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1、Innate immunity and cardiovascular diseasesGuohaipeng Zhangjieyu Cardiovascular research institute of Wuhan universityCardiovascular research institute of Wuhan universityJieyu ZhangJieyu Zhang天然免疫天然免疫n定义定义定义定义非特异性的，广谱的抗病原微生物的功能非特异性的，广谱的抗病原微生物的功能非特异性的，广谱的抗病原微生物的功能非特异性的，广谱的抗病原微生物的功能机体抵抗病原微生物的第一道防线机体抵
2、抗病原微生物的第一道防线机体抵抗病原微生物的第一道防线机体抵抗病原微生物的第一道防线n特点特点特点特点启动迅速启动迅速启动迅速启动迅速作用时间较短作用时间较短作用时间较短作用时间较短非特异性非特异性非特异性非特异性抗原识别谱广抗原识别谱广抗原识别谱广抗原识别谱广无免疫记忆无免疫记忆无免疫记忆无免疫记忆天然免疫系统组成天然免疫系统组成F屏障结构屏障结构屏障结构屏障结构 皮肤粘膜屏障、皮肤粘膜屏障、皮肤粘膜屏障、皮肤粘膜屏障、物理屏障物理屏障物理屏障物理屏障、化学屏障化学屏障化学屏障化学屏障、生物、生物、生物、生物屏障及内部屏障屏障及内部屏障屏障及内部屏障屏障及内部屏障血脑屏障、血脑屏障、血脑屏障
3、、血脑屏障、血胎屏障血胎屏障血胎屏障血胎屏障F免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞 巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞、 NKNKNKNK细胞细胞细胞细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞 、肥大细肥大细肥大细肥大细胞胞胞胞、嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞F效应分子效应分子效应分子效应分子 补体系统补体系统补体系统补体系统、细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子、溶菌酶溶菌酶溶菌酶溶菌酶、其他分子其他分子其他分子其他分子 天然免疫反应的基本过程天然免疫反应的基本过程microbesPAMPsPRRs在胞膜或胞质中 形成同源或异源二聚体激活下游信号传导通路宿主细胞合成I型IF
4、N，细胞因子激活巨噬细胞NK细胞 吞噬病原微生物及杀伤被感染宿主细胞通过穿孔素和颗粒酶杀伤被感染宿主细胞抑制病原微生物在宿主体内的繁殖，并对其清除招募巨噬细胞NK细胞 中性粒细胞，产生炎症反应抗原的识别抗原的识别信号转导信号转导效应效应PAMPsPAMPsType I Type I interferonsinterferons TLRsTLRsNLRsNLRsRLHsRLHsTRIFTRIF DependentDependent SignalingSignalingNOD1.NOD2 recruit NOD1.NOD2 recruit RIP2, which activates NF-RIP2
5、, which activates NF-kBkB and and caspasecaspase 1 1RIG-I.MDA5 recruits RIG-I.MDA5 recruits CardifCardif, , which, in turn, recruits which, in turn, recruits IKKsIKKs to to activate NF-activate NF-kBkB and IRF and IRFMyD88 Dependent PathwayMyD88 Dependent PathwayMyD88 Dependent PathwayMyD88 Dependen
6、t Pathwayinflammatory responseinflammatory responsecell death , proIL-1bcell death , proIL-1binflammatory cytokinesIL-inflammatory cytokinesIL-6, IL-12, and 6, IL-12, and TNFTNFthe induction ofthe induction of type I IFN type I IFNPAMPsFPAMPs为大量的微生物共有的高度保守为大量的微生物共有的高度保守的分子模体，并对微生物的生存至关重的分子模体，并对微生物的生
