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1、肺癌骨转移治疗进展肺癌骨转移治疗进展1. Ferlay J, et al. IARC Globocon 2000.2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176.3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594.4. Zekri J et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5-year world prevalence,thousands1Incidence of bone metastasesin cancers2Median survival, Months2-4 Myelo
2、ma 14470 - 956 - 54Renal 48020 - 2512Melanoma 53314 - 456Bladder 1,000 406 - 9Thyroid 4756048Lung 1,39430 - 406 - 7Breast 3,86065 - 7519 - 25Prostate 1,55565 - 7512 - 53More lyticMore lyticMore blasticMore blastic恶性肿瘤骨转移的发生率恶性肿瘤骨转移的发生率骨细胞生理学骨细胞生理学 破骨细胞前体破骨细胞前体破骨细胞前体破骨细胞前体破骨细胞破骨细胞活化活化增殖增殖溶解的骨盐溶解的骨盐消化
3、的有机质消化的有机质H+蛋白水解酶蛋白水解酶成骨细胞成骨细胞占据吸收空洞占据吸收空洞合成合成骨基质骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积的骨钙盐沉积钙盐沉积 溶溶溶溶 骨骨骨骨成成成成 骨骨骨骨动态平衡动态平衡动态平衡动态平衡RANKRANKLOPGH+肺癌骨转移机理肺癌骨转移机理种子、土壤种子、土壤 、恶性循环、恶性循环 + + +肺癌骨转移机理肺癌骨转移机理不同病理类型肺癌骨转移发不同病理类型肺癌骨转移发生率生率鳞癌鳞癌 48 487070 腺癌腺癌 66 667070小细胞肺癌小细胞肺癌 40 40肺癌骨转移的诊断手段肺癌骨转移的诊断手段敏感性敏感性敏感性敏感性( () )特异性特异性特异性特异性(
4、 () )特点特点特点特点X X线平片线平片48489696出现晚于出现晚于出现晚于出现晚于ECT3ECT36 6月，最长月，最长月，最长月，最长可达可达可达可达1818月月月月CTCT6363100100可显示周围组织侵犯情况，皮可显示周围组织侵犯情况，皮可显示周围组织侵犯情况，皮可显示周围组织侵犯情况，皮质破坏显示较佳质破坏显示较佳质破坏显示较佳质破坏显示较佳ECTECT7777969667678484全身显像，出现早，需结合其全身显像，出现早，需结合其全身显像，出现早，需结合其全身显像，出现早，需结合其他检查，可作筛查手段他检查，可作筛查手段他检查，可作筛查手段他检查，可作筛查手段MRI
5、MRI100100100100显示周围组织情况，髓质侵犯显示周围组织情况，髓质侵犯显示周围组织情况，髓质侵犯显示周围组织情况，髓质侵犯显示好，脊柱转移诊断佳显示好，脊柱转移诊断佳显示好，脊柱转移诊断佳显示好，脊柱转移诊断佳PET-CTPET-CT8080929288889494对成骨性病灶检出率低，对成骨性病灶检出率低，对成骨性病灶检出率低，对成骨性病灶检出率低，曹来滨，中华放射学杂志，曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547551Kato，AnticancerRes.200525(6C):4439-4444.肺癌骨转移常见症状肺癌骨转移常见症状n n剧烈骨痛剧烈骨痛n n病理性骨折病理
6、性骨折n n脊髓压迫脊髓压迫n n活动严重受活动严重受限限n n高钙血症高钙血症骨转移治疗的评价指标骨转移治疗的评价指标n nskeletal-relatedevents(SREs,骨相骨相关事件关事件)的定义：的定义：因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而进行放射治疗进行放射治疗 病理性骨折病理性骨折脊髓压迫脊髓压迫骨骼手术治疗骨骼手术治疗高钙血症高钙血症肺癌骨转移肺癌骨转移SREsSREs的发生比例的发生比例(%)(%) Primarydisease(lengthoffollowup)Primarydisease(lengthoffollowup)Breast
