代谢综合症与胰岛素抵抗

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1、代谢综合征与胰岛素抵抗代谢综合征与胰岛素抵抗青岛市中心医院内分泌科青岛市中心医院内分泌科姚民秀姚民秀代谢综合症概念的提出代谢综合症概念的提出 1960s Mchnert1960s Mchnert：“富裕综合征富裕综合征” ” 19881988年由年由ReavenReaven首次提出首次提出“X-X-综合征综合征” 19891989年年aplauaplau：“死亡四重奏死亡四重奏” 19911991年年DefronzoDefronzo：“胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征” 19951995年年SternStern提出提出“共同土壤学说共同土壤学说” ” 19991999年年WHOWHO有关有关“

2、代谢综合症代谢综合症”的定义的定义 20022002年年NCEP-ATP NCEP-ATP 有关有关“代谢综合症代谢综合症” ” 的定义的定义 20042004年中华糖尿病学会年中华糖尿病学会“代谢综合症代谢综合症”的修订意见的修订意见 20052005年年IDFIDF对对“代谢综合症代谢综合症”的定义进一步修订的定义进一步修订肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常肥胖，糖耐量异常，高血压和血脂异常代谢综合征的诊断标准代谢综合征的诊断标准代谢综合征代谢综合征WHO定义（定义（1999）1.糖耐量或空腹血糖异常糖耐量或空腹血糖异常(IGT/IFG)或糖尿病或糖尿病2.胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹

3、技术测定的葡萄糖胰岛素抵抗（由高胰岛素葡萄糖钳夹技术测定的葡萄糖利用利用率低于下位率低于下位1/4位点）位点）3.还包括以下还包括以下2个及以上表现：个及以上表现：(1)BP149/90mmHg(2)TG1.7mmol,150mg/dL和和/或或(3)HDL-C男性：男性：0.9mmol/L,35mg/dL女性：女性：0.9女性：女性：0.85和和/或或BMI30kg/m2(5)UAER尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率20g/min或或白蛋白白蛋白/肌酐比值肌酐比值30mg/g代谢综合征临床诊断标准代谢综合征临床诊断标准: ATP III(2002: ATP III(2002年年) )美国胆固醇教

4、育计划成人组第三次报告1.1.腰围腰围2.2.男性男性 102 cm 102 cm3.3. 女性女性 88 cm 88 cm2. TG 2. TG 1.70 1.70 mmolmmol/L /L 3.3.HDLHDL4.4. 男性男性 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 1.04 mmol/L ( 40 mg/dL) 女性女性 1.30 mmol/dL ( 50 mg/dL) 1.30 mmol/dL ( 85cm85cm、女性腰围女性腰围80cm80cm。2.2.空腹血糖空腹血糖6.1mmol6.1mmolL L及或糖负荷后及或糖负荷后2h2h血浆糖血浆糖7.8mmol7.8mm

5、olL L及及或已确诊为糖尿病并治疗者。或已确诊为糖尿病并治疗者。3.3.收缩压舒张压收缩压舒张压14014090mmHg90mmHg及或已确诊为高血压并治疗者。及或已确诊为高血压并治疗者。4.4.空腹空腹TG1.70mmolTG1.70mmolL L及或空腹血及或空腹血HDL-CHDL-C：男性男性0.9mmol0.9mmolL L，女性女性1.0mmol1.0mmolL L。5.5.中国人为背景的稳态模型中国人为背景的稳态模型HOMAHOMAIRIR的下四分位数为切割点判定的下四分位数为切割点判定胰岛素抵抗，胰岛素抵抗，IDFIDF诊断标准（诊断标准（ 20052005年德国慕尼黑年德国慕

