《医学专题—第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药4647》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医学专题—第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药4647（83页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第六章解热第六章解热(ji r)(ji r)镇痛药和非甾体抗炎镇痛药和非甾体抗炎药药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第一节第一节 解热解热(ji r)(ji r)镇痛药镇痛药Antipyretic Analgesics第一页，共八十三页。作用作用(zuyng)(zuyng)n使发热使发热(f r)(f r)的体温恢复正常的体温恢复正常n消除疼痛，钝痛消除疼痛，钝痛作用机制作用机制(jzh)(jzh)-花生四烯酸环氧酶抑制剂花生四烯酸环氧酶抑制剂n作用于下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合作用于
2、下丘脑体温调节中枢，抑制前列腺素的生物合成成解热解热n抑制外周组织前列腺素的生物合成抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛镇痛第二页，共八十三页。 （PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）等）酶酶环氧酶环氧酶异构酶异构酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类是作用(zuyng)最强的致热物质第三页，共八十三页。致痛物质致痛物质(wzh)H H+ +，OHOH- -，K K+ +组织胺组织胺5-5-羟色胺羟色胺缓激肽缓激肽前列腺素前列腺素神经末梢，导致疼痛神经末梢，导致疼痛致炎物质致炎物质解热解热(ji r)、镇痛、消炎、镇痛、消炎第四页，共八十三页。区别区
3、别(qbi)作用机制耐受性成瘾性用途镇痛药阿片受体严重锐痛局麻药抑制神经传导无手术前解热镇痛药抑制前列腺素的生物合成无钝痛第五页，共八十三页。分类分类(fn li)n水杨酸类：水杨酸类：阿司匹林阿司匹林( s p ln)n苯胺类：苯胺类：扑热息痛扑热息痛n吡唑酮类：安乃近吡唑酮类：安乃近第六页，共八十三页。一、水杨酸类一、水杨酸类n植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在一，早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。轻疼痛。n18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，186018
4、60年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价价(linji)(linji)合成水杨酸的途径。合成水杨酸的途径。n18751875年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。抗风湿药物用于临床。第七页，共八十三页。n水杨酸的酸性比较强水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），），即使将其制即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注对水杨酸的结构改造一直是人
5、们关注(gunzh)(gunzh)的重的重点。点。n18861886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。n18591859年首次合成得到乙酰水杨酸，但年首次合成得到乙酰水杨酸，但4040年后年后（18991899年）才由拜耳公司的年）才由拜耳公司的Dreser应用于临床，应用于临床，改名为阿司匹林（改名为阿司匹林（Asprin），至今已有），至今已有100100多多年的历史。年的历史。第八页，共八十三页。阿司匹林阿司匹林( s p ln)( s p ln) Aspirin n 2-( 2-(乙酰氧基乙酰氧基) )苯甲酸；乙酰水杨酸苯甲酸；乙酰水杨酸 n 2-(Ace
6、tyloxy)benzoic acid第九页，共八十三页。合成合成(hchng)(hchng) n 无水操作无水操作(cozu)(cozu)n 反应终点控制：反应终点控制：Fe3+第十页，共八十三页。n 水杨酸、酚水杨酸、酚 主要杂质主要杂质(zzh)及检查及检查 游离游离(yul)(yul)水杨酸、酚类、酯类水杨酸、酚类、酯类紫堇色紫堇色第十一页，共八十三页。n 酯类酯类不溶不溶第十二页，共八十三页。n副反应产生副反应产生(chnshng)(chnshng)的杂质的杂质-乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐 是引起引起哮喘是引起引起哮喘, ,荨麻疹的过敏原物质，荨麻疹的过敏原物质，限量控制限量控制(kn
7、gzh)(kngzh)在在0.003%0.003%以下。以下。 第十三页，共八十三页。性质性质(xngzh)(xngzh) n 水解水解(shuji)(shuji)性性 阿司匹林阿司匹林( s p ln)( s p ln)在干燥空气中稳定，遇湿气时分子在干燥空气中稳定，遇湿气时分子中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。中的酯键易被水解，生成水杨酸和醋酸。 “邻助效应邻助效应”：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团：酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加存在时，由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应快的现象称为邻基促进或邻助效应 第十四页，共八