7、存至关重要要F以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分 脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、类脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、类脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、类脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、类脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素 F病毒产物及细菌胞核成分病毒产物及细菌胞核成分非甲基化寡核苷酸非甲基化寡核苷酸非甲基化寡核苷酸非甲基化寡核苷酸CpGDNACpGDNA、单链、单链、单链、单链RNARNA、双链双链双链双链RNARNA 模式识别受体（模式识别受体（PR
8、Rs）F由细胞表达的，与病原微生物的识别或由细胞表达的，与病原微生物的识别或细胞应激相关的蛋白细胞应激相关的蛋白 F可分为细胞内吞噬受体或信号受体可分为细胞内吞噬受体或信号受体F主要有以下几类主要有以下几类 TLRsNLRs：NODsNODs NALPS NALPS DectinsDectinsRLHs：RIG-I MDA-5RIG-I MDA-5体液中的PRRsF补体成分补体成分 （C3 C1q C3 C1q ）和）和 MBL MBL collectincollectin 家族成员家族成员 FPentraxinPentraxin 家族家族 SAP, CRP, SAP, CRP, 和和 PTX
9、3PTX3FLPSLPS结合蛋白结合蛋白模式识别结构域模式识别结构域FC C型凝集素结构域型凝集素结构域 F清道夫受体富半胱氨酸结构域清道夫受体富半胱氨酸结构域 F富亮氨酸重复序列结构域富亮氨酸重复序列结构域 天然免疫识别靶点F病原相关分子模式病原相关分子模式( (PAMPsPAMPs) )F自身改变的抗原（暴露自身改变的抗原（暴露 修饰）修饰）F自身成分的丢失自身成分的丢失TollToll样受体样受体FTLRs TLRs 是是I I型跨膜蛋白，属于白介素型跨膜蛋白，属于白介素-1-1受受体家族成员体家族成员F在哺乳动物中现已发现在哺乳动物中现已发现13 13 种种, , 人人1010种，种，
10、小鼠小鼠1313种种F包含三个结构域包含三个结构域胞外胞外LLRsLLRs结合结合PAMPsPAMPs跨膜区跨膜区胞质胞质TIRTIR结构域结构域启动信号转导启动信号转导TIR-domain containing adaptorsFMyD88 myeloid differentiation factor 88 FMAL（TIRAP) MyD88-adaptor-likeFTRIF (TICAM1), TIR-domain-containing adaptor protein inducing IFN FTRAM（TICAM2) TRIF-related adaptor moleculeFSAR
11、M sterile - and armadillo-motifcontaining proteinTLR TLR 信号传导通路信号传导通路FMyD88 Dependent PathwayFMyD88-Independent /TRIF Dependent SignalingTAB1MD2TRIFMyD88MyD88UbC13BacteriaMALP2FlagellinYeastZymosanBacteriaLBPLBPCD14SIGIRRST2ST2MyD88sTRIFTRAF6MyD88MyD88MyD88TRAF6TRAF6TRAF6MyD88sMyD88sTriad3UEV1AECSIT
12、ECSITIRAKMToIIIPIRF8C-JunCREBTANKMyco-Bacterial19KDa ProteinUropathogenicBacteriaDNACpGENDOSOMEENDOSOMENUCLEUSNUCLEUSSLAM,CD80,SLAM,CD80,CD83CD83TNF,COX2,TNF,COX2,IL-18IL-18IFN-ResponsiveIFN-ResponsiveGenesGenesIRF7IRF7IRF8IFN-IFN-b bb bIRF3MyD88IFN-IFN-a a a aNF-NF-k k k kBBPathwayPathwayTTLLRR44TT