6、尼黑 ）中心性肥胖：中心性肥胖： （不同种族可有自己的正常值）不同种族可有自己的正常值）欧洲男性腰围欧洲男性腰围94 cm94 cm 欧洲女性腰围欧洲女性腰围 80 cm80 cm加下列加下列4 4项中的任何项中的任何2 2项：项：1.TG1.TG 150 mg/ 150 mg/dLdL (1.7 (1.7 mmolmmol/L), /L), 或应用降或应用降TGTG药物药物2.HDL2.HDL：男性男性 40 mg/ 40 mg/dLdL (0.9 (0.9 mmolmmol/L) /L) ，女性女性 50 mg/ 50 mg/dLdL (1.1 (1.1 mmolmmol/L), /L),

7、 或应用升高或应用升高HDLHDL药物者。药物者。3.BP : 3.BP : 收缩压收缩压130 130 或舒张压或舒张压 85 mm Hg,85 mm Hg,或已确诊高血压或已确诊高血压 并进行治疗者。并进行治疗者。4. FPG4. FPG 100 mg/100 mg/dLdL (5.6 (5.6 mmolmmol/L), or/L), or已确诊为糖尿病已确诊为糖尿病2 2型者型者MS的概念：争议与共识并存lMSu主要特征是多重代谢危险因素聚集u主要病理生理机制涉及腹型肥胖和胰岛素抵抗（IR)等u主要临床后果是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和糖尿病但关于MS的定义，诊断标准，发病机

8、制和防治措施争议颇大。争议1：MS是否存在及是否应该临床诊断？lADA和EASD：uMS是一连串心血管危险因素的混合,其诊断的医学价值不清楚uMS的心血管疾病危险不大于各部分的总和u针对MS的治疗亦与针对各成分的治疗相同ADA和和EASD不建议临床诊断不建议临床诊断MSlAHA/NHLBI，IDF确认支持应用MS临床诊断，IDF并出台MS全球共识争议2：MS的工作定义不同MS的工作定义有10余种之多l1999年WHO:以IR作为诊断的必要指标；是以学术研究为目的制定l2001年ATP：没有规定IR或肥胖作为诊断的必要指标l2005年IDF：以腹围作为诊断的必要指标，并规定了不同种族的标准ATP

9、和IDF以临床筛选高危人群为目的制定，有强的操作性。WHONCEP-ATPIIIIDF胰岛素抵抗有不要求不要求肥胖WHR0.90(男男)；0.85(女女)腰围腰围102cm(男男)88(女女)腰围（必需指标）腰围（必需指标）或或BMI30kg/m2不同种族有不同的标准不同种族有不同的标准BP160/90130/85(mmHg)130/85 (mmHg) 脂质TG150和和/或或TG150(mg/dl）TG1.7(mmol/L）HDL-c35(男男)HDL-c40(男男)HDL 1.03 (M)HDL-c39(女女)HDL-c50(女女)1.29 (F) 糖耐量IGT、DM、IRFPG110mg

10、/dlFPG5.6mmol/L有有不要求不要求不要求不要求WHO：2项；项；(IR)NCEP-ATPIII：3项项?腹围腹围+另外任两项另外任两项：由高胰岛素葡萄糖钳夹试验测定的葡萄糖利用率低于下1/4分数争议3：MS的病因或核心环节？lMS的主要病因和机制u肥胖和脂肪组织功能异常:腹型肥胖和“脂毒性”的作用u胰岛素抵抗u多种介导MS具体成分的独立因子(如来源肝、血管和免疫的分子)组合中心性肥胖与中心性肥胖与IR“IR“核心核心”之争？之争？中心性肥胖与IR“核心”之争的意义？lAHA/NHLBI，IDF，ATP:强调中心性肥胖中心性肥胖作为首要的致病因素lACE/AACE,WHO：强调IR的

