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1、抗原与抗原提呈抗原与抗原提呈第第 10 10 章章第一节第一节 抗原概述抗原概述u 基本概念基本概念u 抗原的性质抗原的性质u 抗原的特异性抗原的特异性u 抗原的种类抗原的种类u 诱导免疫细胞增生的其他成分诱导免疫细胞增生的其他成分抗原刺激机体免疫应答的过程抗原刺激机体免疫应答的过程一、基本概念一、基本概念抗原抗原(antigen(antigen，AgAg）是是指指能能特特异异性性诱诱导导免免疫疫应应答答，并并且且能能与与应应答答产产生生的抗体或效应细胞特异性结合的物质。的抗体或效应细胞特异性结合的物质。1. 1. 免疫原性免疫原性(immunogenicity)(immunogenicity
2、) 刺激机体产生免疫应答的特性。刺激机体产生免疫应答的特性。2. 2. 抗原性抗原性(antigenicity)(antigenicity) 与抗体或效应细胞发生特异性结合的能力。与抗体或效应细胞发生特异性结合的能力。完全抗原完全抗原 同时具有免疫原性和抗原性的物质。同时具有免疫原性和抗原性的物质。半抗原半抗原 仅具有抗原性而无免疫原性的物质。仅具有抗原性而无免疫原性的物质。载体载体 与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质。与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质。 耐受原耐受原(tolerogen)(tolerogen)和和变应原变应原(allergen)(allergen)半抗原与载体半抗原与载体
3、抗抗原原物物质质是是否否具具有有免免疫疫原原性性，一一方方面面取取决决于于抗抗原原本本身身的的性性质质，另另一一方方面面取取决决于于机机体体对对抗原刺激的反应性。抗原刺激的反应性。( (一一) )抗原的异物性抗原的异物性 * * 异种物质异种物质 * * 同种异体物质同种异体物质 * * 自身抗原自身抗原二、抗原的性质二、抗原的性质( (二二) )一定的理化性状一定的理化性状 * * 分子量大小（一般在分子量大小（一般在10kDa10kDa以上）以上） * * 一定的化学组成和结构一定的化学组成和结构 * * 分子构象和易接近性分子构象和易接近性 * * 一定的物理性状一定的物理性状( (三三
4、) )完整性完整性 抗抗原原的的免免疫疫原原性性也也与与机机体体的的应应答答能能力力有有关关，受遗传因素的控制。受遗传因素的控制。三、抗原的特异性三、抗原的特异性特异性特异性：物质之间的相互吻合性或针对性。：物质之间的相互吻合性或针对性。抗原的特异性表现在两个方面：抗原的特异性表现在两个方面：* * 免疫原性的特异性免疫原性的特异性* * 抗原性的特异性抗原性的特异性意义意义：* * 特异性是免疫应答最重要的特点，也是免特异性是免疫应答最重要的特点，也是免疫学诊断和防治的理论依据。疫学诊断和防治的理论依据。抗原与抗体结合的特异性抗原与抗体结合的特异性（一）抗原决定簇（一）抗原决定簇( (ant
5、igenic determinant, AD) ) * * 抗原特异性的分子基础抗原特异性的分子基础 1. 1. 概念概念 抗原决定簇抗原决定簇(AD)(AD)是抗原分子中的特殊化学基是抗原分子中的特殊化学基 团，其性质、数目和空间构型决定了抗原特异团，其性质、数目和空间构型决定了抗原特异性，又称表位性，又称表位(epitope)(epitope)。 * * 是抗原与是抗原与TCR/BCRTCR/BCR及抗体特异性结合的基本单及抗体特异性结合的基本单位位。化学基团的组成决定抗原的特异性化学基团的组成决定抗原的特异性化学基团的空间位置决定抗原的特异性化学基团的空间位置决定抗原的特异性 2. AD
