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1、药学类专业药学类专业“十三五十三五”规划教材规划教材生物药物制剂技术生物药物制剂技术主主 编编 孔庆新、李思阳。副主编副主编 王敬伟、原嫄、刘洋、刘黎红。编编 者者 （以姓氏笔画为序）王建祥、王敬伟、孔庆新、东方、刘洋、刘黎红、刘秀娟、孙颖、李思阳、沈妍彦、张二飞、原嫄、钱俊、徐汉元。编委项目十二项目十二 滴眼剂滴眼剂教学目标教学目标掌握滴眼剂的概念和质量要求。了解滴眼剂的附加剂及使用方法。学会滴眼剂的制备工艺及操作要点。滴眼剂概述一、滴眼剂一、滴眼剂（eyedropeyedrop） 滴眼剂(Eyedrop)为直接用于眼部的外用液体制剂。以水溶液为主，包括少数水性混悬液，也有将药物做成片剂，临
2、用时制成水溶液。1.pH值正常眼可耐受的pH为5.09.0。pH68时无不舒适感觉，小于5.0和大于11.4有明显的感觉。2.渗透压眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0.6%1.5%的氯化钠溶液，超过2%就有明显的不适。二、滴眼剂的质量要求：二、滴眼剂的质量要求：3.无菌滴眼剂要符合无菌检测要求，其包装容器也应无菌4.澄明度滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些。混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查，含 15m以 下 的 颗 粒 不 得 少 于 90%，50m的颗粒不得超过10%。不应有玻璃，颗粒应易摇匀，不得结块。二、滴眼剂的质量要求：二、滴眼剂的质量要求：5.粘度滴眼剂的粘度增大可使药物停留时间延
3、长同时粘度增加后减少刺激作用，也能增加疗效。合适的粘度在4.05.0cPas之间。6.稳定性眼用溶液类似注射剂，也要注意稳定性问题，很多眼用药物是不稳定的，例如毒扁豆碱二、滴眼剂的质量要求：二、滴眼剂的质量要求： 三、影响吸收的因素三、影响吸收的因素1.药物从眼睑缝隙的损失2.药物外周血管消除3.pH4.表面张力5.粘度吸收途径：吸收途径：经过角膜-前房-虹膜，结合膜-巩膜-眼球后部，多数进入角膜 影响因素影响因素：1.药物从眼睑缝隙的损失：正常7l，不眨眼30l，一滴5075l，溢出损失70%，眨眼损失90%；每次增加用量，药液较多流失 2.药物经外周血管消除：结合膜含有大量血管、淋巴管，药
4、物很大比例进入血液，可引起全身性副作用 3.PH与pKa：脂溶性易渗入角膜上皮层和内皮层，水溶性易渗入基质层 药药物吸收途径及影响因素：物吸收途径及影响因素： n两相溶解较易透过角膜，两相保持一定的平衡状两相溶解较易透过角膜，两相保持一定的平衡状态态 完全解离或完全不解离的完全解离或完全不解离的药药物不能透物不能透过过完整的完整的角膜角膜弱碱类药物的药效在弱碱类药物的药效在PH偏碱性时较偏酸性时偏碱性时较偏酸性时好好 n弱碱性药物配制成酸性溶液较稳定，泪液可迅速弱碱性药物配制成酸性溶液较稳定，泪液可迅速中和中和 n水溶性药物易通过巩膜，脂溶性不易通过水溶性药物易通过巩膜，脂溶性不易通过 药药物
5、吸收途径及影响因素：物吸收途径及影响因素： 4.刺激性：局部刺激，增加外周血管的消除，泪腺分泌泪液稀释，泪系统洗刷，降低药效 5.表面张力：越小，越有利-滴眼剂与泪液混合，与角膜接触，容易渗入 6.黏度：增加接触时间，降低刺激性，利于吸收。0.5%甲基纤维素、玻璃酸钠药药物吸收途径及影响因素：物吸收途径及影响因素： 滴眼剂的处方设计与附加剂选用滴眼剂的处方设计与附加剂选用 ( (一一)pH)pH值的调整值的调整( (二二) )渗透压的调整渗透压的调整 ( (三三) )无菌度的保持无菌度的保持 ( (四四) )粘度的调整粘度的调整( (五五) )稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加稳定剂、增溶剂、助溶