8、十三页。醌类（有色醌类（有色(yu s)）颗粒、温度、湿度(shd)、pH片剂润滑剂n 酸性，可作为酸性，可作为(zuwi)(zuwi)酰化试剂酰化试剂第十五页，共八十三页。阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐(zhjin)变为淡黄色、变为淡黄色、红棕色甚至黑色红棕色甚至黑色。第十六页，共八十三页。 是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨结构中的乙酰基能使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断酸乙酰化，从而阻断(z dun)(z dun)了酶的催化作用，乙了酶的催化作用，乙酰基难以脱落，酶活
9、性不能恢复，进而抑制了酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了前列腺素的生物合成。前列腺素的生物合成。作用作用(zuyng)机制机制 第十七页，共八十三页。临床临床(ln chun)(ln chun)应应用用 n具有较强的解热镇痛具有较强的解热镇痛(zhn tn)(zhn tn)作用和消炎抗风湿作用。作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。物。n对血小板有特异性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素对血小板有特异性的抑制作用，可抑制
10、血小板中血栓素（TXA2TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2TXA2具有血小板聚集作用，并可具有血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管引起血管收缩形成血栓，因此，本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。系统疾病的预防和治疗。 第十八页，共八十三页。缺点缺点(qudin)(qudin)：胃肠道刺激胃肠道刺激 n 游离游离-COOH-COOH，酸性，酸性(sun xn)(sun xn)，n PGPG（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）（保护胃粘膜，抑制胃酸分泌）n 血栓素合成受阻血栓素合成受阻第十九页，共八十三页。结构结构(jigu)(jigu)改造改造 掩蔽掩蔽(ynb)
11、(ynb)-COOH,-COOH,方法：方法： n 成盐成盐n 成酰胺成酰胺n 成酯成酯n5 5位加氟代苯位加氟代苯第二十页，共八十三页。拼合原理拼合原理(yunl)(yunl)(combination principles)：是指将两种化合物的结构拼合在一个分子是指将两种化合物的结构拼合在一个分子内内, ,或者将两个药物的基本结构兼容在同一或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内分子内, ,以期减小两种药物的毒副作用以期减小两种药物的毒副作用, ,求得求得二者作用的联合效应。二者作用的联合效应。水杨酸衍生物，表水杨酸衍生物，表6-1,6-26-1,6-2 第二十一页，共八十三页。二、苯胺二、
12、苯胺(bn n)类类n乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以“退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在18861886年年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大性较大(jio d)(jio d)，后退出了使用。，后退出了使用。n苯胺在体内苯胺在体内(t ni)(t ni)代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。用，但毒性仍较大。第二十二页，共八十三页。n合成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那合
13、成了对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（西丁（Phenacetin）。自）。自18871887年起，曾广泛用于年起，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期临床。在上一个世纪中期(zhngq)(zhngq)，发现长期服用，发现长期服用，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。有毒性，各国先后废除使用。n我国在我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年6 6月月又停止了含有又停止了含有Phenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。第二十三页，共八十三页。n另一个对氨基酚的衍生
