第第1616章章 免疫调节免疫调节Immunoregulation ? 对对“自己自己”应答应答 → 自身免疫病自身免疫病 (SLE、、RA等等)? 对对“非己非己”应答应答 → 过低：感染、肿瘤过低：感染、肿瘤 过高：超敏反应过高：超敏反应 (荨麻疹、哮喘等荨麻疹、哮喘等) 免疫系统具有感知自身应答的强度免疫系统具有感知自身应答的强度免疫系统具有感知自身应答的强度免疫系统具有感知自身应答的强度 并实施调节的能力并实施调节的能力并实施调节的能力并实施调节的能力免疫调节有免疫调节有正、负反馈正、负反馈调节调节 免疫系统内部免疫系统内部 免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子 (Ab、、C和和CK、、MHC、膜受体等、膜受体等) N免疫系统与免疫系统与神经神经-内分泌内分泌系统之间系统之间 I E 主要教学内容：主要教学内容：•免疫调节是免疫系统本身具有的能力免疫调节是免疫系统本身具有的能力•固有免疫应答的调节固有免疫应答的调节•抑制性受体介导的免疫调节抑制性受体介导的免疫调节•调节性调节性T细胞参与免疫调节细胞参与免疫调节•抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节•其他形式的免疫调节其他形式的免疫调节 免疫调节是免疫系统本身具有的能力免疫调节是免疫系统本身具有的能力 1.1.感知与调节感知与调节 （（1）感知（）感知（sensing）是启动调节的前提）是启动调节的前提 （（2）调节（）调节（regulation）属免疫系统的本能，可自行实施）属免疫系统的本能，可自行实施 2.应答和调节应答和调节 负反馈调节是免疫调节的主流负反馈调节是免疫调节的主流 第一节第一节 3.调节和干预调节和干预 免疫干预免疫干预——人为介入人为介入 免疫调节免疫调节——自然发生自然发生 4.调节和疾病调节和疾病 多因素参与的生物学现象多因素参与的生物学现象---SARS microbe SARS patient healthy subjectsevereinflammationreactionin lung 第二节第二节 固有免疫应答的调节固有免疫应答的调节 1、炎症因子分泌的反馈调节 2、SOCS蛋白调控细胞因子的分泌 3、补体效应的调节 固有免疫应答中的双时相负调节固有免疫应答中的双时相负调节抑制信号：抑制信号：PKB及凋亡信号调节激酶及凋亡信号调节激酶1（（ASK1）。
IRAK-M：：IL-1受体相关激酶受体相关激酶M；；SOCS-1: I 型细胞因子信号转导抑制因子型细胞因子信号转导抑制因子刺激信号NF-B,MAPKIRAK-M, SOCS-1PI-3K早期后期抑制信号抑制信号*效应期特点：维持适当的反应强度耐受期特点：无反应性 炎症反应时间炎症反应时间 细细胞胞应应答答强强度度 JakPTPSOCSPTPPIASStatStatYYpCkCk-RUbJak蛋白酶体泛素细胞核细胞因子细胞因子Jak-STAT 信号途径的反馈调节信号途径的反馈调节四种反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白（四种反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、、对已激活对已激活Stat的蛋白抑制分子（的蛋白抑制分子（PIAS）和泛素）和泛素-蛋白酶体降解所承担蛋白酶体降解所承担。
C蛋白质蛋白质泛素化降解泛素化降解JakStatCISSOCS1 SOCS3JakAJakStatStat胞核胞核DNA细胞因子受体细胞因子受体细胞细胞因子因子SOCS家族部分成员家族部分成员D N端区端区 SH2结构域结构域 SOCS盒盒胞核胞核B 基因基因X,Y,ZSOCS 基因基因生物学生物学效应效应YpStat 其它其它信号途径信号途径基因转录基因转录Stat细胞因子细胞因子细胞因子受体细胞因子受体磷酸磷酸化化胞核胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS 蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导 表12-2 一些主要的补体调节因子调节因子调节因子 分布分布 靶分子靶分子 作用机制作用机制 1CI抑制物抑制物(C1INH) 血浆蛋白血浆蛋白 C1r, CIs 与靶目标结合使其与与靶目标结合使其与C1q解离解离C4结合蛋白结合蛋白(C4BP) 血浆蛋白血浆蛋白 C4b 取代取代C2b与与C4b结合协助结合协助I因子裂介因子裂介C4bI 因子因子 血浆蛋白血浆蛋白 C4b,C3b 丝氨酸蛋白酶，裂介丝氨酸蛋白酶，裂介C3b和和C4b H因子因子 血浆蛋白血浆蛋白 C3b 取代取代Bb与与C3b结合促进结合促进I因子对因子对C4b降解降解1型补体受体型补体受体 (CR1) Bl,FDC C4b, C3b 协助协助I因子因子,使靶分子降解使靶分子降解 膜辅蛋白膜辅蛋白 (MCP) Wc,Ep,En C3b,C4b 促进促进I因子对因子对C3b和和C4b的降解的降解衰变加速因子衰变加速因子(DAF) Bl,Ep,En C4b2b 取代取代C2b与与C4b结合，取代结合，取代Bb与与C3b结合结合膜裂介抑制物膜裂介抑制物 (MIRL) 广泛广泛 攻膜复合物攻膜复合物 与与C9结合结合,干扰复合物形成干扰复合物形成 Bl: 血细胞；血细胞； Wc: 白细胞；白细胞；Ep: 上皮细胞；上皮细胞；En: 内皮细胞；内皮细胞； 第三节第三节 抑制性受体介导的免疫调节抑制性受体介导的免疫调节1、免疫细胞激活信号转导的调控2、各种免疫细胞的抑制性受体及 其反馈调节 免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点 基因转录 激活激活 抑制抑制Zap-70, SykSHP-1, SHP-2ITAMITIMSrc PTKPTKPTP 磷酸化激活性受体抑制性受体磷酸化脱磷酸化 T 细胞B 细胞 T 细胞肥大细胞NK 细胞TCR-CD3BCR-Ig/IgV9V2 TCRFcRIKIR-S + DAP12CD94/NKG2C + DAP12NKG2D + DAP10NCR + /FcR1CD16 + /FcR1CTLA-4, PDL-1, BTLAFcRII-B, CD22CD94/NKG2AFcRII-BKIR-LCD94/NKG2AILT-2 免疫细胞 激活性受体（ITAM+） 抑制性受体（ITIM+）免疫细胞的激活性受体和抑制性受体免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 24 hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信号激活信号I T I MI TAM抑制信号抑制信号T细胞CTLA-4对对T细胞激活的反馈调节细胞激活的反馈调节 抑制性受体抑制性受体FcRII-B对抗体产生的反馈性调节对抗体产生的反馈性调节干扰 B 细胞激活的信号转导BCR (mIgM)抗BCR抗体Ag-Ab复合物Fc RII-BFc RII-BITIMITIM 人人NK细胞的抑制性受体和激活性受体细胞的抑制性受体和激活性受体KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体；杀伤细胞免疫球蛋白样受体； ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体；自然细胞毒受体； UL18: 人巨细胞病毒糖蛋白（一种人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLA I类分子同源物类分子同源物）； ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白 第四节第四节 调节性调节性 T T 细胞细胞1、自然调节、自然调节 T 细胞细胞2、适应性调节、适应性调节 T 细胞细胞3、其它调节性、其它调节性 T 细胞细胞 常见的两类调节性常见的两类调节性 T 细胞细胞 特点特点 自然调节自然调节T细胞细胞 