6、剂等的添加 （一）调整PH值：常用缓冲液（对眼无害+抵抗包装玻璃的碱性）磷酸盐缓冲液无水磷酸二氢钠8g+无水磷酸氢二钠9.47g=PH5.918.04，PH6.8最常用。硼酸盐缓冲液1.24%硼酸+1%硼砂=PH6.779.11（二）调整渗透压：低渗溶液调至等渗；可高渗眼泪的冰点降低值和血液一样（三）无菌度的保持：要求在一小时内能将铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌杀死，对眼无刺激，常合用有机汞类：硝酸苯汞，PH67.5，与氯化钠、碘化物、溴化物有配伍禁忌；硫柳汞，稳定性较差季铵盐类：苯扎氯铵、苯扎溴铵、消毒净、洗必泰，遇阴离子表面活性剂、阴离子胶体化合物失效；与硝酸根离子、碳酸根离子、蛋白银、水杨
7、酸盐、磺胺类钠盐、荧光素钠、氯霉素配伍禁忌醇类：三氯叔丁醇与碱配伍禁忌；苯乙醇-单用效果不好，同用有协同作用；苯氧乙醇-铜绿假单胞菌酯类：羟苯酯类（尼泊金）、甲酯、乙酯、丙酯酸类：山梨酸-真菌，适于含聚山梨酯的眼用溶液（四）黏度的调整：通常与甲基纤维素-与羟苯酯类、氯化十六烷基吡啶有配伍禁忌；与CMC-Na同时与生物碱盐、洗必泰配伍禁忌，一般不常用。一般粘度类附加剂为聚乙烯醇、聚维酮、卡波姆等。四、滴眼剂的制备方法（一）滴眼剂的工艺流程图（一）滴眼剂的工艺流程图此工艺适用于药物性质稳定者，对于不耐热的主药，需此工艺适用于药物性质稳定者，对于不耐热的主药，需采用无菌法操作。而对用于眼部手术或眼外
8、伤的制剂，应采用无菌法操作。而对用于眼部手术或眼外伤的制剂，应制成单剂量包装，如安瓿剂，并按安瓿生产工艺进行，保制成单剂量包装，如安瓿剂，并按安瓿生产工艺进行，保证完全无菌。洗眼液用输液瓶包装，按输液工艺处理。证完全无菌。洗眼液用输液瓶包装，按输液工艺处理。1.容器及附件的处理滴眼瓶一般为中性玻璃瓶，配有滴管并封有铝盖；配有橡胶帽塞的滴眼瓶简单实用。玻璃质量要求与输液瓶同，遇光不稳定者可选用棕色瓶。塑料瓶包装价廉，不碎，轻便，亦常用。但应注意与药液之间存在物质交换，因此塑料瓶应通过试验后方能确定是否选用。洗涤方法与注射剂容器同，玻璃瓶可用干热灭菌，塑料瓶可用气体灭菌。橡胶塞、帽与大输液不同的是
9、它无隔离膜隔离，而直接与药液接触，亦有吸附药物与抑菌问题，常采用饱和吸附的办法解决。处理方法如下：先用0.5%1.0%碳酸钠煮沸15min，放冷，刷搓，常水洗净，再用0.3%盐酸煮沸15min，放冷，刷搓，洗净重复两次，最后用过滤的蒸馏水洗净，煮沸灭菌后备用。2.配滤药物、附加剂用适量溶剂溶解，必要时加活性炭（0.05%0.3%）处理，经滤棒、垂熔滤球或微孔滤膜过滤至澄明，加溶剂至足量，灭菌后做半成品检查。眼用混悬剂的配制，先将微粉化药物灭菌，另取表面活性剂、助悬剂加少量灭菌蒸馏水配成粘稠液，再与主药用乳匀机搅匀，添加无菌蒸馏水至全量。3.无菌灌装目前生产上均采用减压灌装。4.质量检查检查澄明
10、度、主药含量、抽样检查铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌。5.印字包装同注射剂。 例例 醋酸可的松滴眼液（混悬液）醋酸可的松滴眼液（混悬液）本品用于治疗急性和亚急性虹膜炎、交感性眼炎、小泡性角膜炎、角膜炎等。处方：醋酸可的松（微晶）（主药）5.0g吐温-80（表面活性剂）0.8g硝酸苯汞（抑菌剂）0.02g硼酸（渗透压调节剂）20.0g蒸馏水加至1000ml羧甲基纤维素钠（混悬剂）2.0g【制备】取硝酸苯汞溶于处方量50%的蒸馏水中，加热至4050，加入硼酸，吐温-80使溶解，3号垂熔漏斗过滤待用；另将羧甲基纤维素钠溶于处方量30%的蒸馏水中，用垫有200目尼龙布的布氏漏斗过滤，加热至8090，加醋
11、酸可的松微晶搅匀，保温30min，冷至4050，再与硝酸苯汞等溶液合并，加蒸馏水至足量，200目尼龙筛过滤两次，分装，封口，100流通蒸气灭菌30min。【处方及工艺分析】【处方及工艺分析】（1）醋酸可的松微晶的粒径应在520m之间，过粗易产生刺激性，降低疗效，甚至会损伤角膜。（2）羧甲基纤维素钠为助悬剂，配液前需精制。本滴眼液中不能加入阳离子型表面活性剂，因与羧甲基纤维素钠有配伍禁忌。（3）为防止结块，灭菌过程中应振摇，或采用旋转无菌设备，灭菌前后均应检查有无结块。（4）硼酸为pH与等渗调节剂，因氯化钠能使羧甲基纤维素钠粘度显著下降，促使结块沉降，改用2%的硼酸后，不仅改善降低粘度的缺点，且能减轻药液对眼粘膜的刺激性。本品pH为4.57.0。