14、物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与Phenacetin类似，类似，18931893年上市，但直到年上市，但直到19491949年发现是年发现是非那西丁非那西丁的的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物苯胺类药物(yow)(yow)中使用最多的一个，也是解热中使用最多的一个，也是解热镇痛药物镇痛药物(yow)(yow)的主要品种。的主要品种。n良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用良好的解热镇痛作用，但是无抗炎作用，可用于对阿司匹林过敏的患者。于对阿司匹林过敏的患者。第二十四页，共
15、八十三页。对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol） N N-(4-(4-羟基羟基(qingj)(qingj)苯基苯基) )乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen），扑热息痛），扑热息痛 化学名化学名第二十五页，共八十三页。性质性质(xngzh)n为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。n空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pHpH值有关值有关(yugun)(yugun)。pH6pH6时最为稳定时最为稳定，其，其t t1/21/2为为21.821
16、.8年年（2525）。）。n鉴别鉴别本品本品水解水解重氮化偶合反应重氮化偶合反应本品本品Fe3+蓝紫色蓝紫色第二十六页，共八十三页。合成合成(hchng)n杂质，对氨基酚杂质，对氨基酚n如何如何(rh)(rh)检查？检查？第二十七页，共八十三页。代谢代谢(dixi)途径途径中毒如何中毒如何(rh)解救解救？第二十八页，共八十三页。内容内容(nirng)小结小结 n解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药解热镇痛药的作用机制，临床用途，分类，代表药n阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造阿司匹林，结构，命名，性质，合成，结构改造(gizo)n扑热息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救扑热
17、息痛，结构，命名，性质，合成，中毒解救n邻助效应、拼合原理邻助效应、拼合原理第二十九页，共八十三页。第二节第二节 非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 第六章解热第六章解热(ji r)(ji r)镇痛药和非甾体抗炎药镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第三十页，共八十三页。n非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有是一类具有抗炎抗炎作用作用和和解热、镇痛解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原作用药物。临床上用
18、于治疗胶原组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关组织疾病，例如风湿、类风湿性关节炎，骨关节炎等。节炎等。n此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同，因此被称为非甾体抗炎药。因此被称为非甾体抗炎药。n抗炎作用机制与其抗炎作用机制与其(yq)(yq)在体内抑制前列腺素的生在体内抑制前列腺素的生物合成有关。物合成有关。第三十一页，共八十三页。n吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗n吲哚吲哚(yn du)(yn du)乙酸类：吲哚乙酸类：吲哚(yn du)(yn du)美辛美辛n邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸n1 1，2-2-苯并噻嗪类：吡
19、罗昔康苯并噻嗪类：吡罗昔康n苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠n芳基丙酸类：布洛芬，萘普生芳基丙酸类：布洛芬，萘普生分为六个结构分为六个结构(jigu)类型：类型：第三十二页，共八十三页。一、吡唑酮类一、吡唑酮类n早期是吡唑酮早期是吡唑酮-5-5的结构的结构(jigu)(jigu)，如安替比林，氨基，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞比林，安乃近等，因可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，均退出了临床。缺乏症等，均退出了临床。第三十三页，共八十三页。n3，5-吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是吡唑烷二酮类首先在临床上使用的药物是保泰松保泰松（Phenylbutazo
20、ne，19491949年年），），它具有它具有良好的消炎，镇痛良好的消炎，镇痛(zhn tn)(zhn tn)作用，在当时是关节炎作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。但是毒副作用较大。治疗的一大突破。但是毒副作用较大。n其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松其体内代谢产物羟布宗，又叫羟基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗风湿作用，也具有消炎抗风湿作用，且毒性较低，副作用较小。且毒性较低，副作用较小。 第三十四页，共八十三页。n能烯醇化的二酮是必要结构，即能烯醇化的二酮是必要结构，即4-4-位上必须位上必须有一个有一个H H存在，否则丧失存在，否则丧失(sngsh)(sngsh