11、核心作用lADA/EASD：不认同MS，认为MS缺乏统一的致病因素由于肥胖和IR密切相关，区别两者的因果关系困难，故IDF认为MS病因不明，中心性肥胖和IR可能是其基本病因。因此提出肥胖是肥胖是MS的始动因素，而的始动因素，而IR是是MS的中心环节的中心环节MS的共识尽管存在多种争议，但ADA,IDF等各重要国际组织仍对以下达成共识：l某些某些“代谢性代谢性“危险因素倾向于共同存在而非机遇所危险因素倾向于共同存在而非机遇所致致l这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和这些危险因素单个或多个联合作用增加心血管疾病和糖尿病的发病风险糖尿病的发病风险l在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素

12、，一在发现一种危险因素后要主动寻找其他危险因素，一并予以干预并予以干预lMSMS并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元并非单一因素所致的，界限清楚的疾病单元什么是胰岛素抵抗? 胰岛素抵抗胰岛素抵抗（Insulin Insulin Resistance,Resistance,IR): 是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常预计水平 表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出的作用减弱；外周组织尤其是肌肉、脂肪组织胰岛素介导的葡萄糖摄取减少及代谢损害 (部位：肝脏、肌肉、脂肪。发生率：正常人 25%、IGT 75%、糖尿病 85%)代谢综合征选择性通路的影响代谢信号传导通路代谢信号传导通路生长信

13、号传导通路生长信号传导通路糖脂代谢异常异常 血糖升高影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性影响心血管系统的生物活性参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生参与恶性肿瘤发生刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多刺激卵巢分泌雄激素异常增多基因转录、细胞增殖血压升高，动脉粥样硬化血压升高，动脉粥样硬化PCOSPCOS血脂异常MS及及IR的分子机制研究进展的分子机制研究进展分子机制研究进展l炎症反应与胰岛素抵抗l氧化应激与胰岛素抵抗l内质网应激与胰岛素抵抗炎症与胰岛素抵抗的关系胰岛素抵抗胰岛素抵抗多种炎症因子多种炎症因子

14、受体后信号通路受体后信号通路IRS-PIIRS-PI3 3K K炎炎 症症脂肪细胞，肝脏，骨骼肌脂肪细胞，肝脏，骨骼肌加重加重促进分泌炎症和胰岛素抵抗相互促进，互为因果氧化应激与胰岛素抵抗 肥胖、能量过剩肥胖、能量过剩，进入脂肪组织的葡萄糖增加，脂肪组织中的内皮细胞摄取葡萄糖增加，导致线粒体过度产生ROS，造成氧化损伤高糖高糖也能促进脂肪细胞产生过多的ROS氧化应激引起胰岛素抵抗的机制l过多的ROS激活NF-B、p38MAPK、JNK和己糖胺通路，导致IRS丝氨酸磷酸化，影响正常的酪氨酸磷酸化lROS减弱3T3-L1脂肪细胞GLUT4GLUT4的产生和转位lROS通过影响脂肪细胞的分泌功能参与

15、IR的发生氧化应激对胰岛素信号传导的“双重”意义l短暂适量的ROS是胰岛素信号通路所必需的，发挥正向调节作用，使胰岛素介导的葡萄糖转运发挥最大效能l过量和长时间的ROS会引起IR，导致胰岛素作用的缺陷。内质网应激与胰岛素抵抗l内质网应激内质网应激：由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱，导致蛋白质折叠障碍或错误折叠的一种亚细胞病理状态，表现为蛋白质合成暂停、内质网应激蛋白表达和细胞凋亡。l反映内质网应激的指标：PERK，eIF-2蛋白是否发生磷酸化内质网应激与胰岛素抵抗在肥胖状态下，脂肪组织对内质网需求增加，打破了内质网稳态，出现错误折叠蛋白，引发内质网应激，持续存在的内质网应激将激活肌醇需

