均应检测童及成人均应检测GPI锚蛋白以除外锚蛋白以除外AA-PNH 2024/9/5LOGOMDS 的治疗策略的治疗策略v支持治疗支持治疗v刺激正常残留的造血祖细胞刺激正常残留的造血祖细胞v消除异常克隆，恢复正常造血消除异常克隆
24、，恢复正常造血2024/9/5LOGO儿童儿童MDS治疗治疗（1）2024/9/5支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗vvMDS-RCMDS-RC患儿无单体患儿无单体7及复杂核型，不依赖输血，无严重及复杂核型，不依赖输血，无严重中性粒细胞减少，应持观望态度。每年需行骨髓检查，以中性粒细胞减少，应持观望态度。每年需行骨髓检查，以确定是否进展。确定是否进展。强烈化疗强烈化疗强烈化疗强烈化疗用于进展的用于进展的MDSCR60%，OS30%免疫抑制治疗免疫抑制治疗v12例例MDS-RC儿童应用儿童应用ATG，5例有部分反应，例有部分反应，4例完全反应大于例完全反应大于1年。年。vHD-MP也有报道获得成功
25、。也有报道获得成功。LOGO儿童儿童MDS治疗治疗(2)2024/9/5 HSCTHSCTv同胞和无关供者移植同胞和无关供者移植5年年EFS分别为分别为60%、40%。vHSCT后复发多在治疗后复发多在治疗12个月后，个月后，5年复发率年复发率30%。v同胞和无关供者移植相关死亡率分别为同胞和无关供者移植相关死亡率分别为15%、25%。 12岁者移植相关死亡率增加。岁者移植相关死亡率增加。vEWOG-MDS98认为移植前的强化疗不能提高存活率。认为移植前的强化疗不能提高存活率。 HSCT后存活率后存活率50%，与移植时幼稚细胞数无关。，与移植时幼稚细胞数无关。v最近的研究表明最近的研究表明RA
26、EB、RAEBT移植后有较高的复发率移植后有较高的复发率 而而RA者，原始细胞者，原始细胞5%的未经过化疗的移植疗效好。的未经过化疗的移植疗效好。 LOGO儿童儿童MDS治疗治疗(3)v表现为成人型的表现为成人型的MDS应进行与成人治疗方案相同的治疗应进行与成人治疗方案相同的治疗vMDS-AML诱导成功率和总的疗效与原发诱导成功率和总的疗效与原发AML者相似者相似vRA/RAEB的诱导治疗成功率低的诱导治疗成功率低vMDS/JMML中单体中单体7对预后无影响对预后无影响2024/9/5LOGO儿童MDS预后v儿童儿童MDS临床过程差异较大，总体预后不良临床过程差异较大，总体预后不良v约有约有3
27、0的患儿病程进展迅速，在的患儿病程进展迅速，在1年内死亡年内死亡v某些患儿病程较长，甚至病情有自发性改善某些患儿病程较长，甚至病情有自发性改善2024/9/5vOS、EFS低，主要是诱导期治疗失败和死亡低，主要是诱导期治疗失败和死亡v儿童在疾病进展前行干细胞移植可能取得更好的存活率儿童在疾病进展前行干细胞移植可能取得更好的存活率v35%的的 MDS可获得缓解。可获得缓解。3年年EFS分别为分别为15%，35%vRAEB和和 RAEB-t，采用，采用AML-BFM化疗获得缓解和长期存活化疗获得缓解和长期存活46%vRAEB 5年年EFS 28%； RAEB-t：63%。RAEB-t比比RA/RAEB疗疗效好，但效好，但6年年EFS、OS相似相似v适宜的时间点诱导治疗很重要适宜的时间点诱导治疗很重要LOGO 2024/9/5建立登记制度建立登记制度流行病学研究流行病学研究完善实验诊断完善实验诊断寻找特异分子标志寻找特异分子标志探索有效治疗探索有效治疗建立预后评估标准建立预后评估标准儿童RCC的美好未来Thanks! 10/10/200810/10/2008
