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1、 -细胞功能与持久稳定控制血糖细胞功能与持久稳定控制血糖1学习交流PPT 2 2型糖尿病自然病程及型糖尿病自然病程及 - -细胞功能减退的病理生理变化细胞功能减退的病理生理变化 - -细胞功能修饰的机理细胞功能修饰的机理 胰岛素增敏剂改善胰岛素增敏剂改善 - -细胞功能的临床表现细胞功能的临床表现- 动物实验结果动物实验结果- 临床研究结果临床研究结果改善改善 细胞功能的临床意义细胞功能的临床意义-持久稳定控制血糖持久稳定控制血糖-延缓疾病的进展延缓疾病的进展主要内容主要内容2学习交流PPT2型糖尿病的病因及自然病程型糖尿病的病因及自然病程衡量衡量 -细胞功能的量化参数细胞功能的量化参数-AI
2、Rg -细胞功能细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系与胰岛素敏感性之间的动态关系2型糖尿病自然病程及型糖尿病自然病程及 -细胞功能减退的病理生理变化细胞功能减退的病理生理变化3学习交流PPT2型糖尿病的发生型糖尿病的发生胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗和高胰岛素血症胰岛素抵抗和高胰岛素血症但糖耐量正常但糖耐量正常胰岛素抵抗和胰岛素水平胰岛素抵抗和胰岛素水平降低伴糖耐量低减降低伴糖耐量低减2型糖尿病型糖尿病细胞功能障碍细胞功能障碍Adapted from Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:16614学习交流PPT不同胰岛素敏感性人群糖尿病不同胰岛素敏感性人群糖尿
3、病在在2525年间的累积发病率年间的累积发病率Martin et al.Lancet 1992,54年年5学习交流PPTClinical Diabetes Volume 18, Number 2, 20002型糖尿病发生、发展过程中型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变各种病理生理异常的演变胰岛素抵抗肝脏葡萄糖胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT IGT 糖尿病阶段糖尿病阶段微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症糖尿病发生糖尿病发生NGT6学习交流PPT第一时相第二时相4003002001000胰岛素胰岛素 ( pmmol/L)( pmmol/L)0 20 40 60 80 1
4、00高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度高血糖钳夹实验中胰岛素的浓度在在2 2小时内的变化小时内的变化葡萄糖=7.9mmol时间（分时间（分时间（分时间（分) ) ) )7学习交流PPT AIR2000150010005000胰岛素胰岛素 ( pmmol/L)( pmmol/L)时间（分时间（分时间（分时间（分) ) ) )0 2 4 6 8 10 12胰岛素的快速分泌（第一时相分泌）胰岛素的快速分泌（第一时相分泌）8学习交流PPT第一时相胰岛素反应（第一时相胰岛素反应（AIRglucose）时间（分时间（分) )对照（对照（n=18）2型糖尿病（型糖尿病（n=15）IRI (U/ml)9学习交流PP
5、T空腹血糖与胰岛空腹血糖与胰岛 - -细胞功能间的关系细胞功能间的关系AIRmax(pM)空腹血糖空腹血糖( (mM) )10学习交流PPT - -细胞功能细胞功能与胰岛素敏感性之间的动态关系与胰岛素敏感性之间的动态关系DI（处置指数（处置指数)=Si x AIRGAIRglucose( pmmol/L）11学习交流PPT - -细胞功能细胞功能 ( (第一时相胰岛素分泌第一时相胰岛素分泌) ) 和糖耐量的转归和糖耐量的转归-(-(五年随访五年随访) )Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794N=48N=31N=1712学习交流PPT基于基于93名正常个体名正常个体数据的
6、百分比曲线，数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感反应了胰岛素敏感性（性（SI）和第一时）和第一时相胰岛素反应相胰岛素反应（AIR glucose ）之间的关系。之间的关系。Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和不同糖耐量状态者胰岛素抵抗和 - -细胞功能细胞功能AIRglucose( pmmol/l）胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数Si;10-5min-1/(pmol/L )健康老年人健康老年人2 2型糖尿病型糖尿病PCOPCO妇女妇女IGT有有GDMGDM病史的妇女病史的妇女2 2型糖尿病型糖尿病