13、LLRR44TTLLRR11TTLLRR22TTLLRR22TTLLRR66TTLLRR55TTLLRR1100T TL LRR1 11 1T TL LRR1 12 2T TL LRR1 13 3TTLLRR33TTLLRR77TTLLRR88TTLLRR99ViraldSRNAMyD88TRAMPGNPGNBLPBLPIk kBATF2ATF2LBPLBPCD14CD14RacRacTIRAPTIRAPIk kBLPSPI3KPI3KRIP2RIP2IRAK4IRAK1IRAK2MKK7MEKK3TAK1TAB2MKK6p38JNKJNKIKKsIKKsMKK3BTKIKKsIKKe eRI
14、PRIP3TBK1IRAKMyD88TIRAPTIRAPBTKLTALTALAMLAMNF-k kBNF-k kBNF-k kBNF-k kBTIRAPTIRAPLPSToll-Like ReceptorsToll-Like ReceptorsC 2007-2009C 2007-2009SABSAB胞内模式识别受体FNLRs (NOD-like receptors) FRLHs (RIG-like helicases)RIG样解旋酶（RLHs）FRIG-IFMDA5FLGP2 RIG-I RIG-I 和和MDA5 MDA5 可以激活可以激活 NF-NF-kBkB 和和 IRF3/7, IRF3
15、/7, 产生产生 I I型型 IFNIFN，LGP2LGP2起负调控作起负调控作用用RLHs的结构FRIG-I RIG-I 和和 MDA5 MDA5 由两个由两个 N-N-端的端的 CARDCARD和和 一个一个RNARNA解旋酶结构域解旋酶结构域FLGP2 LGP2 不含有不含有 CARDCARD结构域，抑制抗病毒结构域，抑制抗病毒反应反应单核吞噬细胞系统F血液中的单核细胞（血液中的单核细胞（monocytemonocyte）F组织中的巨噬细胞（组织中的巨噬细胞（macrophagemacrophage）肝脏的肝脏的KupfferKupffer 细胞细胞脑组织的小胶质细胞脑组织的小胶质细胞肺
16、脏的尘细胞肺脏的尘细胞骨组织的破骨细胞骨组织的破骨细胞单核-巨噬细胞主要膜分子F介导巨噬细胞吞噬摄取微生物等抗原的受体介导巨噬细胞吞噬摄取微生物等抗原的受体清道夫清道夫受体（受体（SRSR）、）、LPSLPS受体（受体（CD14CD14）、甘露糖）、甘露糖受体（单核细胞不表达）和补体受体（受体（单核细胞不表达）和补体受体（CRCR），），如如FcRFcR（CD16CD16）等。）等。F为巨噬细胞提供活化信号的受体为巨噬细胞提供活化信号的受体TLR-4TLR-4和和TLR-2 TLR-2 等等F递呈抗原和协同刺激递呈抗原和协同刺激T T 细胞活化的分子细胞活化的分子MHC MHC 类分子和类分子
17、和B7 B7 分子分子单核-巨噬细胞功能功能F非特异吞噬杀伤作用非特异吞噬杀伤作用吞噬病原微生物吞噬病原微生物处理清除损伤及衰老的细胞处理清除损伤及衰老的细胞F抗原递呈作用抗原递呈作用摄取、处理抗原激活摄取、处理抗原激活T T 细胞，介导特异性免疫应细胞，介导特异性免疫应答答F免疫调节作用免疫调节作用巨噬细胞激活，合成分泌多种细胞因子，如巨噬细胞激活，合成分泌多种细胞因子，如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、IL-12 IL-12 和和TNF-TNF-，参与免疫调节，参与免疫调节中性粒细胞的膜分子中性粒细胞的膜分子F补体受体：补体受体：CR1CR1、CR3 CR3 和和CR
18、4CR4。FFcFc 受体：受体：lgGlgG FcFc 受体（受体（FcRFcR）、）、IgAIgA FcFc 受体（受体（FcRFcR）F其他膜分子：其他膜分子：LFA-1LFA-1、CD31CD31、IL-8R IL-8R 等等中性粒细胞的功能中性粒细胞的功能F主要免疫学功能：主要免疫学功能：巡视、吞噬、杀伤和清除侵入机体的病原巡视、吞噬、杀伤和清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用微生物，在急性炎症中起关键作用直接或通过直接或通过FcRFcR、FcRFcR 及及CR CR 分别与分别与IgGIgG、IgAIgA 抗体包被的抗原及活化的补体成分抗体包被的抗原及活化的补体成分结合
19、，清除病原微生物结合，清除病原微生物细菌荚膜刺激机体产生的细菌荚膜刺激机体产生的IgMIgM 抗体与荚膜抗体与荚膜结合，激活补体，中性粒细胞借助结合，激活补体，中性粒细胞借助CR CR 将其将其吞噬清除吞噬清除NK 细胞FNK NK 细胞为细胞毒性淋巴细胞的亚型细胞为细胞毒性淋巴细胞的亚型 F生物学功能生物学功能识别并介导肿瘤细胞和病毒感染细胞的死亡识别并介导肿瘤细胞和病毒感染细胞的死亡F可由细胞因子可由细胞因子 病原相关物质及与靶细胞直接病原相关物质及与靶细胞直接结合激活结合激活Adhesion molecules chemotactic factorsntumor target cells