16、求激酶肌醇需求激酶-1和和JNKJNK信号通路，进而引发胰岛素抵抗。“内质网应激学说”下一个Banting奖？l2004年“氧化应激学说”获Banting奖l2007年“炎症学说”获Banting奖内质网应激学说内质网应激学说？代谢综合征的危害代谢综合征的危害 细胞细胞脂毒性脂毒性 游离脂肪酸（游离脂肪酸（FFAFFA）甘油三酯甘油三酯 胰岛素抵抗胰岛素抵抗代偿性高胰岛素血症代偿性高胰岛素血症 具有遗传易感性的具有遗传易感性的细胞凋亡细胞凋亡 高血糖高血糖胰岛的炎症反应胰岛的炎症反应胰岛内淀粉样物质沉积胰岛内淀粉样物质沉积Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰岛素抵抗进一

17、步加重对胰岛胰岛素抵抗进一步加重对胰岛细胞的损害细胞的损害 胰岛素抵抗胰岛素抵抗内皮功能障碍内皮功能障碍粘附分子粘附分子 细胞增殖细胞增殖 血管扩张血管扩张血脂异常血脂异常 FFAFFA 脂联素脂联素 HDLHDL 甘油三酯甘油三酯 小而密小而密 LDLLDL炎症反应炎症反应 CRPCRP IL-6 IL-6 促凝状态促凝状态PAI-1纤维蛋白原纤维蛋白原Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004胰岛素抵抗与心血管危险因子相关胰岛素抵抗与心血管危险因子相关IR高胰岛素血症内皮功能障碍慢性炎性反应加速动脉粥样硬化的发生心血管疾病2型糖尿病细胞失代偿(IGT)微血管并发症MS中心性

18、肥胖高血压血脂异常凝血纤溶异常高尿酸血症多囊卵巢综合征CusiK,DiabetesCare,2000胰岛素抵抗与代谢综合征及心血管疾病代谢综合征代谢综合征 对对35-7035-70岁人群心血管事件的影响岁人群心血管事件的影响0510152025冠心病冠心病心梗心梗卒中卒中无代谢综合征者无代谢综合征者合并代谢综合征者合并代谢综合征者患病率患病率(%)*P 0.001.*IsomaaBetal.Diabetes Care. 2001;24(4):683-689.随访时间随访时间6.9年年0510152025总死亡率总死亡率心血管死亡率心血管死亡率死亡率死亡率(%)IsomaaBetal.Diabe

19、tes Care 2001;24(4):683-689.* P 0.001.随访时间6.9年代谢综合征代谢综合征 对对35-7035-70岁人群死亡率的影响岁人群死亡率的影响无代谢综合征者无代谢综合征者合并代谢综合征者合并代谢综合征者代谢综合征的治疗代谢综合征的治疗胰岛素抵抗及代谢综合征治疗展望l饮食、运动及减肥l药物改善胰岛素敏感性l针对各个代谢组分的治疗l抗氧化治疗l抗炎治疗伴伴2 2型糖尿病的代谢综合征型糖尿病的代谢综合征: : 理想的治疗策略理想的治疗策略针对伴针对伴2 2型糖尿病的代谢综合征患者的型糖尿病的代谢综合征患者的治疗策略需要考虑治疗策略需要考虑: : 全面改善胰岛素抵抗全面

20、改善胰岛素抵抗控制或减少中心性肥胖控制或减少中心性肥胖有效降糖有效降糖能够降低大血管并发症的发生能够降低大血管并发症的发生2 2型型糖尿病糖尿病代谢综合征代谢综合征伴伴2 2型糖尿病的代谢综合征型糖尿病的代谢综合征治疗目标：治疗目标：有效控制代谢综合征各组分：有效控制代谢综合征各组分：1 1）体重降低）体重降低5%5%以上；以上；2 2）血压）血压125/75mmHg125/75mmHg；3 3）LDL-C2.6mmol/l(100mg/dl)LDL-C2.6mmol/l(100mg/dl)、 TG1.7mmolTG1.04mmol/lHDL-C1.04mmol/l（40mg/dl40mg/d