7、一级亲属一级亲属75th55th25th5th13学习交流PPTDI=89 N=316DI=55 N=121 NGTIGT/IFGDM2 2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛胰岛B B细胞功能和胰岛素敏感性关系细胞功能和胰岛素敏感性关系DI=15 N=518胰岛素敏感性（胰岛素敏感性（1/Homa-IR）胰岛胰岛 细胞功能细胞功能(Homa-B)14学习交流PPTBAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（HOMAHOMA）评估）评估）评估）
8、评估BelfastBelfast饮食饮食饮食饮食控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（控制研究中饮食控制失败组的胰岛素敏感性（S S）15学习交流PPT采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（HOMAHOMA）评估）评估）评估）评估BelfastBelfast饮食控制研究中饮食控制失败组的饮食控制研究中饮食控制失败组的饮食控制研究中饮食控制失败组的饮食控制研究中饮食控制失败组的 细胞功能（细胞功能（细胞功能（细胞功能（B B）BAGUST et al Q J
9、 Med 2003; 96:28128816学习交流PPT采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（采用内环境稳态模型技术（HOMAHOMA）评估）评估）评估）评估BelfastBelfast饮食饮食饮食饮食控制研究中饮食控制失败组的控制研究中饮食控制失败组的控制研究中饮食控制失败组的控制研究中饮食控制失败组的 细胞功能（细胞功能（细胞功能（细胞功能（B B）BAGUST et al Q J Med 2003; 96:28128817学习交流PPT 细胞功能的下降的两个阶段细胞功能的下降的两个阶段BAGUST et al Q J Med 2003; 96:2812
10、88时期时期A时期时期B18学习交流PPT2型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态型糖尿病一级亲属不同糖耐量状态胰岛素分泌和胰岛素抵抗胰岛素分泌和胰岛素抵抗Homa-IR=空腹胰岛素空腹胰岛素*空腹血糖空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素空腹胰岛素/(空腹血糖空腹血糖-3.5), I30/G30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比,DI= I30/G30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析分别取自然对数后进行统计分析19学习交流PPT2 2型糖尿病一级亲属糖耐量正常者型糖尿病一级亲属糖耐量正常者型糖尿病一级亲属糖耐量正常者型糖
11、尿病一级亲属糖耐量正常者OGTTOGTT血糖曲线血糖曲线血糖曲线血糖曲线 下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗下面积三分位的胰岛素分泌和胰岛素抵抗Homa-IR=空腹胰岛素空腹胰岛素*空腹血糖空腹血糖/22.5,Homa B=20*空腹胰岛素空腹胰岛素/(空腹空腹血糖血糖-3.5), I30/G30=OGTT30分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值分胰岛素血糖与空腹胰岛素血糖差值的比的比,DI= I30/G30/ Homa-IR,分别取自然对数后进行统计分析分别取自然对数后进行统计分析20学习交流PPT糖毒性的影响糖毒性的影响
12、脂毒性的影响脂毒性的影响 - -细胞功能修饰的机理细胞功能修饰的机理21学习交流PPT多种因素可能促使多种因素可能促使 - -细胞功能进行性下降细胞功能进行性下降 -细胞细胞高血糖(葡萄糖毒性)蛋白糖基化胰淀素沉积胰岛素抵抗“脂质毒性”FFA, TG 升高22学习交流PPT代谢综合症：肥胖引起的相关改变代谢综合症：肥胖引起的相关改变肥胖肥胖游离脂肪酸游离脂肪酸胰岛素抵抗胰岛素抵抗血糖血糖2 2型糖尿病型糖尿病心血管疾病心血管疾病甘油三脂甘油三脂HDLHDL血压血压23学习交流PPT2型糖尿病发生的脂毒性假说型糖尿病发生的脂毒性假说 Unger , Diabetes 1995;44:863-87