20、NK-DC contactNK-DC contactNK 细胞的主要生物学作用F识别靶细胞并直接杀伤靶细胞表达穿孔素（表达穿孔素（PFPPFP）在靶细胞膜上形成）在靶细胞膜上形成PFPPFP跨膜跨膜孔道，使细胞发生渗透性溶解孔道，使细胞发生渗透性溶解通过通过PFPPFP跨膜孔道释放颗粒酶进入靶细胞，激跨膜孔道释放颗粒酶进入靶细胞，激活活CaspaseCaspase家族酶联反应，诱导靶细胞凋亡家族酶联反应，诱导靶细胞凋亡 F通过通过ADCCADCC作用杀伤靶细胞作用杀伤靶细胞F通过通过DCsDCs诱导诱导TH1TH1型免疫反应型免疫反应F合成合成IFN-IFN-、TNF-TNF-、GM-CSFG
21、M-CSF、IL-3 IL-3 和和M-CSFM-CSF对对T T 细胞、细胞、B B 细胞、细胞、APC APC 等具有促等具有促进作用进作用肥大细胞（mast cell）F肥大细胞来源于骨髓肥大细胞来源于骨髓F生物学功能生物学功能参与过敏性疾病参与过敏性疾病参与自身免疫失调参与自身免疫失调免疫耐受免疫耐受 启动并维持天然免疫与适应性免疫启动并维持天然免疫与适应性免疫肥大细胞的激活参与肥大细胞激活参与肥大细胞激活TOLLTOLL样受体样受体肥大细胞功能肥大细胞功能天然免疫的效应分子天然免疫的效应分子F补体系统补体系统F细胞因子细胞因子F溶菌酶溶菌酶F其他分子其他分子 细胞因子细胞因子F干扰素
22、干扰素F炎性细胞因子炎性细胞因子IL-1 IL-1 IL-6 IL-6 IL-8 IL-8 IL-10 IL-10 TNF-TNF-型干扰素型干扰素FF干扰病毒的蛋白质合成抑制病毒复制干扰病毒的蛋白质合成抑制病毒复制干扰病毒的蛋白质合成抑制病毒复制干扰病毒的蛋白质合成抑制病毒复制诱导多种抗病毒蛋白的产生诱导多种抗病毒蛋白的产生诱导多种抗病毒蛋白的产生诱导多种抗病毒蛋白的产生, , , , 如蛋白激酶如蛋白激酶如蛋白激酶如蛋白激酶R R R R（PKRPKRPKRPKR）、）、）、）、2-52-52-52-5寡寡寡寡核苷酸合成酶、核苷酸合成酶、核苷酸合成酶、核苷酸合成酶、RNaseLRNaseL
23、RNaseLRNaseL、MxMxMxMx蛋白等，降解单链蛋白等，降解单链蛋白等，降解单链蛋白等，降解单链RNARNARNARNA，抑制以，抑制以，抑制以，抑制以RNARNARNARNA作作作作为中介的病毒复制为中介的病毒复制为中介的病毒复制为中介的病毒复制 FF调节免疫功能调节免疫功能调节免疫功能调节免疫功能DCsDCsDCsDCs辅助刺激分子辅助刺激分子辅助刺激分子辅助刺激分子CD80CD80CD80CD80、CD86CD86CD86CD86和和和和CD40CD40CD40CD40的表达促进的表达促进的表达促进的表达促进DCsDCsDCsDCs成熟成熟成熟成熟增强抗原特异细胞免疫应答增强抗
24、原特异细胞免疫应答增强抗原特异细胞免疫应答增强抗原特异细胞免疫应答FF诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡型干扰素（型干扰素（型干扰素（型干扰素（ IFNIFNIFNIFN和和和和IFNIFNIFNIFN ）能直接促进细胞调亡：）能直接促进细胞调亡：）能直接促进细胞调亡：）能直接促进细胞调亡：IFNIFNIFNIFN与与与与IFN IFN IFN IFN 受体结合激活受体结合激活受体结合激活受体结合激活JAK-STATJAK-STATJAK-STATJAK-STAT信号传导通路信号传导通路信号传导通路信号传导通路诱导诱导型干扰素合成的型干扰素合成的PRRsFTLRsTLRsTLRs
25、TLRsTLR4TLR4TLR4TLR4位于细胞表面，识别病毒成分位于细胞表面，识别病毒成分位于细胞表面，识别病毒成分位于细胞表面，识别病毒成分TLR3TLR3TLR3TLR3识别病毒双链识别病毒双链识别病毒双链识别病毒双链TLR7 TLR7 TLR7 TLR7 、 TLR8TLR8TLR8TLR8识别单链识别单链识别单链识别单链RNARNARNARNA TLR9 TLR9 TLR9 TLR9识别识别识别识别CpGDNACpGDNACpGDNACpGDNAFRLHsRLHsRLHsRLHs识别病毒双链或单链识别病毒双链或单链识别病毒双链或单链识别病毒双链或单链RNARNARNARNAF血栓栓塞
26、性疾病F缺血再灌注损伤F动脉粥样硬化与冠心病天然免疫与心血管疾病天然免疫与心血管疾病天然免疫与血栓形成F天然免疫的激活可导致血栓形成及冠脉事件天然免疫的激活可导致血栓形成及冠脉事件FTLR4 TLR4 的作用的作用启动由肾上腺素，二磷酸腺苷和花生四烯酸介导启动由肾上腺素，二磷酸腺苷和花生四烯酸介导的血小板聚集的血小板聚集 导致中性粒细胞螯合及血小板减少症导致中性粒细胞螯合及血小板减少症FTLR2 TLR2 作用作用可直接导致血小板聚集可直接导致血小板聚集, ,粘附，分泌颗粒粘附，分泌颗粒介导活性氧类物质的产生介导活性氧类物质的产生内皮细胞F人类的人类的1010种种TLRsTLRs在人内皮细胞均