7、MyelomaProstateBreastMyelomaProstateLung/OthersLung/OthersEventsEvents(24months)(21months)(24months)(21months)(24months)(21months)(24months)(21months)TotalSREs68TotalSREs6851*51*49494848Radiationtobone43Radiationtobone43343433333434Fractures52Fractures52373725252222HypercalcemiaHypercalcemiaofmalign
8、ancy13ofmalignancy13991 14 4SurgerySurgerytobone11tobone11444 45 5SpinalcordSpinalcordcompression32compression328 84 4*Excluding hypercalcemia 9-month data双膦酸盐的基本结构及分类双膦酸盐的基本结构及分类第一代双膦酸盐类第一代双膦酸盐类第一代双膦酸盐类第一代双膦酸盐类:R2:R2:R2:R2侧链为直链烃侧链为直链烃侧链为直链烃侧链为直链烃第二代双膦酸盐类第二代双膦酸盐类第二代双膦酸盐类第二代双膦酸盐类:R2:R2:R2:R2侧链中含氨基侧链中
9、含氨基侧链中含氨基侧链中含氨基第三代双膦酸盐类第三代双膦酸盐类第三代双膦酸盐类第三代双膦酸盐类:R2:R2:R2:R2侧链的氨基甲基化侧链的氨基甲基化侧链的氨基甲基化侧链的氨基甲基化 或为含氮杂环或为含氮杂环或为含氮杂环或为含氮杂环双双 膦膦 酸酸 盐盐 分分 类类 Ibandronate、Zoledronic 抑制抑制 GTPGTP结合蛋白结合蛋白 转录后的修饰转录后的修饰 Clodronate 细胞内细胞内 代谢形成代谢形成 ATP ATP 类似物类似物 累积累积含氨基含氨基不含氨基不含氨基破骨细胞活性降低破骨细胞活性降低Relative inhibitory potency in viv
10、o, hypercalcemic rat100101102103104105106100101102103Zoledronic acid(16700)RisedronateIbandronate(857)AlendronateOlpadronatePamidronate(20)NeridronateClodronate(1)EtidronateRelative inhibitory potencyin vitro, bone culturesGreen JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.双膦酸盐类作用强度比较双膦酸盐类作用强度比较双膦酸盐体
11、内分布双膦酸盐体内分布双膦酸盐的作用机理双膦酸盐的作用机理n n抑制破骨细胞活性抑制破骨细胞活性破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏坏, ,影响其功能及活动能力影响其功能及活动能力诱导破骨细胞凋亡诱导破骨细胞凋亡抑制破骨细胞的成熟分化抑制破骨细胞的成熟分化促进成骨细胞合成及分泌促进成骨细胞合成及分泌OPGOPG，封闭，封闭RANKLRANKL的作用的作用与骨基质特异性结合与骨基质特异性结合, ,阻止破骨细胞与骨阻止破骨细胞与骨质接触质接触双膦酸盐的作用机理双膦酸盐的作用机理n n干扰体液因子的释放干扰体液因子的释放抑制抑制TGFTGF-、 IL-6等因子的
12、产生及释放等因子的产生及释放, ,打破骨转移恶性循环打破骨转移恶性循环n n直接或间接抗肿瘤直接或间接抗肿瘤诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵入侵抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应应 双膦酸盐对肺癌骨转移的作用双膦酸盐对肺癌骨转移的作用n n缓解疼痛缓解疼痛n n预防和减少预防和减少SRE的发生的发生n n延缓延缓SRE发生发生n n改善生活质量改善生活质量控制肺癌骨转移疼痛控制肺癌骨转移疼痛控制肺癌骨转移疼痛的方法控制肺癌骨转移疼痛的方法n n系统抗肿瘤治疗系统抗肿瘤治疗n n双膦酸
13、盐类双膦酸盐类n n止痛药物止痛药物n n放疗（内照射、外照射）放疗（内照射、外照射）n n外科手术外科手术n n其他其他骨痛骨痛组胺组胺 缓激肽缓激肽P物质物质前列腺素类前列腺素类K+ ETTNF？神经生长因子神经生长因子H+ASICASIC肺癌骨转移疼痛发生机制肺癌骨转移疼痛发生机制双膦酸盐类控制骨转移性疼痛双膦酸盐类控制骨转移性疼痛的机制的机制n n干扰体液因子释放，减少体液因子对骨干扰体液因子释放，减少体液因子对骨基质内神经纤维的刺激和敏化基质内神经纤维的刺激和敏化n n抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性破坏，防止骨小梁的塌陷，减少其对神破坏，防止骨小