13、0肥胖A.肥胖2型糖尿病前期B. 2型糖尿病前期组织FaCoAFaCoA 细胞高胰岛素血症骨骼肌胰岛素抵抗肥胖组织 FaCoA 细胞 高胰岛素血症骨骼肌骨骼肌胰岛素抵抗胰岛素抵抗V V=24学习交流PPTUnger, Annu. Rev. Med. 2002. 53:31936脂质毒性与糖尿病自然病程脂质毒性与糖尿病自然病程(a)(b)(c)pmol/mg 蛋白蛋白25学习交流PPT - -细胞脂质毒性细胞脂质毒性FFATG酯化酯化氧化氧化NO - -细胞毒性细胞毒性Unger R.H. Trends Endocrinol.Metab. (1997) 7,276-282FFAiNOS26学习交
14、流PPT胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂改善改善 - -细胞功能的临床表现细胞功能的临床表现27学习交流PPT动物实验结果动物实验结果28学习交流PPT曲格列酮体外降低曲格列酮体外降低ZDF鼠胰岛甘油三酯鼠胰岛甘油三酯瘦或糖尿病前期瘦或糖尿病前期ZDF鼠胰岛与鼠胰岛与1mM棕榈酸盐棕榈酸盐 10 M 曲格列酮曲格列酮(tro)孵育孵育 48小时小时Shimabukuro et al (1998) J.Biol.Chem.273, 3547(ng/胰岛胰岛)29学习交流PPT胰岛内甘油三酯的改变伴有胰岛内甘油三酯的改变伴有葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应增高瘦或糖尿病前期瘦或糖尿
15、病前期ZDF鼠胰岛与鼠胰岛与10 M曲格列酮（曲格列酮（tro）孵育孵育48小时，小时，23mM葡萄糖灌注葡萄糖灌注 15 分钟分钟. 胰岛素分泌增加高于基础胰岛素分泌增加高于基础I (3mM ) 葡萄糖葡萄糖30学习交流PPTdb/db 鼠糖尿病进展及鼠糖尿病进展及 b b-细胞功能异常和人类细胞功能异常和人类2型糖尿病平行型糖尿病平行糖耐量异常糖耐量异常高胰岛素血症高胰岛素血症高血糖高血糖 (12-25 mmol/l)高高 低胰岛素血症低胰岛素血症 -细胞胰岛素降低细胞胰岛素降低严重高血糖严重高血糖 (25 mmol/l)低胰岛素血症低胰岛素血症体重下降体重下降6-8 周周4-6 月月肥胖
16、肥胖胰岛素抵抗胰岛素抵抗噻唑烷二酮噻唑烷二酮胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂阻止阻止干预干预阻止高血糖阻止高血糖使血糖正常使血糖正常提高提高b b-细胞胰岛素分泌细胞胰岛素分泌31学习交流PPT在在db/db 鼠有持续抗糖尿病活性鼠有持续抗糖尿病活性血糖浓度(mmol/l)罗格列酮1 mg/kg每天天数32学习交流PPTCholTGNEFA02468脂类参数脂类参数 (mmol/l)* * * * * * * *罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症罗格列酮降低糖尿病鼠的高脂血症用罗格列酮用罗格列酮 1 mg/kg 1 mg/kg 每天治疗每天治疗db/dbdb/db鼠鼠 22 22 天天对照对照罗格列酮罗格
17、列酮33学习交流PPT罗格列酮改善罗格列酮改善db/db鼠血糖控制并提鼠血糖控制并提高胰腺胰岛素含量高胰腺胰岛素含量血糖血糖 (mmol/l)01236100510152025* * p0.05*胰腺胰岛素胰腺胰岛素 (mU/mg)024680123610* * * * *用罗格列酮用罗格列酮(3 mg/kg)治疗的天数治疗的天数均值均值 SEM (n=5) p0.001对照对照罗格列酮罗格列酮p0.0134学习交流PPT罗格列酮提高罗格列酮提高db/db鼠胰岛的胰岛素鼠胰岛的胰岛素罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强罗格列酮治疗的小鼠胰岛内胰岛素染色密度增强db/dbdb/dbrosi
18、rosiglibglibmetmet瘦瘦( (对照对照) )35学习交流PPT使用罗格列酮后，使用罗格列酮后，db/db小鼠胰腺中胰岛的小鼠胰腺中胰岛的区域增大，染色密度增强区域增大，染色密度增强对照对照罗格列酮罗格列酮100 m(放大后放大后)2型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况型糖尿病模型小鼠胰岛形态学改善情况Lister CA et al. Diabetologia 1998;41(suppl 1): 66036学习交流PPT罗格列酮防止罗格列酮防止Zucker糖尿病肥胖大鼠的糖尿病肥胖大鼠的 细胞凋亡细胞凋亡 对照对照RSG16周周12周周6周周37学习交流PPT胰岛细胞数改变的机制研
