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1、1 1骨髓增生异常综合征的骨髓增生异常综合征的中西医结合治疗中西医结合治疗2 2一、概述n n定义：骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一种源于造血干/祖细胞水平损伤而产生的克隆性疾病，常同时或先后累及红细胞、粒细胞及巨核细胞系造血祖细胞，并伴有病态和无效造血，导致周围血红细胞、粒细胞及血小板减少。 n n主要临床表现贫血出血感染3 3命 名n n1976年由法、美、英（FAB）协作组命名为骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）n n1997年，血液病理学会和欧洲血液病学家协会联合世界卫生组织(WHO)提出新的
2、分型标准，明确将MDS归入髓系造血系统恶性肿瘤。 4 419761980年 19861990年 2008年1.3/10万 4.1/10万 5/10万 MDS的发病率呈上升趋势 发病率5 54.9/10万 22.8/10万 49岁 5069岁 70岁 年龄年发病率0.22/10万MDS在老年人群的发病率高 6 6FAB分型1982年FAB协作组以MDS细胞形态学的变化为依据，将MDS分为（RA、RARS、RAEB、RAEB-t、CMML）WHO分型2001年WHO分类结合细胞遗传学的分析，进一步完善了MDS的分类2008年WHO分类又进行了若干补充和修改。分型分型7 7病程年龄外周血细胞减少系列
3、数 骨髓原始细胞水平细胞遗传学异常 预后由于MDS的异质性及临床表现多样性，MDS患者的生存率变化大 8 8 二、病因和发病机制现代医学n n病因n nMDSMDS的病因尚不明确的病因尚不明确n n接触放射线（放疗）、电离辐射、高压电磁场接触放射线（放疗）、电离辐射、高压电磁场n n接受烷化剂等化疗药治疗、接触工业反应剂接受烷化剂等化疗药治疗、接触工业反应剂（如苯、聚氯乙烯）、氯霉素、石油产品、有（如苯、聚氯乙烯）、氯霉素、石油产品、有机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂、烟尘、吸机溶剂、重金属、杀虫剂、染发剂、烟尘、吸烟和酗酒等烟和酗酒等9 9n n根据分子流行病学方法，较为肯定的易感人群：n n
4、某些遗传性疾病，如某些遗传性疾病，如FanconiFanconi贫血、贫血、 型神经纤型神经纤维瘤病（维瘤病（NF-1NF-1），其家系中），其家系中MDS/AMLMDS/AML发生率明发生率明显高于一般人群显高于一般人群 n n家族性血小板病伴发白血病（家族性血小板病伴发白血病（FPD/AMLFPD/AML）家系）家系中易发生中易发生MDS/AMLMDS/AML，其易感位点已被定位于，其易感位点已被定位于21q2221q22，累及，累及CBFA2CBFA2（AML1AML1）基因）基因 n n自然发生的基因多态性与自然发生的基因多态性与MDSMDS易感，可能的易感，可能的MDSMDS遗传易感
5、基因有遗传易感基因遗传易感基因有遗传易感基因GSTT1GSTT1、GSTM1GSTM1和苯醌氧化还原酶（和苯醌氧化还原酶（NQO1NQO1）等）等 1010u病理机制（尚未完全查明）MDS的细胞遗传学异常MDS骨髓细胞凋亡 MDS免疫发病机制 1111MDS的细胞遗传学异常n n染色体异常 n n大约大约40%-70%40%-70%的原发性的原发性MDSMDS患者有获得性克隆患者有获得性克隆性染色体异常性染色体异常n n以数目异常最为常见，其次为染色体长、短臂以数目异常最为常见，其次为染色体长、短臂增加或缺失增加或缺失 。n nMDSMDS异常核型可以分为两大类：异常核型可以分为两大类：n n