14、梁的塌陷，减少其对神经纤维的牵拉经纤维的牵拉n n减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成口服双膦酸盐控制骨转移疼痛口服双膦酸盐控制骨转移疼痛clodronaten n66666666例非小细胞肺癌、胃肠道癌等例非小细胞肺癌、胃肠道癌等例非小细胞肺癌、胃肠道癌等例非小细胞肺癌、胃肠道癌等n n随机分配接受随机分配接受随机分配接受随机分配接受clodronate 1600mg/dclodronate 1600mg/dclodronate 1600mg/dclodronate 1600mg/d1 1 1 1
15、年，年，年，年，或安慰剂或安慰剂或安慰剂或安慰剂1 1 1 1年年年年n n50505050例患者可以评价。例患者可以评价。例患者可以评价。例患者可以评价。3 3 3 3个月后评价个月后评价个月后评价个月后评价KPSKPSKPSKPS评分：均有下降，安慰剂组下降明显；评分：均有下降，安慰剂组下降明显；评分：均有下降，安慰剂组下降明显；评分：均有下降，安慰剂组下降明显；疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。但差异无统计学意义。但差异无统计学意义。但差异无统计学意义。但差异无统计学意义
16、。止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显高于治疗组高于治疗组高于治疗组高于治疗组 ( ( ( (p = 0.042).p = 0.042).p = 0.042).p = 0.042).PigaA,PigaA, JExpClinCancerRes.1998Jun;17(2):213-7.JExpClinCancerRes.1998Jun;17(2):213-7. 口服双膦酸盐控制骨转移疼痛口服双膦酸盐控制骨转移疼痛Ibandronaten n564随机分配口服随机分配口服ibandr
17、onate50mg/日日(287例例),或安或安慰剂（慰剂（277例）至例）至96周周n n疼痛评分疼痛评分(a5-pointscalefrom0=noneto4=intolerable),n n止痛剂止痛剂(7-pointscale)n nQOL（EORTCQLQ-C30). 口服口服Ibandronate减少止痛减少止痛剂增加剂增加 P=0.019P=0.019口服口服Ibandronate减少减少QOL评分的下降评分的下降 P=0.032P=0.032静脉注射双膦酸盐缓解骨转移静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛疼痛PamidronatePamidronaten n22n n1.51.5n n
18、1.01.0n n0.50.5n n00n n-0.5-0.5n n-1.0-1.0-1.5-1.5-2.0-2.0 3 6 9 12 Final Value Months终评终评pain scorebase line： 44%vs32% P=0.03Pamidronate n=185 Placebo n=195 Gabriel.et al. New England Jourual of Medcine 1996,335, 1785-1791Pamidronate90mg/Pamidronate90mg/月共月共月共月共1212月月月月静脉注射双膦酸盐缓解骨转移静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛疼
19、痛Ibandronate466例骨转移患者例骨转移患者IbandronateIV6mg/3-4w，96w154例例IbandronateIV2mg/3-4w，96w154例例Placebo158例例静脉注射静脉注射Ibandronate长期长期维持止痛效果维持止痛效果P P0.00050.0005（6mg6mg）Body，AnnOncol2003;14:13991405Ibandronate与与pamidronate止痛疗效比较止痛疗效比较n n1515例肺癌和乳腺癌患者例肺癌和乳腺癌患者例肺癌和乳腺癌患者例肺癌和乳腺癌患者n nibandronate 6mg/4w ibandronate 6