27、有表达在人内皮细胞均有表达静息时仅表达静息时仅表达TLRTLR和和TLR8TLR8F受受IL-1IL-1、TNF- TNF- 或或IFN- IFN- 作用活化作用活化F生物学功能：生物学功能：内皮细胞活化后，招募炎性细胞内皮细胞活化后，招募炎性细胞表达表达MHCMHC类分子，参与抗原递呈类分子，参与抗原递呈TLRs 与血栓形成天然免疫与缺血再灌注损伤FTLR4缺血损伤导致心肌细胞产生缺血损伤导致心肌细胞产生缺血损伤导致心肌细胞产生缺血损伤导致心肌细胞产生HSC70HSC70，后者通，后者通过过TLR4TLR4引起缺血后炎症反应引起缺血后炎症反应FTLR2增强淋巴细胞活性，介导内皮功能障碍增强淋
28、巴细胞活性，介导内皮功能障碍潜在治疗靶点潜在治疗靶点FTLR2TLR2TLR4TLR4阻滞剂阻滞剂FTLR TLR 信号传导通路的下游靶点信号传导通路的下游靶点 MyD88MalMyD88Mal下游激酶下游激酶 IRAK p38IRAK p38和和 JNKJNKInnate immunity and atherosclerosis主要内容主要内容F动脉粥样硬化的基本过程动脉粥样硬化的基本过程F天然免疫在天然免疫在ASAS中的作用中的作用巨噬细胞在AS中的作用TLRsTLRs与动脉粥样硬化与动脉粥样硬化C C型凝集素样受体与动脉粥样硬化型凝集素样受体与动脉粥样硬化胞质天然免疫胞质天然免疫PRRs
29、PRRs 在在ASAS中的作用中的作用AS中激活天然免疫系统的配体F外源性配体外源性配体肺炎衣原体的肺炎衣原体的hsp60hsp60及其及其DNADNA牙周致病菌牙周致病菌人类巨细胞病毒（人类巨细胞病毒（ CMV CMV ） F内源性配体内源性配体 hsp60 hsp60 ，纤维碎片，透明质酸（，纤维碎片，透明质酸（HAHA）片段）片段和修改低密度脂蛋白和修改低密度脂蛋白normalEndothelial celldysfunctionEndothelial cell activationInflammationProteolysisApoptosisAngiogenesisLipid-cor
30、e and fibrouscap formationThrombosisinsult-induced damageEndothelial dysfunctionthe accumulation of lipids in the intima of arteriesadhesion moleculesmodifications by enzymes and oxygen radicalsProinflammatory particlesendothelial cellsrecruitment of monocytes T cells into the arterial walsmooth mus
31、cle cells (SMCs)chemokines and chemoattractantsfoam cellspathological basis for early atherosclerosisDifferentiate into macrophagesuptake lipidsMediated by TLR2 TLR4 and SRsthrombus andrupture-mediated complicationsvarious enzymes, activators,inhibitors bioactive mediatorsplaque destabilizationmatri
32、x metalloproteinase (MMP)plaque destabilizationSMC apoptosisActivation of macrophagePRRsendogenous ligands exogenous ligandsmacrophage apoptosisThe late stage of atherosclerosiscollagenolysisTLR2 TLR4PRRsFTOLL样受体TLR1, TLR2, TLR4, TLR1, TLR2, TLR4, 和和 TLR6TLR6FC型凝集素样受体Dectin-1 Dectin-1 识别识别b-glucansb-glucansLOX-1 LOX-1 识别识别oxLDLoxLDL, hsp70, , hsp70, 凋亡细胞和细菌成分凋亡细胞和细菌成分F胞质受体NODNOD样受体样受体Rig1Rig1样受体样受体TLRs与ASCLRs 与与ASBACK