6、一类与一类与AMLAML的染色体改变相似，如的染色体改变相似，如1q1q三体、三体、t(1;3)(p36;g21), t(1;7)(g10;p10),t(2;11)(p21;q3)t(1;3)(p36;g21), t(1;7)(g10;p10),t(2;11)(p21;q3)、 -5,-7,-Y,+8,+11-5,-7,-Y,+8,+11、(17q)(17q)等。等。n n一类为单纯性染色体缺失，如一类为单纯性染色体缺失，如lp,lq,5q-,7q -,ll q -lp,lq,5q-,7q -,ll q -,12q-,13q-,18q,20 q-,12q-,13q-,18q,20 q-等，约见
7、于等，约见于50%50%染色体异常的染色体异常的MDSMDS病例。病例。 1212多种基因的异常 MDS疾病进展与基因RSA、p53和FLT3突变，特殊基因启动子的进行性甲基化有关。 p15INK4b基因: :近61%（25/41）的MDS患者存在p15INK4b基因的甲基化，该基因的甲基化与骨髓存在原始细胞数量明显相关，序贯分析表明甲基化随着疾病向AML转化而增加。在MDS诊断早期及疾病发展过程中均可发现p15INK4b甲基化，且与MDS的AML转化有关。 近年来越来越多的基因被发现与MDS的发病有关。但对哪些基因改变是导致MDS发生的初始事件、MDS病情进展中又伴随哪些基因异常等尚未明确。
8、MDS的细胞遗传学异常1313MDS骨髓细胞凋亡用单克隆抗体免疫标记三系细胞，分别测定凋亡率，结果发现，无论是总的凋亡率还是红系、粒系、巨核系的凋亡率均明显增高。Fas/FasL系统及肿瘤坏死因子-（TNF-）在骨髓细胞凋亡过程中起重要作用。1414MDS骨髓细胞“凋亡差异”1515MDS免疫发病机制n n体液免疫和细胞免疫均受累n n部分患者可产生异源抗体或自身抗体部分患者可产生异源抗体或自身抗体n n患者体内存在患者体内存在T T细胞的克隆性扩增，效应性细胞的克隆性扩增，效应性CD8+TCD8+T细胞数量增多，且细胞数量增多，且T T细胞受体细胞受体V V 有显著有显著增多的异常增多的异常
9、V V 谱系谱系1616u中医病名中医病名MDS主要有贫血贫血、出血出血、发热发热等临床表现以贫血贫血为主者以出血出血为主者以发热发热为主者虚劳血证内伤发热外感发热积聚痰核部分患者有肝脾肿大、淋巴结肿大病因和发病机制中医学1717脾肾亏虚为本肾为先天之本，主骨生髓、主藏精。脾为后天之本、气血生化之源。 瘀毒内停为标邪气乘虚入侵，蕴而化热，久而成毒 。热毒耗气伤精，气不行血而血停，血枯不荣终致血瘀。瘀毒化热动血，离经之血成瘀。中医病因病机“正虚”、“邪实”两端1818虚实夹杂虚实夹杂 多态性发展过程多态性发展过程 正虚邪实病性贯穿疾病正虚邪实病性贯穿疾病转变与发展的过程转变与发展的过程中医对MD
10、S的病机演变规律认识1919正虚邪实 正虚邪微正虚邪微 邪实正微邪实正微 初期正盛毒微，邪毒未能嚣张，只暗耗精血 毒邪在骨髓缓增渐进，毒痼瘀深，正气渐衰，疾病恶化 “虚劳虚劳”征候为主征候为主 RARA、RASRAS型型 “毒瘀毒瘀”征候为主征候为主 RAEBRAEB、RAEB-TRAEB-T型型 2020三、诊断标准n n临床表现以贫血为主，可兼有出血和发热。初期可无症状；n n外周血一系或多系减少，有巨大红细胞、巨大血小板、有核红细胞等病态造血情况；n n骨髓为增生性骨髓象，红系比例明显增加，有一系或多系血细胞的病态造血；n n能除外叶酸或维生素B12缺乏、重金属中毒、微小病毒B19或HI