20、mg/4w 6m 6mn npamidronate 90mg/4w pamidronate 90mg/4w 6m 6m疼痛缓解疼痛缓解疼痛缓解疼痛缓解: : ibandronateibandronate较较较较pamidronatepamidronate 明显明显明显明显 （ 0-1 0-1级级级级 vsvs 3-4 3-4级级级级 ）活动能力改善活动能力改善活动能力改善活动能力改善：ibandronateibandronate较较较较PmidronatePmidronate佳佳佳佳 (8-10 (8-10级级级级vs6-8vs6-8级级级级) )生活质量改善生活质量改善生活质量改善生活质量改
21、善：ibandronateibandronate 较较较较PmidronatePmidronate明显明显明显明显 （8-108-10级级级级vsvs 6-9 6-9级级级级）静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛疼痛Zoledronic49494949为为为为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.静脉滴注静脉滴注Zoledronic缓解骨缓解骨转移疼痛转移疼痛n n基线疼痛评分分别为基线疼痛评分分别为3.63.6分（分（zolzol），），3.43.4分（分（placeboplacebo）n n第第9 9个月
22、时个月时zoledroniczoledronic组及安慰剂组疼组及安慰剂组疼痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐渐增加，同时生活质量评分下降。但两渐增加，同时生活质量评分下降。但两组之间无明显差异。组之间无明显差异。静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛疼痛Zoledronicn n实体瘤骨转移实体瘤骨转移609609例，例，n n既往未使用过双膦酸盐既往未使用过双膦酸盐n nZoledronic 4 mg/3-4wZoledronic 4 mg/3-4w，最多，最多1212次次n n评价指标：评价指标：VASVAS（100 mm100 mm）
23、 止痛药消耗量止痛药消耗量n n24w24w后分析后分析ASCOAnnalMetting，2004，AbstractNo:8140静脉滴注静脉滴注Zoledronic缓解骨缓解骨转移疼痛转移疼痛P P0.00010.0001P P0.00010.0001负荷剂量Ibandronate改善肺癌骨转移疼痛疗效评价标准：疗效评价标准：疗效评价标准：疗效评价标准：n n良好良好良好良好- -疼痛减轻疼痛减轻疼痛减轻疼痛减轻90%90%以上以上以上以上n n较好较好较好较好- -疼痛减轻疼痛减轻疼痛减轻疼痛减轻50%-90%,50%-90%,n n 满意满意满意满意- -疼痛减轻疼痛减轻疼痛减轻疼痛减轻
24、25-50%25-50%n n无效无效无效无效- -疼痛减轻小于疼痛减轻小于疼痛减轻小于疼痛减轻小于25%.25%. 9 9例骨转移患者（肺癌等）接受治疗例骨转移患者（肺癌等）接受治疗例骨转移患者（肺癌等）接受治疗例骨转移患者（肺癌等）接受治疗n n第第第第2 2天：疼痛控制满意天：疼痛控制满意天：疼痛控制满意天：疼痛控制满意9/99/9n n第第第第3 3天：疼痛控制较好为天：疼痛控制较好为天：疼痛控制较好为天：疼痛控制较好为6/96/9n n第第第第4 4天：良好天：良好天：良好天：良好4/94/9，好，好，好，好-4/9-4/9满意满意满意满意-1/9-1/9n n4 4周后：良好周后：
25、良好周后：良好周后：良好6/96/9，好，好，好，好-2/9-2/9满意满意满意满意-1/9-1/9n n所有患者均表达出愿意进行同所有患者均表达出愿意进行同所有患者均表达出愿意进行同所有患者均表达出愿意进行同样治疗的强烈愿望样治疗的强烈愿望样治疗的强烈愿望样治疗的强烈愿望负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的转移性骨痛n n12 12 12 12 例女性例女性例女性例女性, 6, 6, 6, 6例男性例男性例男性例男性 ( ( ( (乳腺癌、肺癌等乳腺癌、肺癌等乳腺癌、肺癌等乳腺癌、肺癌等) ) ) )n n接受相当于吗啡接受相当于吗啡接受相当于吗啡接受相当于吗啡400mg/40
26、0mg/400mg/400mg/日止痛剂治疗仍有中重日止痛剂治疗仍有中重日止痛剂治疗仍有中重日止痛剂治疗仍有中重度疼痛度疼痛度疼痛度疼痛n n给予强化剂量给予强化剂量给予强化剂量给予强化剂量IbandronateIbandronateIbandronateIbandronate治疗：治疗：治疗：治疗：4mg/4mg/4mg/4mg/日日日日 静脉静脉静脉静脉注射，连续注射，连续注射，连续注射，连续4 4 4 4天天天天 ( ( ( (总剂量总剂量总剂量总剂量16161616mg)mg)mg)mg)n n第第第第0, 7, 210, 7, 210, 7, 210, 7, 21和和和和424242