21、l）（）（男）男）或或1.3mmol1.3mmol（50mg/dl50mg/dl）（）（女）女）4 4）有效控制血糖：）有效控制血糖： -FPG6.1mmol/l-FPG6.1mmol/l（110mg/dl110mg/dl） -负荷后负荷后2 2小时血糖小时血糖7.8mmol7.8mmol（140mg/dl140mg/dl） -HbA1c6.5% -HbA1c6.5% 改善胰岛素抵抗的主要措施改善胰岛素抵抗的主要措施l生活方式的改变生活方式的改变 （1 1）饮食习惯的改变）饮食习惯的改变 （2 2）运动）运动l药物治疗药物治疗 （1 1）降糖）降糖 （2 2）降压）降压 （3 3）调脂）调脂

22、（4 4）抗凝）抗凝 （5 5）改善微循环）改善微循环药物改善胰岛素敏感性lTZDs：激活特异性的核受体激活特异性的核受体PPAR PPAR ，改善，改善TNF-TNF-a a诱发诱发IRIR；刺激；刺激GLUT-4GLUT-4产生和转位。产生和转位。l二甲双胍：通过通过AMPK介导脂肪的氧化及减少介导脂肪的氧化及减少脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，脂肪合成，增加周围组织葡萄糖的吸收作用，同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰岛素敏同时抑制肝糖异生和肝糖输出，改善胰岛素敏感性和糖代谢感性和糖代谢l-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂: :通过减少氧化应激通过减少氧化应激, ,抗炎改善抗炎改善胰岛素敏

23、感性胰岛素敏感性l其他其他: :胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂药物改善胰岛素敏感性在研制的药物l非TZDs植物天然PPAR激动剂：CLX-0900,0901和09021,0940l非TZDL-酪氨酸基高度选择性PPAR激动剂lRXR拮抗剂l蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂针对各个代谢组分的治疗l对于代谢综合征及其所包括的各项指标的治疗是预防心血管疾病策略的重要组成部分，包括降糖、控压、减重、降脂抗凝等措施。l强化宣教，防治应尽早开始。目前青少年肥胖发生率逐渐升高，他们将成为潜在的代谢综合征人群。抗氧化治疗l传统的抗氧化剂：VitElTZDs,他汀类，ACEI也起部分的抗氧化作用l细胞内自由基清除剂u-硫辛酸：

24、线粒体内抗氧化剂，改善内皮功能u小分子SOD或过氧化氢酶拟似剂uL-丙酰基-肉毒碱：改善线粒体功能，减少DNA损伤l多聚ADP核酸聚合酶(PARP)抑制剂 (PJ34，INO-1001 ) 抗炎治疗l阿斯匹林阿斯匹林：大剂量可以抑制NF-kB的激动剂IKKB和JNK的活性，改善胰岛素的敏感性l胰岛素胰岛素:生理浓度的胰岛素具有抗炎作用，抑制动脉内膜细胞和单核细胞的NF-kB活性，减少炎症细胞因子和粘附分子的表达lTZDs,他汀类，ACEI，ARB,双胍类药物也具有一定的抗炎作用 =升高升高, =减少减少, =无作用无作用不同类型口服药物改善胰岛素抵抗作用比较不同类型口服药物改善胰岛素抵抗作用比

25、较外周胰岛素敏感性外周胰岛素敏感性 20-40% 20-40% 肝脏胰岛素敏感性肝脏胰岛素敏感性 10-30% 双胍类双胍类TZD类类磺脲类磺脲类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 TZDMetforminMetformin SU/MeglitSU/Meglit -GI-GIWeightWeight oror LDL-cholesterolLDL-cholesterol +/-or+/-or HDL-cholesterol HDL-cholesterol +/-or+/-or TriglyceridesTriglycerides oror Free fatty acidsFree fatty acids

26、 Insulin resistanceInsulin resistance HypertensionHypertension ororPAI-1PAI-1 CRPCRP Parulkaretal.Ann Intern Med2001;134:6171.不同口服药物降糖之外的作用比较不同口服药物降糖之外的作用比较二甲双胍二甲双胍增加肝脏胰岛素敏感性增加肝脏胰岛素敏感性10-30%10-30%基础肝糖降低%Cusi & DeFronzoDiabetes Reviews, 199810% ns15%20%30%010203050Hother-Nielson, 1989 Riccio, 1991 Fe