19、究胰岛细胞数改变的机制研究*P0.05P0.05*100%100%173%173%100%100%93%93%100%100%0%0%100%100%200%200%相对水平相对水平细胞数细胞数细胞凋亡率细胞凋亡率胰岛细胞增生率胰岛细胞增生率HFHFNCNC46%46%38学习交流PPT高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响高脂饲养及干预治疗对胰岛细胞凋亡的影响*1414303016160 05 510101515202025253030凋亡细胞百分比（凋亡细胞百分比（% %）正常组正常组高脂组高脂组高脂高脂+ROS+ROS组组正常组正常组高脂组高脂组高脂高脂+ROS+ROS组组39学习交流P
20、PTJ Clin Invest 1997; 100: 1750-4瘦素瘦素(Leptin)减少一氧化氮引起的减少一氧化氮引起的 细胞调亡，保护细胞调亡，保护 细胞功能细胞功能亚硝酸盐亚硝酸盐(pmol/胰岛胰岛/24h)A NO产物产物B 活性（活性（XTT检测法）检测法）活性活性%IL-1 (pg/ml)AdCMV-bGal(8)AdCMV-leptin(14)配对饲养(6)肥胖ZDF大鼠(4)40学习交流PPTTZD 类药物有效降低类药物有效降低 细胞内脂肪水平细胞内脂肪水平减轻一氧化氮毒性，保护减轻一氧化氮毒性，保护 细胞细胞J Clin Invest 1997; 100: 1750-4
21、* * * * * * * * * * * * *1501005003002001000100806040200A. TG ng/胰岛胰岛B.亚硝酸盐亚硝酸盐 pmol/胰岛胰岛/24h曲格列酮(mM)0 0 1 10 10 0 100 0 1 10 10 0 10瘦瘦 +/+ ZDF肥胖肥胖 fa/fa ZDFFFA(mM)C. 活性活性%41学习交流PPT临床研究结果临床研究结果42学习交流PPT2型糖尿病型糖尿病-TRIPOD研究研究 TZD治疗在预防治疗在预防2型糖尿病中的地位型糖尿病中的地位Diabetes 51(9),2796-2803, 2002 43学习交流PPT介介 绍绍 细
22、胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发细胞功能缺陷和胰岛素抵抗之间是简单的同时发生，还是互为因果，目前还不清楚。但这一点在生，还是互为因果，目前还不清楚。但这一点在2 2型糖尿型糖尿病的预防干预，及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。病的预防干预，及改善胰岛素抵抗中有着重要的意义。 西班牙裔妊娠糖尿病妇女是西班牙裔妊娠糖尿病妇女是2 2型糖尿病的高危人群。型糖尿病的高危人群。她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗，且其她们在怀孕期间就有胰岛素抵抗，且其细胞对胰岛素细胞对胰岛素抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将抵抗的代偿功能很差。这预示着孕期结束后其糖尿病将会进一步发展。会进一步发展。 曲格列
23、酮治疗曲格列酮治疗3 3个月后，其个月后，其SISI提高到提高到8888。本研究目。本研究目的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留的在于探讨是否对胰岛素抵抗的长期治疗能保留细胞细胞功能，并延缓或预防功能，并延缓或预防2 2型糖尿病的发生。型糖尿病的发生。 44学习交流PPT曲格列酮预防糖尿病曲格列酮预防糖尿病(TRIPOD)试验试验设计：单一中心，随机化，安慰剂对照，双盲试验设计：单一中心，随机化，安慰剂对照，双盲试验目的：对近期有过妊娠期糖尿病，产后已缓解的高危糖尿病目的：对近期有过妊娠期糖尿病，产后已缓解的高危糖尿病青年女性青年女性(OGTT 中五次血糖之和中五次血糖之和 大于大于62
24、5 mg/dl (34.7 mmol/l), 预测在今后五年中预测在今后五年中70% 糖尿病发生危险性糖尿病发生危险性.研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少研究曲格列酮能否改善胰岛素抵抗减少2型糖尿病发病率型糖尿病发病率266例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮例西班牙裔美国妇女随机分配至曲格列酮(400 mg/日日)组组或安慰剂组或安慰剂组45学习交流PPTTRIPOD试验试验纳入试验时作纳入试验时作OGTT，以后每年复查以检测糖尿病的发生，以后每年复查以检测糖尿病的发生纳入时及试验开始纳入时及试验开始3个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗个月后用微小模型法检查胰岛素抵抗 (SI) 及及 细胞功能