27、42日日日日 ( ( ( (或死亡或死亡或死亡或死亡) ) ) )进行疗效（进行疗效（进行疗效（进行疗效（VASVASVASVAS评评评评分）评估分）评估分）评估分）评估Mancini I, JCOMancini I, JCO， 2004; 2004; 22:3587-3592.: :负荷剂量负荷剂量IbandronateIbandronate快速控制阿快速控制阿片类耐药的骨转移性疼痛片类耐药的骨转移性疼痛ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592P .05P .001P .0001.控制和减少骨相关事件控制和减少骨相关事件静脉滴注静脉滴注Zoledronic减少骨减少骨相关
28、事件相关事件49494949为为为为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC Rosen LS,J Clin Oncol 21:3150-3157.静脉滴注静脉滴注Zoledronic减少骨减少骨相关事件相关事件静脉滴注静脉滴注Zoledronic减少骨减少骨相关事件相关事件Ibandronate减少骨相关事件减少骨相关事件Ibandronateiv6mg/3-4w,96Ibandronateiv6mg/3-4w,96周，周，周，周，154154例例例例Ibandronatepo50mg/Ibandronatepo50mg/日日日日,96,96周，周，周，周，287287例例例例安慰剂安慰剂安
29、慰剂安慰剂,96,96周，周，周，周，158158例例例例安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂,96,96周，周，周，周，277277例例例例Ibandronate减少骨相关事件减少骨相关事件 静脉注射（次静脉注射（次静脉注射（次静脉注射（次/ /人年）人年）人年）人年）口服（次口服（次口服（次口服（次/ /人年）人年）人年）人年） 6mg6mg安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂P P 值值值值50mg50mg安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂P P 值值值值SMPR1.191.48SMPR1.191.480.0040.0040.951.180.951.180.0040.004脊柱骨折脊柱骨折脊柱骨折脊柱骨折0.710.82
30、0.710.820.0230.0230.580.630.0930.580.630.093非脊柱骨折非脊柱骨折非脊柱骨折非脊柱骨折0.720.810.3960.600.610.2460.720.810.3960.600.610.246需放疗需放疗需放疗需放疗0.911.090.911.090.0110.0110.730.980.730.980.0010.001需手术需手术需手术需手术0.560.620.0750.470.530.560.620.0750.470.530.0370.037BodyJJ,BrJCancer2004;90:11331137.BodyJJ,AnnOncol2004;15:
31、180双膦酸盐减少双膦酸盐减少SREsSREs发生风险发生风险荟萃分析荟萃分析n n非脊柱骨折危险减少非脊柱骨折危险减少35%35%n n脊柱骨折危险减少脊柱骨折危险减少31% 31% n n放疗需要减少放疗需要减少33%33%n n高钙血症风险减少高钙血症风险减少46%46%n n骨转移部位的手术需要无明显减少骨转移部位的手术需要无明显减少n n脊髓压迫风险无明显减少脊髓压迫风险无明显减少 Ross,et al.2003;327;469 BMJ双膦酸盐治疗时间与双膦酸盐治疗时间与SREsSREs发生风险发生风险荟萃分析荟萃分析治疗时间治疗时间治疗时间治疗时间 （月）（月）（月）（月） 研究数
32、研究数研究数研究数 病例数病例数病例数病例数 OROR PvaluePvalue RadiotherapyRadiotherapy6-116-11 419030.60419030.600.00010.000112-241026900.5412-241026900.540.0010.001Non-vertebralfracturesNon-vertebralfractures6-11419030.750.1796-11419030.750.17912-1712-17414300.68414300.680.0310.031OrthopaedicsurgeryOrthopaedicsurgery6-