21、)抗炎作用。抗炎作用。 此类化合物的活性与酸性此类化合物的活性与酸性(sun xn)密切相关密切相关4位上的位上的H带来了药物带来了药物(yow)的酸的酸性性第三十五页，共八十三页。n酸度酸度，抗炎活性，抗炎活性，排尿，排尿(pi nio)(pi nio)酸作用酸作用，如：，如： -酮基保泰松酮基保泰松磺吡酮磺吡酮尿酸排泄尿酸排泄(pixi)剂，抗痛风剂，抗痛风 3,5-3,5-吡唑二酮类药物发挥吡唑二酮类药物发挥(fhu)(fhu)抗炎抗风湿作用，必须有适抗炎抗风湿作用，必须有适宜的酸性宜的酸性。第三十六页，共八十三页。构效关系(gun x)(gun x)第三十七页，共八十三页。二、吲哚二、
22、吲哚(yn du)乙酸类乙酸类n在在20世纪世纪50年代，考虑到年代，考虑到5-羟色胺（羟色胺（5-HT）是炎症反应中的）是炎症反应中的一个化学致痛物质，一个化学致痛物质，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平患者的色氨酸的代谢水平(shupng)较高，研究者希望在较高，研究者希望在5-羟色胺，羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。色氨酸色氨酸 5-5-羟色胺羟色胺第三十八页，共八十三页。n后利用后利用(lyng)炎症的动物模型，筛选了合成得到的炎症的动物模型，筛选了合成得到的350个吲个吲哚类衍生物，从中得
23、到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。n吲哚美辛抗炎活性比可的松强吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强倍，比保泰松强25倍倍n吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和，而是和其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的其它大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。生物合成。第三十九页，共八十三页。吲哚吲哚(yn du)美辛美辛 lndomethacin n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚(yndu
24、)-3-乙酸；乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid 第四十页，共八十三页。合成合成(hchng) 第四十一页，共八十三页。Fischer吲哚吲哚(yn du)合成法合成法 n醛或酮的苯腙和醛或酮的苯腙和ZnCl2共热时，则失去一分子氨共热时，则失去一分子氨而得到吲哚。是合成而得到吲哚。是合成(hchng)吲哚衍生物的主要方法。吲哚衍生物的主要方法。第四十二页，共八十三页。结构结构(jigu)(jigu)改造改造 n3-3-位的乙酸位的乙酸(y sun)(y sun)基是抗炎活性的必需基基是抗炎活性的必
25、需基团团n酰基苯对位的酰基苯对位的-Cl-Cl可被取代可被取代齐多美辛齐多美辛第四十三页，共八十三页。n舒林酸体外无活性，在体内被代谢舒林酸体外无活性，在体内被代谢(dixi)(dixi)为甲硫化物发挥为甲硫化物发挥药药 效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。效。甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。n舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。受性较好。n5-5-位的甲氧基可被位的甲氧基可被-F-F取代取代(qdi)(qdi)n吲哚环吲哚环N= N= 可被可被-CH= -CH= 代替代替第四十四页，共八十三页。三、邻氨基三、邻
26、氨基(nj)(nj)苯甲酸类苯甲酸类 n又称为灭酸类药物。又称为灭酸类药物。n具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。风湿性及类风湿性关节炎。n该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心如恶心( xn)( xn)、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、倦睡等。神经系统症状如头痛、倦睡等。 第四十五页，共八十三页。药药物名称物名称R R1 1R R2 2R R3 3甲芬那酸甲
27、芬那酸Mefenamic AcidMefenamic AcidCHCH3 3CHCH3 3H H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidFlufenamic AcidH HCFCF3 3H H甲甲氯氯芬那酸芬那酸Meclofenamic AcidMeclofenamic AcidClClCHCH3 3ClCl第四十六页，共八十三页。概念概念(ginin)(ginin)：n电子等排性电子等排性n电子等排体电子等排体n生物电子等排体生物电子等排体n生物电子等排原理生物电子等排原理电子电子(dinz)等排体等排体互换，互换，-HONHR第四十七页，共八十三页。电子电子(dinz)(dinz)等
28、排性：等排性： 元素周期表中同一主族的的元素最外层的电子数目元素周期表中同一主族的的元素最外层的电子数目相等，且都有相似的物理化学性质。相等，且都有相似的物理化学性质。电子等排体：电子等排体： 这一关系扩大到凡是外层这一关系扩大到凡是外层(wi cn)(wi cn)电子数目相同的电子数目相同的原子、离子或分子原子、离子或分子 ，就称为电子等排体。，就称为电子等排体。第四十八页，共八十三页。表表6-1 6-1 常见常见(chn jin)(chn jin)的的电子等排体的的电子等排体一价等排体-F, -OH, -NH2, -CH3, -SH, -Cl, -Br, -I二价等排体-O-, -S-,