6、2. AD类别类别（1 1）按）按ADAD结构分类结构分类 * * 构象决定簇构象决定簇（conformational determinantconformational determinant） * * 顺序决定簇（顺序决定簇（sequential determinantsequential determinant）（2 2）按决定基在抗原分子中的位置分类）按决定基在抗原分子中的位置分类* * 功能性决定簇功能性决定簇* * 隐蔽性决定簇隐蔽性决定簇（3 3）按识别决定簇的免疫细胞分类）按识别决定簇的免疫细胞分类* T* T细胞决定簇：细胞决定簇：TCRTCR（识别）表位（识别）表位* B*
7、 B细胞决定簇：细胞决定簇：BCRBCR（识别）表位（识别）表位（4 4）载体决定簇与半抗原决定簇）载体决定簇与半抗原决定簇抗原决定基的类型及性质抗原决定基的类型及性质抗原的抗原的T T细胞决定簇和细胞决定簇和B B细胞决定簇细胞决定簇 T细胞决定簇细胞决定簇 B细胞决定簇细胞决定簇表位受体表位受体 TCR BCR MHC分子分子 必需必需 不需不需表位性质表位性质 主要是变性多肽主要是变性多肽 天然多肽、多糖、脂天然多肽、多糖、脂 多糖、有机化合物多糖、有机化合物表位大小表位大小 8-12氨基酸氨基酸(CD8+T) 5-15氨基酸、氨基酸、5-7单糖单糖 12-17氨基酸氨基酸(CD4+T)
8、 或或5-7个核苷酸个核苷酸表位类型表位类型 线性表位线性表位 构象表位、线性表位构象表位、线性表位表位位置表位位置 抗原分子任意部位抗原分子任意部位 抗原分子表面抗原分子表面T细胞和细胞和B细胞抗原表位的特性的比较细胞抗原表位的特性的比较 （二）抗原抗体反应的特异性（二）抗原抗体反应的特异性 抗抗原原- -抗抗体体反反应应犹犹如如锁锁和和钥钥匙匙，具具有有高高度度 多态性；多态性； 特特异异性性是是由由抗抗原原决决定定簇簇所所决决定定，而而非非由由整整个抗原分子决定；个抗原分子决定； 抗原决定簇的空间位置很重要；抗原决定簇的空间位置很重要； 抗原结构的旋光度也与抗原特异性有关。抗原结构的旋光
9、度也与抗原特异性有关。 （三）交叉反应（三）交叉反应 * * 交叉反应交叉反应（cross reactioncross reaction）：抗体）：抗体（或抗原）除可与其相应抗原（或抗体）（或抗原）除可与其相应抗原（或抗体）发生特异性反应外，有时还可与其他抗发生特异性反应外，有时还可与其他抗原（或抗体）发生反应。原（或抗体）发生反应。 * * 共同抗原共同抗原：两种不同抗原具有相同或：两种不同抗原具有相同或相似的抗原决定簇。相似的抗原决定簇。豚鼠内脏豚鼠内脏绵羊红细胞绵羊红细胞Forssman抗原的发现共同抗原共同抗原共同决定簇共同决定簇相似决定簇相似决定簇交交叉叉反反应应发发生生的的分分子子
10、基基础础（一）根据抗原与机体亲缘关系分类（一）根据抗原与机体亲缘关系分类* * 异种抗原异种抗原（xenogenic Agxenogenic Ag）* * 同同种种异异型型抗抗原原（allogeneic allogeneic AgAg）：如如ABOABO血血型抗原、型抗原、HLAHLA抗原。抗原。* * 自身抗原自身抗原（autoantigenautoantigen）* * 异异嗜嗜性性抗抗原原（又又称称ForssmanForssman抗抗原原）：存存在在于于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。四、抗原的种类四、抗原的种类（二）根据产生抗体是否需要（二）