11、V病毒感染、应用粒细胞集落刺激因子等引起的非克隆性血细胞发育异常。n n以下实验室检查结果有助于诊断本病：骨髓切片显示造血细胞空间定位紊乱，或骨髓切片显示造血细胞空间定位紊乱，或ALIPALIP（+ +）。）。有非随机性有非随机性5/5q-5/5q-、7/7q-7/7q-、+8+8、20q-20q-等常见核型异等常见核型异常。常。血细胞克隆分析提示单克隆造血。血细胞克隆分析提示单克隆造血。姊妹染色单体分化试验延迟，或有其他造血细胞，细胞姊妹染色单体分化试验延迟，或有其他造血细胞，细胞周期延长的证据。周期延长的证据。造血细胞有造血细胞有rasras或或fmsfms等癌基因异常。等癌基因异常。21
12、21骨髓增生异常综合征的FAB分型及主要诊断标准MDSMDS分型分型血象血象骨髓象骨髓象难治性贫血难治性贫血（RARA）难治性贫血伴环状难治性贫血伴环状铁粒幼细胞铁粒幼细胞（RARSRARS）难治性贫血伴原始难治性贫血伴原始细胞增多细胞增多（RAEBRAEB）难治性贫血伴原始难治性贫血伴原始细胞增多细胞增多- -转变型转变型（RAEB-tRAEB-t）慢性粒慢性粒- -单核细胞白单核细胞白血病（血病（CMMLCMML）原始细胞原始细胞1%1%原始细胞原始细胞1%1%原始细胞原始细胞5%5%原始细胞原始细胞 5%5%原始细胞原始细胞5%1101109 9/L/L原始细胞原始细胞5%5%原始细胞原
13、始细胞5%15%15%原始细胞原始细胞5%-5%-20%20%原始细胞原始细胞20%-20%-30%30%可有可有AuerAuer小体小体原始细胞原始细胞5%-5%-20%20%2222WHO的分类及其标准疾病类型疾病类型外周血外周血骨髓骨髓难治性血细胞减少伴单系发难治性血细胞减少伴单系发育异常育异常（RCUDRCUD）RARA、RNRN、RTRT难治性贫血伴环状铁粒幼细难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（胞（RARSRARS）难治性血细胞减少伴多系发难治性血细胞减少伴多系发育异常（育异常（RCMDRCMD）难治性贫血伴原始细胞增多难治性贫血伴原始细胞增多-1-1（RAEB-1RAEB-1）难治性贫血
14、伴原始细胞增多难治性贫血伴原始细胞增多-2-2（RAEB-2RAEB-2）MDSMDS未能分类（未能分类（MDS-UMDS-U）MDSMDS伴单纯伴单纯deldel（5q5q）（5q-5q-综合征）综合征）单系或两系血细胞单系或两系血细胞减少减少原始细胞原始细胞1%1%贫血贫血无原始细胞无原始细胞血细胞减少血细胞减少, ,原始细原始细胞胞1%1%无无AuerAuer小体，单核小体，单核细胞细胞1110109 9/L/L血细胞减少血细胞减少, ,原始细原始细胞胞5%5%无无AuerAuer小体，单核小体，单核细胞细胞1110109 9/L/L血细胞减少血细胞减少, ,原始细原始细胞胞5%-19%
15、,5%-19%,单核细胞单核细胞1110109 9/L/L有或无有或无AuerAuer小体小体血细胞减少血细胞减少原始细胞原始细胞1%1%贫血，血小板计数贫血，血小板计数正常或增高，原始正常或增高，原始细胞细胞1%1%单系发育异常单系发育异常( 10%( 10%一系一系髓细胞髓细胞) )原始细胞原始细胞5%5%环状铁粒幼细胞环状铁粒幼细胞15%(15%(幼红幼红细胞细胞) )仅红系发育异常，原始细仅红系发育异常，原始细胞胞5%5%，环状铁粒幼细胞环状铁粒幼细胞15%15%髓系中髓系中22细胞系发育异常细胞系发育异常的细胞的细胞10 %,10 %,原始细胞原始细胞5%,5%,无无AuerAuer