27、ry, 1997Nosadini, 1987 Groop, 1989 Mc Intyre, 1991 Abasi, 1997Reaven, 1992 Shepherd, 1994 Cusi, 1996 Christiansen, 1997Jackson, 1997 DeFronzo, 1991 Shepherd, 1994 Johnson, 1993 Inzucchi, 1998DeFronzo, 1991 Stumvoll, 1995二甲双胍二甲双胍增加骨骼肌胰岛素敏感性增加骨骼肌胰岛素敏感性2-40%胰岛素刺激后整体葡萄糖摄取增加的百分比 15%30%40302010020%25%40%W

28、u, 1990 Shepherd, 1994Hother-Nielsen, 1989 Jepessen, 1994 Inzucchi, 1998DeFronzo, 1991Prager, 1986 Mc Intyre, 1991 Reaven, 1992 Johnson, 1993Groop, 1998 Riccio, 1991 Mc Intyre, 1991 Marena, 1994Nosadini, 1987二甲双胍二甲双胍：有效控制或减轻体重：有效控制或减轻体重KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).数据均为均数

29、,治疗时间: 6个月。体重体重 (kg)(kg)BMI (kg/mBMI (kg/m2 2) )总体脂总体脂 (L)(L)总皮下脂肪总皮下脂肪 (L)(L)腹部皮下脂肪腹部皮下脂肪 (L)(L)内脏脂肪内脏脂肪 (L)(L)瘦肉质量瘦肉质量与基础状态与基础状态相比的改变相比的改变- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 与基础状态与基础状态相比的下降相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%没有改变没有改变P值值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS二甲双胍与血脂谱二甲双胍与血脂谱DeFronzo RA & Goodman AM. N

30、EJM 1995;333:541-9p=0.001p=0.019与基线水平的平均差别（）二甲双胍全面有效降糖FPGHbA1C自基线改变的数值%59-7860-7020-301.5-2.01.5-2.00.5-1.0PPG8390-10540-50格华止2000mg/天磺脲类/瑞格列奈 阿卡波糖300mg/天AdaptedfromDefronzo自基线改变的数值mg/dl二甲双胍二甲双胍: : 有效降低心血管的发生危险有效降低心血管的发生危险胰岛素敏感性胰岛素敏感性纤溶作用纤溶作用营养性毛细血管血流营养性毛细血管血流血液流变学血液流变学 缺血后血流缺血后血流改善改善降低降低高甘油三酯血症高甘油三

31、酯血症AGEAGE的形成的形成交联纤维蛋白的形成交联纤维蛋白的形成新生血管形成新生血管形成氧化应激反应氧化应激反应降低心血管危险降低心血管危险MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6;WiernspergerN&BouskelaE.DiabetesMetab2003;29:6S77-87;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29:6S88-94;Beisswenger&Ruggiero-Lopez.DiabetesMetab2003;29:6S95-103内皮依赖性内皮依赖性(乙酰胆碱乙酰胆碱)非内皮依赖性非内皮依赖性(维拉

32、帕米维拉帕米)基线基线12 周后周后0100200300400500p0.050100200300400500二甲双胍二甲双胍(n=29)安慰剂安慰剂(n=15)p=NS前臂血流增加的比例（前臂血流增加的比例（%）二甲双胍二甲双胍(n=29)安慰剂安慰剂(n=15)Mather KJ et al. JACC 2001;37:1344-50; Schfers RF. Diabetes Metab 2003;29:6S62-70二甲双胍改善内皮功能二甲双胍改善内皮功能二甲双胍：全面改善代谢综合征组成部分二甲双胍：全面改善代谢综合征组成部分l高血糖50-70mg/dll胰岛素抵抗 15-30%l甘油