11、根据产生抗体是否需要ThTh细胞辅助分类细胞辅助分类胸胸 腺腺 依依 赖赖 性性 抗抗 原原 （ thymus thymus dependent dependent antigen, antigen, TD-AgTD-Ag）：由由B B细细胞胞表表位位（半半抗抗原原）和和T T细细胞胞表表位位（载载体体）组组成成，绝绝大大多多数数蛋蛋白白质质抗原属此类。抗原属此类。胸胸腺腺非非依依赖赖性性抗抗原原（thymus thymus independent independent antigen, antigen, TI-AgTI-Ag）：由由多多个个重重复复B B细细胞胞表表位位组组成，可分为成，可
12、分为TI-1AgTI-1Ag和和TI-2AgTI-2Ag。 TD抗原和抗原和TI抗原的异同抗原的异同 TD抗原抗原 TI-2抗原抗原诱导婴幼儿免疫耐受诱导婴幼儿免疫耐受刺激无胸腺小鼠产生抗体刺激无胸腺小鼠产生抗体无无T细胞的免疫应答细胞的免疫应答激活激活T细胞细胞多克隆多克隆B细胞激活细胞激活对重复序列的需要对重复序列的需要抗原举例抗原举例 + + - TI-1抗原抗原 - + + - + + + - - - + - - - +白喉毒素、白喉毒素、病毒血凝病毒血凝素、素、PPD等等细菌多糖、细菌多糖、多聚蛋白、多聚蛋白、百日咳杆菌、百日咳杆菌、LPS等等肺炎球菌脂肺炎球菌脂多糖、沙门多糖、沙门
13、氏多聚鞭毛氏多聚鞭毛聚糖等聚糖等胸腺非依赖性抗原激活胸腺非依赖性抗原激活B B细胞的机制细胞的机制（三）其他分类方法（三）其他分类方法uu 外源性抗原：来源于细胞外的抗原称为外外源性抗原：来源于细胞外的抗原称为外源性抗原：如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、源性抗原：如吞噬细胞吞噬的细菌、细胞、蛋白质等。蛋白质等。uu 内源性抗原：细胞内合成的抗原称为内源内源性抗原：细胞内合成的抗原称为内源性抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、性抗原，如病毒感染细胞合成的病毒蛋白、肿瘤细胞内合成的蛋白等。肿瘤细胞内合成的蛋白等。 （一）免疫佐剂（一）免疫佐剂(adjuvant)(adjuvant) 与与抗抗原原一一起
14、起或或预预先先注注入入机机体体，可可增增强强机机体体对对抗抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。原的免疫应答或改变免疫应答的类型。 1 1种种类类: : 微微生生物物及及其其产产物物、多多聚聚核核苷苷酸酸、无无机物机物, ,细胞因子等。细胞因子等。2 2机制机制* * 增加抗原表面积，使之易被吞噬；增加抗原表面积，使之易被吞噬；* * 延长抗原在体内停留时间；延长抗原在体内停留时间；* * 诱诱发发抗抗原原注注射射部部位位及及局局部部淋淋巴巴结结炎炎症症反反应应，刺激免疫细胞增殖。刺激免疫细胞增殖。五、诱导免疫细胞增生的其他成分五、诱导免疫细胞增生的其他成分（三）超抗原（三）超抗原(supera
15、ntigen,SAg)(superantigen,SAg) * * 超超抗抗原原：某某些些抗抗原原物物质质，极极低低浓浓度度即即可可激激活活机机体体2%-20%T2%-20%T细细胞胞克克隆隆产产生生极极强强的的免免疫应答。疫应答。 （二）丝裂原（二）丝裂原（mitogenmitogen）* * 非特异的多克隆激活剂非特异的多克隆激活剂* * 对对T T、B B细胞有相对选择性细胞有相对选择性* * 可用于检测机体免疫系统的功能状态可用于检测机体免疫系统的功能状态超抗原激活超抗原激活T T细胞示意图细胞示意图1 1SAgSAg的种类的种类* * 内源性内源性( (病毒性病毒性)SAg)SAg*