16、小体小体, ,环状铁粒幼细胞环状铁粒幼细胞15%15%单系或多系发育异常单系或多系发育异常原始细胞原始细胞5%-9%,5%-9%, 无无AuerAuer小体小体单系或多系发育异常单系或多系发育异常原始细胞原始细胞10%-19%,10%-19%, 有或无有或无AuerAuer小体小体单系或多系髓细胞发育异单系或多系髓细胞发育异常而具有遗传学异常，原常而具有遗传学异常，原始细胞始细胞5%5%巨核细胞数正常或增加，巨核细胞数正常或增加，伴有核分叶减少，原始细伴有核分叶减少，原始细胞胞5%5%，无无AuerAuer小体，单纯小体，单纯deldel（5q5q）2323MDS国际预后积分系统（IPSS）
17、积分积分0 00.50.51 12 23 3 预后因素预后因素 原始细胞比原始细胞比例例 核型核型* 血细胞减少血细胞减少系数系数# # 5%5%好好0-10-1 5-10%5-10%中中2-32-3 差差 11-19%11-19% 20-20-30%30%* *WHO分型将此组归入AML*核型：好=正常，-Y，5q-, 20q- 差=复杂核型（3种异常）或7号染色体异常 中=其它异常#血细胞减少：Hb100g/L,中性粒细胞（ANC）1.8109/L,血小板（PLT）100109/L2424对症支持治疗免疫抑制剂造血干细胞移植诱导分化及化疗治疗四、中西医治疗现代医学治疗2525对症支持治疗n
18、 n严重贫血，HB60g/L，输注去白红细胞悬液以改善贫血，n n血小板极度低下或有明显出血倾向者，输注血小板悬液。n n合并感染，尤其中性粒细胞缺乏者，应积极进行广谱抗生素治疗，控制感染。n n长期输血患者存在铁过载，需进行祛铁治疗2626常用常用常用常用免疫抑制药免疫抑制药免疫抑制药免疫抑制药 甲泼尼龙、环孢素A（35mg/Kg/d)、抗胸腺细胞球蛋白(40 mg/kg.dx4d) ，抗血管抗血管抗血管抗血管增生药增生药增生药增生药沙利度胺雷利度胺DNADNADNADNA甲基化甲基化甲基化甲基化抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂 5-氮杂胞苷和5-氮杂-2-脱氧胞苷（地西他滨）氨磷汀氨磷汀氨磷汀氨磷
19、汀 TNF-拮抗剂免疫抑制剂2727造血干细胞移植n n异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT) 目前唯一可能治愈MDS的手段。n n自体造血干细胞移植(Auto-HSCT) 报道尚少。 2828维甲酸维甲酸 1,25（OH）2D3 砷剂砷剂 联合化疗联合化疗 小剂量单药化疗小剂量单药化疗(阿糖胞苷阿糖胞苷 ) 诱导分化及化疗治疗2929中医治疗原则中医治疗原则健脾、补肾健脾、补肾解毒、活血解毒、活血分型与分期相结合分型与分期相结合 补虚、祛邪权衡制宜补虚、祛邪权衡制宜 辨病与辨证相结合辨病与辨证相结合 中西医治疗中医学治疗3030辨证施治辨证施治辨证施治辨证施治诱导分化诱导分化诱导分化诱导分化支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗化疗方案化疗方案化疗方案化疗方案中医辨证施治中医辨证施治贯穿病程始终贯穿病程始终减轻或预防减轻或预防不良反应不良反应增加化疗敏感性增加化疗敏感性 减轻化疗毒副作用减轻化疗毒副作用 改善症状改善症状提高机体免疫力提高机体免疫力