25、（细胞功能（AIR），以了解这方面的早期变化能否），以了解这方面的早期变化能否预测对糖尿病预防效果预测对糖尿病预防效果在试验结束时未发生糖尿病者，于停药在试验结束时未发生糖尿病者，于停药(或安慰剂或安慰剂)后后8个月个月复查胰岛素抵抗及复查胰岛素抵抗及 细胞功能细胞功能46学习交流PPT基于93名正常个体数据的百分比曲线，反应了胰岛素敏感性（SI）和第一时相胰岛素反应（AIR glucose ）之间的关系。Steven E. Kahn Journal of Nutrition. 2001;131:354S-360S.)GDM 的胰岛素抵抗和的胰岛素抵抗和 -细胞功能细胞功能AIRglucose
26、( pmmol/L）胰岛素敏感指数胰岛素敏感指数Si;Si;Si;Si;10101010-5-5-5-5minminminmin-1-1-1-1/(pmol/L )/(pmol/L )/(pmol/L )/(pmol/L )PCO妇女妇女IGT有有GDM病史的妇女病史的妇女健康老年人健康老年人2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病一级亲属一级亲属47学习交流PPT曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，是否能减少糖尿病发生的危险性？是否能减少糖尿病发生的危险性？ 问问 题题 1 148学习交流PPTTRIPOD试验试验结果：在中位数随访期结果：在中位数随访期 30 个月期间个月期
27、间新糖尿病年发病率：新糖尿病年发病率：安慰剂组安慰剂组 12.3 %，曲格列酮组，曲格列酮组 5.4 %与安慰剂组比较，曲格列酮组转变为与安慰剂组比较，曲格列酮组转变为糖尿病的危险度下降糖尿病的危险度下降 56 %49学习交流PPT600 10 20 30 40 50 60 试试验验时时间间(月月)50403020100.0糖糖尿尿病病发发生生率率 (%)安慰剂安慰剂曲格列酮曲格列酮* * P=.005 *曲格列酮已从市场撤出. Buchanan et al. Diabetes. 2001;50(suppl 2):A81. Abstract 327-PP.TRIPOD: 2型糖尿病的累积发病率
28、型糖尿病的累积发病率50学习交流PPT0102030405060055安慰剂安慰剂曲格列酮曲格列酮危险性下降危险性下降56% TRIPOD: DM 发病率发病率糖糖尿尿病病发发生生率率 (%)月月51学习交流PPT象曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，象曲格列酮这样的胰岛素增敏剂，究竟是预防了，还是掩盖了糖尿病？究竟是预防了，还是掩盖了糖尿病？问问 题题 2 253学习交流PPTTRIPOD试验试验试验结束时未发生糖尿病的妇女中试验结束时未发生糖尿病的妇女中安慰剂组安慰剂组 40 例，格列酮组例，格列酮组 44 例例于于 8 个月后复查，发生糖尿病者个月后复查，发生糖尿病者 安慰剂组为安慰剂组为6例例
29、 ( 15 % ) 曲格列酮组仅曲格列酮组仅1例例 ( 2.3 %) 细胞功能检查显示，与试验开始时相比细胞功能检查显示，与试验开始时相比 安慰剂组已减弱安慰剂组已减弱 曲格列酮组仍保持稳定曲格列酮组仍保持稳定结论：治疗胰岛素抵抗奏效者，可减轻对结论：治疗胰岛素抵抗奏效者，可减轻对 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 的要求，从而可预防的要求，从而可预防 细胞衰竭，并预防细胞衰竭，并预防2型糖尿病型糖尿病54学习交流PPTTRIPOD: 试验结束后糖尿病的发病率试验结束后糖尿病的发病率0102030405060每年每年21.2% 每年每年3.3%每年每年13%每年每年5.4%055安慰剂安慰剂曲格列
30、酮曲格列酮糖糖尿尿病病发发生生率率 (%)月月855学习交流PPT其预防作用的机制是什么？其预防作用的机制是什么？问问 题题 356学习交流PPT 安慰剂组安慰剂组 (n=109) 曲格列酮组曲格列酮组 (n=108) 基线基线 3个月个月 P 基线基线 3个个月月 P空腹血糖空腹血糖(mg/dl) 94.3 10.4 97.214.5 0.009 94.510.0 91.010.4 0.0001 Kg(min-1 x100) 1.490.40 1.480.41 0.99 1.430.41 1.460.48 0.53SI (min-1pre u U/ml x10-4) 2.341.80 2.1