16、 * 外外源源性性( (细细菌菌性性)SAg)SAg：多多为为细细菌菌的的外外毒毒素素, ,如如金葡菌的肠毒素、链球菌致热外毒素等。金葡菌的肠毒素、链球菌致热外毒素等。2 2SAgSAg与与T T细胞结合的特点细胞结合的特点（1 1）无须）无须APCAPC加工，直接与加工，直接与MHC-IIMHC-II类分子非多类分子非多 态区外侧结合，无态区外侧结合，无MHCMHC限制性；限制性；（2 2）仅与）仅与TCR VTCR V片段结合。片段结合。3 3SAgSAg的生物学意义的生物学意义（1 1）诱导）诱导T T细胞耐受细胞耐受; ;（2 2）参参与与病病理理过过程程发发生生: :活活化化大大量量
17、T T细细胞胞，产产生生大量大量CKCK而致病。而致病。 特点特点 普通抗原普通抗原 超抗原超抗原物质属性物质属性 蛋白质、多糖蛋白质、多糖 细菌外毒素、细菌外毒素、 逆转录病毒蛋白逆转录病毒蛋白应答特点应答特点 须被须被APCAPC处理处理 无须被处理无须被处理 然后被然后被T T细胞识别细胞识别 直接刺激直接刺激T T细胞细胞反应细胞反应细胞 B B细胞、细胞、T T细胞细胞 CD4 CD4+ +T T细胞细胞 T T细胞反应频率细胞反应频率 1/10 1/106 610104 4 1/20 1/201/51/5 与与MHCMHC结合部位结合部位 肽结合槽肽结合槽 非多态区非多态区 与与T
18、CRTCR结合部位结合部位 链链V V、J J区区 - - 链链V V、D D、J J区区 链链V V区区MHCMHC限制性限制性 + - + -APCAPC存在存在 + + + +超抗原与普通抗原比较超抗原与普通抗原比较 第二节第二节 抗原提呈抗原提呈一、抗原提呈和抗原提呈细胞的概念一、抗原提呈和抗原提呈细胞的概念二、抗原提呈过程二、抗原提呈过程 * * 外源性抗原提呈过程外源性抗原提呈过程 * * 内源性抗原提呈过程内源性抗原提呈过程 抗原提呈抗原提呈 指指抗抗原原提提呈呈细细胞胞将将抗抗原原加加工工处处理理、降降解解为为多多肽肽片片段段，以以抗抗原原肽肽/MHC/MHC分分子子复复合合物
19、物的的形形式式提提呈呈给给T T细细胞胞识识别别的的过程。过程。抗原提呈细胞抗原提呈细胞( (antigen presenting cell, APC) ) APCAPC：能能摄摄取取、加加工工、处处理理抗抗原原并并将将抗抗原原信信息提呈给息提呈给T T细胞的细胞，又称为辅佐细胞。细胞的细胞，又称为辅佐细胞。二、抗原提呈过程二、抗原提呈过程外源性抗原外源性抗原(exogenous antigen)(exogenous antigen)： 来源于来源于APCAPC外的抗原。外的抗原。内源性抗原内源性抗原(endogenous antigen)(endogenous antigen) APCAPC
20、内合成的抗原。内合成的抗原。( (一一) )溶酶体提呈途径溶酶体提呈途径(MHC-II(MHC-II类途径类途径) ) * * 指指外外源源性性抗抗原原被被APCAPC摄摄取取、加加工工、处处理理为为抗抗原原肽肽，与与MHC-IIMHC-II类类分分子子形形成成抗抗原原肽肽/MHC-II/MHC-II类类分分子子复复合合物物，表表达达于于APCAPC细细胞胞表表面面，供供CD4+TCD4+T细胞识别的过程。细胞识别的过程。1 1APCAPC摄取外源性抗原摄取外源性抗原（）巨噬细胞：吞噬、胞饮和受体介导的（）巨噬细胞：吞噬、胞饮和受体介导的胞吞作用。胞吞作用。 （）树突状细胞：以胞饮和受体介导的
21、胞（）树突状细胞：以胞饮和受体介导的胞吞作用为主，吞噬作用较弱。吞作用为主，吞噬作用较弱。 （）（）B B细胞：以细胞：以BCRBCR特异性摄取抗原为主；特异性摄取抗原为主；非特异性胞饮为辅；无吞噬作用。非特异性胞饮为辅；无吞噬作用。外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取mIg介导的介导的内吞内吞补体受体介补体受体介导的内吞导的内吞Fc受体介导受体介导的内吞的内吞吞饮吞饮吞噬吞噬被动吸附被动吸附2.2.外源性抗原的处理和加工外源性抗原的处理和加工天然抗原在胞内通过代谢而被修饰成能与天然抗原在胞内通过代谢而被修饰成能与MHC-IIMHC-II类分子结合的、具有强免疫原性的肽段，称为抗类分子结合的、具有