33、11315260.920.8666-11315260.920.86612-17313960.610.05412-17313960.610.05418-24327530.520.06718-24327530.520.067242427530.4927530.490.0130.013HypercalcaemiaHypercalcaemia6-116-11519160.42519160.420.0030.0032427530.420.00012427530.420.0001Ross,et al.2003;327;469 BMJ双膦酸盐使用途径与疗效的关系双膦酸盐使用途径与疗效的关系荟萃分析荟萃分析静
34、脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注 口服口服口服口服nORPnORPnORPnORP脊柱骨折脊柱骨折脊柱骨折脊柱骨折25430.6925430.690.0090.0096950.686950.680.0320.032非脊柱骨折非脊柱骨折非脊柱骨折非脊柱骨折29470.7829470.780.0180.0187290.597290.590.0240.024混合骨折混合骨折混合骨折混合骨折25430.6425430.640.00010.00016320.930.896320.930.89放疗放疗放疗放疗29470.6629470.660.00010.00011930.390.2281930.390.2
35、28整形手术整形手术整形手术整形手术25700.700.08625700.700.086高钙血症高钙血症高钙血症高钙血症29300.4029300.400.0030.00310640.780.26310640.780.263Ross,et al.2003;327;469 BMJ不同双膦酸盐对不同双膦酸盐对SREsSREs的作用的作用n n静脉滴注双膦酸盐：静脉滴注双膦酸盐：静脉滴注双膦酸盐：静脉滴注双膦酸盐：帕米膦酸钠：帕米膦酸钠：帕米膦酸钠：帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有除脊髓压迫外，对所有除脊髓压迫外，对所有除脊髓压迫外，对所有SRESRESRESRE均有显均有显均有显均有显著疗效著疗效
36、著疗效著疗效唑来膦酸：唑来膦酸：唑来膦酸：唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义意义意义意义依班膦酸钠：依班膦酸钠：依班膦酸钠：依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出在脊柱骨折、放疗需要上均显示出在脊柱骨折、放疗需要上均显示出在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效明显疗效明显疗效明显疗效n n口服双膦酸盐：口服双膦酸盐：口
37、服双膦酸盐：口服双膦酸盐：氯膦酸钠氯膦酸钠氯膦酸钠氯膦酸钠的对照研究较少，仅显的对照研究较少，仅显的对照研究较少，仅显的对照研究较少，仅显示减少骨折的益处；口服示减少骨折的益处；口服示减少骨折的益处；口服示减少骨折的益处；口服依班磷酸钠依班磷酸钠依班磷酸钠依班磷酸钠显示出较好显示出较好显示出较好显示出较好控制和延缓控制和延缓控制和延缓控制和延缓SRESRESRESRE的作用的作用的作用的作用双膦酸盐的副作用双膦酸盐的副作用 双膦酸盐的副作用双膦酸盐的副作用n n发热发热(10%-41%)(10%-41%)：含氮双膦酸盐特有：含氮双膦酸盐特有n n肌肉、骨关节酸痛肌肉、骨关节酸痛（10%10%）
38、n n发热部位硬结、发红及疼痛发热部位硬结、发红及疼痛(18%)(18%)n n低钙血症低钙血症低钙血症低钙血症(5%-17%)(5%-17%)(5%-17%)(5%-17%)：与作用强度有关：与作用强度有关：与作用强度有关：与作用强度有关n n胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应( ( ( (口服口服口服口服25%)25%)25%)25%)：与作用强度有关：与作用强度有关：与作用强度有关：与作用强度有关n n肾功能受损肾功能受损肾功能受损肾功能受损（? ? ? ?）：含氮双膦酸盐多见）：含氮双膦酸盐多见）：含氮双膦酸盐多见）：含氮双膦酸盐多见n n颌骨坏死颌骨坏死颌骨坏死颌骨坏死 （6.