29、-Se-, -Te-三价等排体-CH=, -N=, -P=, -As=四价等排体环等排体第四十九页，共八十三页。生物电子等排体：生物电子等排体： 凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等凡是具有相似的分子体积、形状和电子分布等物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团物理或化学性质，而生物活性又相似的分子或基团都可以称为生物电子等排体。有时都可以称为生物电子等排体。有时(yush)(yush)也称非经典也称非经典的电子等排体。的电子等排体。生物电子生物电子(dinz)(dinz)等排体原理：等排体原理： 利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐
30、个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行团逐个进行替换得到一系列的新化合物，从中进行筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物，是设计研究药物的经典方法。是设计研究药物的经典方法。第五十页，共八十三页。四、苯乙酸类四、苯乙酸类n代表代表(dibio)药：双氯芬酸钠药：双氯芬酸钠区别区别(qbi)甲氯芬那酸甲氯芬那酸第五十一页，共八十三页。n抗炎、镇痛和解热作用很强。抗炎、镇痛和解热作用很强。n镇痛活性为吲哚美辛的镇痛活性为吲哚美辛的6 6倍，阿司匹林的倍，阿司匹林的4040倍倍n解热作用为吲哚美辛的解热作用为吲哚美辛的2 2倍，阿司匹林的倍，阿司
31、匹林的350350倍倍n药效药效(yo xio)(yo xio)强，不良反应少，剂量小，个体差异小强，不良反应少，剂量小，个体差异小n是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。第五十二页，共八十三页。n抑制花生四烯酸环氧合酶，减少抑制花生四烯酸环氧合酶，减少(jinsho)(jinsho)前列腺前列腺素的生物合成和血小板的生成素的生物合成和血小板的生成n抑制脂氧酶，减少白三烯的生成抑制脂氧酶，减少白三烯的生成n抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的抑制花生四烯酸的释放并刺激花生四烯酸的再摄取。再摄取。 三种三种(sn zhn)(sn zhn)作用机制作用机制第
32、五十三页，共八十三页。双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium n n2-(2,6-二氯苯基二氯苯基(bnj)氨基氨基苯乙酸钠；双氯灭痛苯乙酸钠；双氯灭痛n2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt第五十四页，共八十三页。合成合成(hchng) 第五十五页，共八十三页。代谢代谢(dixi) 第五十六页，共八十三页。五、芳基烷酸类五、芳基烷酸类n是一大类药物是一大类药物(yow)，已上市的药物，已上市的药物(yow)有数十种有数十种n通常分成通常分成芳基乙酸芳基乙酸和和芳基丙酸芳基丙酸两类两类异丁芬酸异丁芬
33、酸布洛芬布洛芬第五十七页，共八十三页。n20世纪世纪60年代发现，某些植物生长激素年代发现，某些植物生长激素(shn chn j s)（如萘乙酸、（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均为芳基乙酸类结构。类结构。n发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。发现在苯环上增加疏水性基团可使消炎作用增加。布洛芬布洛芬4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸19661966年用于临床年用于临床镇痛消炎药镇痛消炎药肝脏毒性肝脏毒性作用增强作用增强(zngqing)副作用降低副作用降低第五十八页，共八十三页。构效关系构效关系(gun x)(gun
34、 x) S构型构型引入甲基或乙基引入甲基或乙基非共平面非共平面(pngmin)间位间位F，Cl，活性增强，活性增强对位可以对位可以(ky)取代取代芳基、杂环、脂环等芳基、杂环、脂环等第五十九页，共八十三页。布洛芬布洛芬 lbuprofen n n 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基(bnj)丙酸丙酸n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid 第六十页，共八十三页。合成合成(hchng) 第六十一页，共八十三页。Darzens actionn醛酮在碱的作用下与醛酮在碱的作用下与-卤代酯在碱催化下缩合卤代酯在碱催化下缩合(suh)形成形成，- -环氧酸酯的反应，环氧
35、酸酯的反应，称为达参斯称为达参斯反应。又称缩水甘油酸酯反应。反应。又称缩水甘油酸酯反应。 第六十二页，共八十三页。机理机理(j l)第六十三页，共八十三页。n应用：得到应用：得到(d do)(d do)的的，-环氧酸酯在温和的条环氧酸酯在温和的条件下水解，可生成游离酸，但不稳定，受热件下水解，可生成游离酸，但不稳定，受热即脱去即脱去CO2，转化成比原反应物多一个，转化成比原反应物多一个C的醛的醛或酮。或酮。第六十四页，共八十三页。（+）布洛芬）布洛芬体内体内(t ni)代谢代谢第六十五页，共八十三页。六、苯并噻嗪类六、苯并噻嗪类n又称昔康类又称昔康类（Oxicams）n基本基本(jbn)结构：