33、三酯 20%胆固醇5-8%l体重下降或不增加l纤溶系统异常 改善l血管作用有益Cusi&DeFronzo,DiabetesReviews,6:89,1998 010203040500246810病人比例(%)随机化后年任何低血糖事件严重低血糖事件024680246810超重病人氯磺丙脲常规治疗格列本脲胰岛素格华止二甲双胍二甲双胍：良好的安全性：良好的安全性噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物PPAR-PPAR- 激动剂激动剂peroxisomeperoxisome proliferatorproliferator activated receptor- activated receptor- 过氧

34、化物酶增殖子激活受体过氧化物酶增殖子激活受体lTZD主要包括罗格列酮和吡格列酮，现已在临床得到广泛应用，罗格列酮或吡格列酮是目前改善胰岛素抵抗最显著的一类药物，同时对B细胞也具较好的保护作用,其不仅可较好地改善糖代谢，且对许多心血管疾病的危险因子如高血压、脂代谢紊乱、高纤维蛋白原和炎症因子等也有有益的作用lTZD与胰岛素抵抗:已有充分的实验室和临床证据证实噻唑烷二酮药物是强效的胰岛素增敏剂。与安慰剂比较，TZD如罗格列酮可使2型糖尿病胰岛素抵抗减轻33%(提高HOMA-IR指数评价)，肌肉葡萄糖摄取率增加38%，全身葡萄糖摄取增加44%.lTZD与高血压lTZD与脂代谢紊乱lTZD与血浆PAI

35、-1水平lTZD与抗炎症作用lTZD与白蛋白尿lTZD与多囊卵巢综合征激活激活PPAR-PPAR- 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗PPAR RXRPPAR 激活激活剂剂基因转录基因转录蛋白合成蛋白合成mRNA视黄酸视黄酸增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放Adapted from Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.Rosiglitazone favourably modifies adipocyte secretory profilesAdiponectin 脂联

36、素脂联素Resistin Angiotensin II TNF a a PAI-1 Free fatty acids Leptin PPAR 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂拜唐苹拜唐苹 显著降低餐后血糖峰值显著降低餐后血糖峰值Dimitriadis G, et al. Metabolism 1982;31:8413.碳水化合物的正常吸收碳水化合物的正常吸收拜唐苹延缓碳水化合物的吸收拜唐苹延缓碳水化合物的吸收DuodenumJejunumIleum时间时间 (分分)14030 06012018024012010080*进餐进餐安慰剂安慰剂拜唐苹拜唐苹血糖血糖 (mg/dL)*p0.05拜唐苹拜唐苹 显

37、著降低显著降低IGTIGT人群试验餐后血糖和胰岛素水平人群试验餐后血糖和胰岛素水平Chiasson JL, et al. Diabetes Care 1996;19:119093.0124681002468101214012治疗前治疗前治疗后治疗后*p0.01血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mmol/L)血浆胰岛素血浆胰岛素(pmol/L x 10-2)时间时间 (小时小时)时间时间 (小时小时)拜唐苹组拜唐苹组安慰剂组安慰剂组*p0.01拜唐苹拜唐苹显著降低显著降低IGTIGT人群的心血管事件发病危险人群的心血管事件发病危险91%p=0.0226心肌梗死心肌梗死34%p=0.0059高血压高血压49

38、%p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件6363ChiassonJLetal.JAMA.2003Jul23;290(4):486-94STOPSTOPNIDDMNIDDMSTOP-NIDDMSTOP-NIDDM试验是第一个药物预防高血压的随机双盲对照研究试验是第一个药物预防高血压的随机双盲对照研究对于食欲旺盛且餐后血糖水平较高的对于食欲旺盛且餐后血糖水平较高的2 2型糖尿病代谢综合征患者，型糖尿病代谢综合征患者，糖苷酶糖苷酶抑制剂也是一种不错的选择抑制剂也是一种不错的选择胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂2 2型糖尿病患者和肥胖者脂肪型糖尿病患者和肥胖者脂肪细胞上的细胞上的GLUT4GLUT4表达