31、71.48 0.17 2.601.67 3.762.27 0.0001胰岛面积胰岛面积(u U/ml x min) 10,5185544 107015673 0.90 94025504 65513644 0.0001AIRg(u U/ml x min) 542499 534460 0.91 461357 406294 0.10DI 995709 969720 0.35 987720 1321852 8%)控制不佳病人，随机分为罗格列酮8mg/日及胰岛素(平均剂量27.1单位/日，范围15-70单位/日）治疗组，两组间年龄、BMI、HbA1c无显著差异观察时间：6个月主要终点：FPG、胰岛素及前
32、胰岛素Ovalle F, ADA 2003 Abstract69学习交流PPTOvalle F, ADA 2003 Abstract罗格列酮组及胰岛素组罗格列酮组及胰岛素组年龄、体重、病程，年龄、体重、病程，HbAHbA1c1c等的匹配情况等的匹配情况参数参数参数参数年龄年龄年龄年龄( (年年年年) )BMI(kg/mBMI(kg/m2 2) )治疗前治疗前治疗前治疗前HbAHbA1c1c(%)(%)病程病程病程病程( (年年年年) )RSGRSGn=9n=947447431.52.331.52.38.70.38.70.37.62.17.62.1INSINSn=8n=856556530.81.
33、730.81.79.00.39.00.37.61.77.61.7P P值值值值NSNSNSNSNSNSNSNS70学习交流PPTOvalle F, ADA 2003 AbstractHbA1c(%)NSNS胰岛素和罗格列酮治疗胰岛素和罗格列酮治疗获得相似的血糖控制水平获得相似的血糖控制水平71学习交流PPTOvalle F, ADA 2003 Abstract罗格列酮治疗显著改善胰岛罗格列酮治疗显著改善胰岛 细胞功能细胞功能AIRg iu/L10分分钟钟NS72学习交流PPT是罗格列酮而不是胰岛素是罗格列酮而不是胰岛素降低前胰岛素降低前胰岛素/ /胰岛素的比值胰岛素的比值73学习交流PPTUK
34、PDS: 细胞功能随时间进行性衰退细胞功能随时间进行性衰退Holman RR. Diabetes Res Clin Pract. 1998;40(suppl):S21-S25.-12-10 -8-6 -4 -20246020406080100诊断时间诊断时间(年年) - 细胞功能细胞功能(%)020406080100-24-22-20-18 -16-14葡萄糖毒性病理性衰退8 10 126789HbA1c(%)075学习交流PPT干预糖尿病干预糖尿病自然自然病程的窗口病程的窗口BAGUST et al Q J Med 2003; 96:281288 - 细胞功能细胞功能(HOMA %B)年确诊
35、后较正时间确诊后较正时间(年年)时期时期A时期时期B76学习交流PPT文迪雅持久稳定控制血糖文迪雅持久稳定控制血糖保护保护 细胞功能细胞功能(HOMA)(HOMA)降低内源性胰岛素水平降低内源性胰岛素水平降低空腹及餐后血糖水平降低空腹及餐后血糖水平持续稳定控制血糖持续稳定控制血糖延缓疾病的进展延缓疾病的进展改善改善 细胞功能的临床意义细胞功能的临床意义77学习交流PPT-1001020304050P0.0001+ 60%- 4%安慰剂安慰剂n=158文迪雅文迪雅 8 mg n=1697060% - 细胞功能平均变化细胞功能平均变化n.s.改善改善文迪雅单药治疗文迪雅单药治疗6个月：个月： HO
36、MA分析分析对对 -细胞功能有明显改善作用细胞功能有明显改善作用 Matthews DR et al. Diabetologia 1999;42(Suppl 1):A223, Abs 85878学习交流PPT与格列本脲相反，与格列本脲相反，文迪雅文迪雅 可降低内源性胰岛素水平可降低内源性胰岛素水平403020100-10-20-30-40胰岛素胰岛素胰岛素原胰岛素原32-3332-33位断裂胰岛素原位断裂胰岛素原C-C-肽肽同基线时相比的变化同基线时相比的变化(%)(%)N=587N=5875252周周格列本脲格列本脲文迪雅文迪雅4mg/4mg/天天文迪雅文迪雅8mg/8mg/天天* 同格列本