36、结构：1，2-苯并噻嗪苯并噻嗪杂环或芳杂环杂环或芳杂环-CH3活性最强活性最强第六十六页，共八十三页。吡罗昔康吡罗昔康(Piroxicam )舒多昔康舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康美洛昔康（Meloxicam）替诺昔康替诺昔康（Tenoxicam）第六十七页，共八十三页。n酸性，芳杂环取代酸性，芳杂环取代(qdi)时酸性时酸性，芳环取代芳环取代(qdi)n半衰期都比较长，吡罗昔康可达半衰期都比较长，吡罗昔康可达3645h。n胃肠道刺激性较小胃肠道刺激性较小,对对COX-2的抑制作用比的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。的作用强，有一定的选
37、择性。第六十八页，共八十三页。吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n2-甲基甲基-4-羟基羟基(qingj)-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻苯并噻嗪嗪-3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康二氧化物；炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide第六十九页，共八十三页。合成合成(hchng) 第七十页，共八十三页。体内体内(t ni)代谢代谢第七十一页，共八十三页。 以上六类非甾体抗炎药的结构均显示以上六类非甾体抗炎药的结构均显示(xinsh)(xi
38、nsh)酸性，因此也称为酸性，因此也称为酸性非甾体抗炎药酸性非甾体抗炎药。n吡唑酮类：羟布宗吡唑酮类：羟布宗n吲哚乙酸类：吲哚美辛吲哚乙酸类：吲哚美辛n邻氨基邻氨基(nj)(nj)苯甲酸类：甲芬那酸苯甲酸类：甲芬那酸n1 1，2-2-苯并噻唑类：吡罗昔康苯并噻唑类：吡罗昔康n苯乙酸类：双氯芬酸钠苯乙酸类：双氯芬酸钠n芳基丙酸类：布洛芬，萘普生芳基丙酸类：布洛芬，萘普生第七十二页，共八十三页。七、非甾体抗炎药的研究方向七、非甾体抗炎药的研究方向(fngxing)和进和进展展磷脂酶磷脂酶A2环氧酶环氧酶脂加氧酶脂加氧酶膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物PG类类白三
39、烯（白三烯（LT）致炎致炎支气管收缩支气管收缩血栓素血栓素甾体抗炎药甾体抗炎药非甾体抗炎药非甾体抗炎药第七十三页，共八十三页。n研究研究(ynji)方向方向n双重双重(shungchng)抑制剂抑制剂n选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂n非甾体结构的磷脂酶非甾体结构的磷脂酶A2抑制剂抑制剂nCOX-2抑制剂：塞来昔布抑制剂：塞来昔布n目前目前(mqin)进展进展第七十四页，共八十三页。COX-1和和COX-2的结构的结构(jigu) 第七十五页，共八十三页。第七十六页，共八十三页。八、典型八、典型(dinxng)药物药物n吲哚吲哚(yn du)美辛美辛n布洛芬布洛芬n双氯芬酸钠双氯芬酸钠n吡罗
40、昔康吡罗昔康第七十七页，共八十三页。吲哚吲哚(yn du)美辛美辛 lndomethacin n2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚(yndu)-3-乙酸；乙酸；n1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid第七十八页，共八十三页。布洛芬布洛芬 lbuprofen n n 2-(4-异丁基苯基异丁基苯基(bnj)丙酸丙酸n（RS）-2-(4-Isobutylphenyl)propionicacid 第七十九页，共八十三页。双氯芬酸钠双氯芬酸钠 Diclofenac Sodi
41、um n n2-(2,6-二氯苯基二氯苯基(bnj)氨基氨基苯乙酸钠；双氯灭痛苯乙酸钠；双氯灭痛n2-(2,6-Dichlorophenyl)amino benzeneacetic acid sodium salt第八十页，共八十三页。吡罗昔康吡罗昔康 Piroxicam n2-甲基甲基-4-羟基羟基(qingj)-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛喜康二氧化物；炎痛喜康n4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide第
42、八十一页，共八十三页。内容内容(nirng)小结小结n非甾体抗炎药的结构类型、代表药非甾体抗炎药的结构类型、代表药n3 3，5-5-吡唑烷二酮类的简单吡唑烷二酮类的简单(jindn)(jindn)构效关系构效关系n芳基烷酸类的结构通式，简单构效关系芳基烷酸类的结构通式，简单构效关系n昔康类的结构通式，作用特点昔康类的结构通式，作用特点n生物电子等排体、生物电子等排原理生物电子等排体、生物电子等排原理n典型药物的结构、命名、合成典型药物的结构、命名、合成第八十二页，共八十三页。内容(nirng)总结第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents。（PGD2,PGE2,PGF2,PGI2等）。是引起引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质，。水解性 。分子(fnz)内,以期减小两种药物的毒副作用,求得。非甾体抗炎药（NSAIDS）是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。通常分成芳基乙酸和芳基丙酸两类第八十三页，共八十三页。