22、强免疫原性的肽段，称为抗原的处理（原的处理（antigen processingantigen processing）。）。（1 1）抗原在）抗原在APCAPC中的降解中的降解（2 2）APCAPC内内MHC-IIMHC-II类分子的合成、组装及其作用类分子的合成、组装及其作用外源性抗原在外源性抗原在APC中降解中降解恒定链依赖性的恒定链依赖性的MHC-IIMHC-II类分子合成途径类分子合成途径1 1）MHC-IIMHC-II类分子的组装类分子的组装* * 场所：内质网场所：内质网* * 恒定链（恒定链（invariant chaininvariant chain，IiIi）的意义）的意义2
23、 2）MHC-IIMHC-II类分子类分子- -抗原肽复合物的形成抗原肽复合物的形成* CLIP* CLIP* HLA-DM* HLA-DM恒定链非依赖性途径或称替代途径恒定链非依赖性途径或称替代途径APCAPC表面的成熟表面的成熟IIII类分子可重新内化，进行再类分子可重新内化，进行再循环循环 MHCII MHCII类途径：外源性抗原类途径：外源性抗原 内吞内吞 内体与溶酶体中被降解内体与溶酶体中被降解10-3010-30分子肽；分子肽； 内质网新合成的内质网新合成的MHCIIMHCII类分子与恒定链（类分子与恒定链（IiIi）形成九聚体形成九聚体(Ii)(Ii)3 3，并在，并在IiIi帮
24、助下帮助下 高尔基体转移到内质体腔，形成高尔基体转移到内质体腔，形成 MIIC MIIC，IiIi被降解成被降解成 CLIP HLA-DM CLIP HLA-DM辅助辅助在溶酶体及内体内形成抗原分子肽在溶酶体及内体内形成抗原分子肽-MHCII-MHCII复复合物合物 细胞膜。细胞膜。外源性抗原的提呈（一）外源性抗原的提呈（一）外源性抗原的提呈（二）外源性抗原的提呈（二）类分子类分子- -肽复合物的分子生物学特征肽复合物的分子生物学特征* * 低结合率和低解离率低结合率和低解离率* MHC* MHC分子借助抗原结合凹槽与抗原肽结合分子借助抗原结合凹槽与抗原肽结合* * 一定程度的特异性和兼容性一
25、定程度的特异性和兼容性4.4.决定蛋白质抗原免疫原性的分子基础决定蛋白质抗原免疫原性的分子基础* * 蛋白质的免疫显性表位蛋白质的免疫显性表位* MHC-II* MHC-II类基因型决定个体的免疫应答能力类基因型决定个体的免疫应答能力* * 锚着位点锚着位点(anchor position)(anchor position)决决定定肽肽与与I I类类分分子子结结合合能能力力的的1212个个特特定定的的氨氨基基酸残基（强结合位点）。酸残基（强结合位点）。锚着位点锚着位点“pocket”HLA-IHLA-I类和类和IIII类分子的类分子的锚着位点锚着位点外源性抗原外源性抗原吞噬小体吞噬小体吞噬溶酶
26、体吞噬溶酶体蛋白酶作用蛋白酶作用形成形成10-17AA的抗原肽的抗原肽（内质网）新合成（内质网）新合成MHC-II类分子类分子恒定链（恒定链（Ii）抗原结合）抗原结合槽为槽为Ii所占据所占据Ii被降解并暴露被降解并暴露MHC-II类分类分子抗原结合凹槽子抗原结合凹槽抗原肽抗原肽/MHC-II类分子复合物类分子复合物表达与表达与APC表面，供表面，供CD4+T细胞识别细胞识别与吞噬溶酶体融合与吞噬溶酶体融合 APCAPC处理与抗原提呈处理与抗原提呈( (二二) )胞质溶胶提呈途径胞质溶胶提呈途径(MHC-I(MHC-I类途径类途径) ) * * 指内源性抗原被胞质溶胶中蛋白酶体降解指内源性抗原被