37、脲相比 p0.001*Jones NP, Charbonnel B, Lonqvist F, et al. Rosiglitazone reduces plasma insulin and its precursors while decreasing glycaemia in type 2 diabetes. Abstract submitted to EASD 1999*79学习交流PPTHOMA %B: -细胞功能指数细胞功能指数*与基线相比有显著性差异; *26周时与基线平均差值; Given in divided doses; Data on file.-10-505101520HO
38、MA %B 的变化的变化( % units)* 4 mgMET SU Pbo+4 mg+2 mg单药治疗单药治疗* * * * * * * * * *8 mg+8 mg+4 mg合并二甲双胍合并二甲双胍合并磺脲类合并磺脲类80学习交流PPT罗格列酮：对空腹及餐后血糖的改善罗格列酮：对空腹及餐后血糖的改善300250200150100 0 1 2 3 4时间时间 ( (小时小时) )葡萄糖葡萄糖(mg/dl)Adapted from Agrawal A et al. Diabetologia 2002: 45; Abstract 781.*P = 0.001 与基线04小时AUC比较餐后餐后04
39、小时耐受性试验检测血浆葡萄糖浓度小时耐受性试验检测血浆葡萄糖浓度0* *用药前用药前 (n = 60)RSG8mg/天天 (n = 60)81学习交流PPT安慰剂安慰剂n=1584 mg/dayn=1668 mg/dayn=169 HbA1c (%)-2.0-1.5-1.0-0.50.00.51.01.54 mg/day8 mg/day-1.5-1.5较基线的改变较基线的改变与安慰剂的差异与安慰剂的差异-1.2-1.20.90.9-0.3-0.3-0.6-0.6均值 SE; p0.005 vs. 基线; p0.0001 vs. 安慰剂;Given in divided doses; Avand
40、ia PI, study A. SmithKline Beecham, April 2000.1第第26周周HbA1c 的平均变化的平均变化文迪雅单药治疗文迪雅单药治疗82学习交流PPT罗格列酮单药长期治疗罗格列酮单药长期治疗 (HbA1c)开放的延长期研究开放的延长期研究 8 mg/d (N=175)病人用罗格列酮 8 mg qd或 4 mg bid治疗至少36个月。Study/open-label extension: 011, 024/084, 105. Data on file. GlaxoSmithKline.HbA1c (%)6.87.27.68.08.48.89.29.610.0
41、036912 15 18 21 24 27 30 3336时间时间 (月月)83学习交流PPT病人用罗格列酮 2 mg bid +格列本脲治疗至少30个月Study/open-label extension: 079/112. Data on file. GlaxoSmithKline.罗格列酮 4 mg/d + SU (N=61)HbA1c (%)罗格列酮罗格列酮+磺脲类药物长期治疗磺脲类药物长期治疗开放的延长期研究开放的延长期研究7.07.07.57.58.08.08.58.59.09.09.59.50 03 36 69 91212151518182121242427273030时间时间
42、( (月月) )84学习交流PPT病人用罗格列酮病人用罗格列酮4 mg bid + 二甲双胍二甲双胍 2.5 g/d治疗至少治疗至少30个月个月Study/open-label extension: 093/113. Data on file. GlaxoSmithKline. 罗格列酮罗格列酮+ +二甲双胍对血糖控制的效果二甲双胍对血糖控制的效果 开放的延长期研究开放的延长期研究HbA1c (%)7.07.07.47.47.87.88.28.28.68.69.09.00 03 36 69 91212151518182121242427273030时间时间 ( (月月) )罗格列酮罗格列酮 8
43、 mg/天天 + 二甲双胍二甲双胍 (N=88)85学习交流PPT小结：小结：长期控制血糖长期控制血糖文迪雅文迪雅 全新的作用机理，改善全新的作用机理，改善 细胞功能细胞功能文迪雅文迪雅 单药治疗单药治疗提供长期良好血糖控制提供长期良好血糖控制加用文迪雅加用文迪雅 , ,患者的血糖控制明显优于磺酰脲患者的血糖控制明显优于磺酰脲类或二甲双胍单药治疗类或二甲双胍单药治疗86学习交流PPT2 2型糖尿病的治疗应该针对病因型糖尿病的治疗应该针对病因, ,早发现早发现, ,早治疗早治疗, ,改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗, ,保护胰岛保护胰岛 细胞细胞, ,延缓病程进展延缓病程进展结结 论论87学习交流PPT