39、8-7.4%6.8-7.4%6.8-7.4%6.8-7.4%）：含氮双膦酸盐多见）：含氮双膦酸盐多见）：含氮双膦酸盐多见）：含氮双膦酸盐多见口服双膦酸盐的消化道副作用口服双膦酸盐的消化道副作用治疗治疗治疗治疗腹泻腹泻腹泻腹泻恶心恶心恶心恶心呕吐呕吐呕吐呕吐食道炎食道炎食道炎食道炎时间时间时间时间（）（）（）（）（）（）（）（） （）（）（）（）（）（）（）（）placebo3y82310placebo3y82310Clodronate3y152211Clodronate3y152211 placebo1.40.7placebo1.40.7Ibandronate4y3.52.1Ibandrona
40、te4y3.52.1：腹泻与安慰剂相比有显著差异：腹泻与安慰剂相比有显著差异：腹泻与安慰剂相比有显著差异：腹泻与安慰剂相比有显著差异双膦酸盐相关性肾功能损害双膦酸盐相关性肾功能损害双膦酸盐双膦酸盐双膦酸盐双膦酸盐nn肾功下降肾功下降肾功下降肾功下降(%)(%)肾损害事件肾损害事件肾损害事件肾损害事件HRHR6m6m18m18m（次（次（次（次/ /人年）人年）人年）人年）MMMMZoledronic 122 21.7 53.8 1.83 2.6 Zoledronic 122 21.7 53.8 1.83 2.6 Pamidronate 90 22.9 50.0 0.78 Pamidronate
41、 90 22.9 50.0 0.78 未用未用 213 17.0 33.7 213 17.0 33.7Breast cancerBreast cancerZoledronic 312 15.8 42 0.93 1.4 Zoledronic 312 15.8 42 0.93 1.4 Pamidronate 166 15.6 40 0.81Pamidronate 166 15.6 40 0.81未用未用 2862 7.3 16.9 2862 7.3 16.92006ASCOAnnualMeeting,564/17515双膦酸盐相关性肾功能损害双膦酸盐相关性肾功能损害n n84848484例多发性骨
42、髓瘤患者例多发性骨髓瘤患者例多发性骨髓瘤患者例多发性骨髓瘤患者n n69696969例接受例接受例接受例接受zoledroniczoledroniczoledroniczoledronic治疗，治疗，治疗，治疗，40404040例接受例接受例接受例接受IbandronateIbandronateIbandronateIbandronate治疗（治疗（治疗（治疗（25252525例接受两种药物）例接受两种药物）例接受两种药物）例接受两种药物）n nZolZolZolZol组患者基础肾功能好于组患者基础肾功能好于组患者基础肾功能好于组患者基础肾功能好于IbandronateIbandronateI
43、bandronateIbandronate组组组组2006ASCOAnnualMeeting,17501双膦酸盐相关性肾功能损害双膦酸盐相关性肾功能损害P P0.0020.002P P0.0020.0022006ASCOAnnualMeeting,17501双膦酸盐相关性颌骨坏死双膦酸盐相关性颌骨坏死双膦酸盐相关性颌骨坏死双膦酸盐相关性颌骨坏死Zole 7 86 4.5-123 6-60Zole 7 86 4.5-123 6-60Pami 1 32 4.9-85 6-70Pami 1 32 4.9-85 6-70Iban 0 2 4.5-105 7-20Iban 0 2 4.5-105 7-2
44、0Pami+Zole 6 60 5-21 9-106Pami+Zole 6 60 5-21 9-106Zole+Iban 1 3 9.4-123 15-45Zole+Iban 1 3 9.4-123 15-45Pami+ Iban 6 2 16-51 12-20Pami+ Iban 6 2 16-51 12-20Chlon+Zole 0 1 N/A N/AChlon+Zole 0 1 N/A N/AResi+Zole 0 1 N/A N/AResi+Zole 0 1 N/A N/AMeletiosA，Haematologica2006;91:968-971 颌骨坏死颌骨坏死 用药时间用药时间
45、用药次数用药次数 Yes No （月）（月） （次）（次）双膦酸盐使用时间和种类与双膦酸盐使用时间和种类与ONJ发生的关系发生的关系MeletiosA，Haematologica2006;91:968-971双膦酸盐相关性颌骨坏死双膦酸盐相关性颌骨坏死n n双膦酸盐相关性双膦酸盐相关性ONJONJ的发生与以下因素的发生与以下因素有关：有关：n n1 1、双膦酸盐使用时间与次数、双膦酸盐使用时间与次数n n2 2、双膦酸盐的种类、给药途径、双膦酸盐的种类、给药途径n n3 3、口腔手术及感染、口腔手术及感染n n4 4、个人生活习惯（口腔卫生状况、吸、个人生活习惯（口腔卫生状况、吸烟）烟） 手术手术 化疗化疗 化疗、放疗化疗、放疗 放疗放疗双膦酸盐双膦酸盐 肺癌骨转移治疗手段肺癌骨转移治疗手段死亡死亡确诊确诊出现骨转移出现骨转移 出现骨痛出现骨痛化疗化疗 骨痛缓解骨痛缓解骨痛骨痛骨痛缓解骨痛缓解 放疗放疗止痛剂止痛剂 骨骼手术治疗骨骼手术治疗：必要时