27、胞质溶胶中蛋白酶体降解为小分子抗原肽后，与为小分子抗原肽后，与MHC-IMHC-I类分子结合，类分子结合，形成抗原肽形成抗原肽/MHC-I/MHC-I类分子复合物，供类分子复合物，供CD8+TCD8+T细胞识别的过程。细胞识别的过程。 * APC * APC细胞内合成的抗原（如病毒抗原、肿细胞内合成的抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原，组织抗原等）主要经此途径提呈。瘤抗原，组织抗原等）主要经此途径提呈。1.1.内源性抗原的加工内源性抗原的加工TAPTAP依赖机制依赖机制1 1）蛋白质抗原的降解）蛋白质抗原的降解* * 蛋白酶体（蛋白酶体（LMP-2LMP-2，LMP-7LMP-7）2 2）抗原多肽的转
28、运）抗原多肽的转运* HSP-70* HSP-70，HSP-90HSP-90* TAP* TAP3 3）抗原肽与）抗原肽与MHC-IMHC-I类分子的结合类分子的结合TAPTAP非依赖机制非依赖机制* * 在内质网腔合成的抗原在内质网腔合成的抗原TAP-1和和TAP-2结合抗原结合抗原内源性抗原提呈途径内源性抗原提呈途径 内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原）内源性抗原（如病毒抗原、肿瘤抗原） 被胞质溶胶中被胞质溶胶中LMPLMP酶解酶解 抗原肽（含抗原肽（含8-138-13个个AAAA） 经经TAPTAP转运至内质网转运至内质网 形成抗原肽形成抗原肽/MHC -I/MHC -I分子复合物分子复合
29、物 转运至转运至APCAPC表面表面 提呈给提呈给CD8CD8+ +T T细胞识别细胞识别内源性抗原的提呈（一）内源性抗原的提呈（一）内源性抗原的提呈（二）内源性抗原的提呈（二） 外源性和内源性外源性和内源性 抗原提呈途径示意图抗原提呈途径示意图蛋白酶体感染细胞合成的病毒蛋白病毒MHC-类分子细菌Ag肽-MHC- 类分子内体/溶酶体M HC内质网Ag肽-MHC-类分子 TAPMHC-类分子 抗原加工提呈的两条途径比较抗原加工提呈的两条途径比较 溶酶体（内体）途径溶酶体（内体）途径 胞质溶胶途径胞质溶胶途径 （endosome pathway） （cytosal pathway）抗原类型抗原类型
30、 外源性抗原外源性抗原 内源性抗原内源性抗原酶解部位酶解部位 内体内体 蛋白酶体蛋白酶体结合部位结合部位 内体内体 内质网内质网结合分子结合分子 MHC II类分子类分子 MHC I类分子类分子提呈对象提呈对象 CD4+T细胞细胞 CD8+T细胞细胞辅助提呈分子辅助提呈分子 CD4 CD8( (三三)MHC)MHC分子对抗原的交叉提呈现象分子对抗原的交叉提呈现象在某些情况下在某些情况下内源性抗原也能通过内源性抗原也能通过MHC-IIMHC-II类分子提呈类分子提呈外源性抗原也能通过外源性抗原也能通过MHC-IMHC-I类分子提呈类分子提呈（四）非经典（四）非经典MHCMHC分子提呈途径分子提呈途径CD1CD1分子是类似于分子是类似于MHCMHC分子的一种糖蛋白。分子的一种糖蛋白。主要表达于专职主要表达于专职APCAPC表面。表面。主要提呈糖脂或脂类抗原。主要提呈糖脂或脂类抗原。CD1可提呈脂类抗原可提呈脂类抗原教学要求教学要求1 1、掌握抗原、抗原表位的概念、掌握抗原、抗原表位的概念2 2、熟悉抗原的性质与抗原特异性、熟悉抗原的性质与抗原特异性3 3、了解抗原的分类、了解抗原的分类4 4、熟悉抗原提呈的经典途径（溶酶体提呈途、熟悉抗原提呈的经典途径（溶酶体提呈途径和胞质溶胶提呈途径）径和胞质溶胶提呈途径）5 5、了解抗原提呈的非经典途径、了解抗原提呈的非经典途径