39、表达00.20.40.60.811.2正常正常 肥胖者肥胖者 2型糖尿病型糖尿病GLUT4的含量的含量相对单位相对单位对对GLUT4转位转位/去磷酸化的作用去磷酸化的作用 肌肉和脂肪细胞利用葡萄糖的限速肌肉和脂肪细胞利用葡萄糖的限速 步骤是葡萄糖转运。步骤是葡萄糖转运。 胰岛素可刺激葡萄糖转运子胰岛素可刺激葡萄糖转运子 ( (GLUT4)GLUT4)从细胞内向浆膜转位并增从细胞内向浆膜转位并增 强其活性，从而调节葡萄糖的转运。强其活性，从而调节葡萄糖的转运。 格列美脲格列美脲可增加胰岛素抵抗性的脂肪可增加胰岛素抵抗性的脂肪 细胞和大鼠横膈的细胞和大鼠横膈的 GLUT4GLUT4转运子数目转运子

40、数目 并增强其活性并增强其活性，提示，提示格列美脲格列美脲可增加可增加 外周组织对葡萄糖的摄取外周组织对葡萄糖的摄取，从而降低，从而降低 血糖，即具有血糖，即具有胰岛素增敏作用胰岛素增敏作用；即使即使 没有胰岛素，没有胰岛素，格列美脲格列美脲也能增加胰岛素也能增加胰岛素 抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为抵抗性脂肪细胞的葡萄糖转运，即为拟拟 胰岛素作用。胰岛素作用。分子学作用机制：分子学作用机制：格列美脲格列美脲能通过非胰岛素受体通路，能通过非胰岛素受体通路，直接沿胰岛素信号链向下传递。直接沿胰岛素信号链向下传递。Mueller, Molecular Medicine 6(11):907-933

41、,2000.格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲增加外周组织对胰岛素的敏感性增加外周组织对胰岛素的敏感性增加外周组织对胰岛素的敏感性增加外周组织对胰岛素的敏感性伴伴2 2型糖尿病的代谢综合征患者如果型糖尿病的代谢综合征患者如果血血糖水平中重度升高，可选择糖水平中重度升高，可选择格列美脲，格列美脲，或与双胍类、增敏剂、或与双胍类、增敏剂、 糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂联合用药联合用药ACEI/ARB类类药物药物RASRAS抑制剂降低糖尿病发病风险抑制剂降低糖尿病发病风险 1. 1. HOPE Study HOPE Study 结果结果(ACEI)(ACEI) 雷米普利较安慰剂组降低糖尿病发病危险雷米普利

42、较安慰剂组降低糖尿病发病危险2. 2. LIFE Study LIFE Study 结果结果(ARB)(ARB) 氯沙坦组较阿替洛尔组降低糖尿病发病危险氯沙坦组较阿替洛尔组降低糖尿病发病危险3.VALUE3.VALUE结果结果 缬沙坦组较氨氯地平组降低糖尿病发病危险缬沙坦组较氨氯地平组降低糖尿病发病危险血管紧张素血管紧张素II胰岛素信号胰岛素信号 胰岛血流胰岛血流氧化应激氧化应激交感活性交感活性脂肪合成脂肪合成ACEIARB激活缓激肽激活缓激肽一氧化氮途径一氧化氮途径激活激活PPARPPARJofhypertens2004;22:1-9ACEI/ARB抗糖尿病机制小小 结结lMS是多重代谢危险因素的聚集,尽管在诸多方面仍存在争议,但早期有效的干预有利于糖尿病和心血管疾病的预防l炎症和氧化应激作为IR和MS的机制已经得到多数人的认可,内质网应激有望成为分子机制中新的研究热点lMS仍然缺乏具体病因靶点的治疗,但抗氧化和抗炎治疗的发展为我们提供新的选择