适应性调节适应性调节T细胞细胞诱导部位诱导部位 胸腺胸腺 外周外周对对CD28-B7的依赖性的依赖性 ＋＋ －－CD25表达表达 ＋＋＋＋＋＋ －－ ～～ ＋＋转录因子转录因子Foxp3 ＋＋＋＋＋＋ _抗原特异性抗原特异性 自身抗原自身抗原(胸腺中胸腺中) 组织特异性抗原和外来抗原组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的机制发挥效应作用的机制 细胞接触，不依赖细胞因子细胞接触，不依赖细胞因子, 细胞接触，依赖于细胞因子细胞接触，依赖于细胞因子,功能功能 抑制自身反应性抑制自身反应性T细胞介导细胞介导 抑制自身损伤性炎症反应、阻抑制自身损伤性炎症反应、阻 的局部应答的局部应答 遏病原体和移植物引起的病理遏病原体和移植物引起的病理 性应答性应答举例举例 CD4＋＋CD25＋＋T, CD4＋＋Tr1, Th3 适应性调节适应性调节 T 细胞细胞 在抗原诱导下激活和分化并发挥负向调在抗原诱导下激活和分化并发挥负向调 节功能，特点是依赖细胞因子的参与。
节功能，特点是依赖细胞因子的参与 － Th1/Th2 各自分泌的各自分泌的IFN- 和和IL-4功能拮抗，相互成为调节功能拮抗，相互成为调节 性性(抑制性抑制性) T细胞激发细胞激发Th1 而抑制而抑制Th2 用于防治哮喘和用于防治哮喘和 变态反应性疾病的可行性和应用前景已受到广泛关注变态反应性疾病的可行性和应用前景已受到广泛关注 －－ Th3 主要分泌主要分泌TGF- ，在哮喘和变态反应性疾病中发挥，在哮喘和变态反应性疾病中发挥 重要的调节作用重要的调节作用 －－ Tr1 主要分泌主要分泌IL-10和和TGF- ，已成为哮喘和变态反应，已成为哮喘和变态反应 性疾病发病机制和防治研究的新热点性疾病发病机制和防治研究的新热点 调节性调节性 CD4 T 细胞的分化及功能特点细胞的分化及功能特点 免免疫疫抑抑制制细胞细胞- 细胞细胞IL-10IL-10TGF- nTreg,Foxp3+ Th3,Foxp3－－Tr1,Foxp3－－ iTreg,Foxp3+ 变态反应性疾病IFN- TGF-IL-10IL-4Th2 Th1 Th3 Tr1 NK T各种调节性 T 细胞通过关键性细胞因子调控 Th2 细胞及其启动的效应机制 第五节第五节 抗独特型网络的调节抗独特型网络的调节1、抗独特型抗体和独特型网络、抗独特型抗体和独特型网络2、以抗独特型为核心的两种主、以抗独特型为核心的两种主 要调控格局要调控格局 独特型网络及其调节作用独特型网络及其调节作用独特型是抗体分子作为抗原时能显示该抗原分子特点的表位结构 抗体分子 (作为抗原时) 的： 同 种种 型型 isotype 同种异型同种异型 allotype 独独 特特 型型 idiotype 免疫球蛋白的同种型 (isotype)、同种异型 (allotype)和独特型 (idiotype)Isotype differenceAllotype differenceIdiotype difference 针对BCR/TCR 的抗独特型抗体 独特型网络及抗原内影象示意图独特型网络及抗原内影象示意图Ag Ag Ab1 (Id) Ab2 (AId) Ab3 完整的 Ab 分子 抗原表位 利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径A. 引入一部分有待清除的引入一部分有待清除的Ab1,在体内大量诱导在体内大量诱导Ab2,由由Ab2发挥负向调节作用发挥负向调节作用,抑制体内原有的抑制体内原有的Ab1，， 削弱机体对抗原的特异性应答。
削弱机体对抗原的特异性应答B. 藉助抗原内影像直接制备藉助抗原内影像直接制备 Ab1/Ab3,增强机体对抗原的特异性应答增强机体对抗原的特异性应答AgAb2 增强 Ab1Ab1Ab1Ab2BAAb3 / Ab1 Ab1 Ab2 Ab2削弱 Ab1Ab1 第六节第六节 其他形式的免疫调节其他形式的免疫调节1、活化诱导的细胞死亡对效应功能 的反馈调节2、免疫-内分泌-神经系统调节 Fas/FasLDD:death domain70aa80aa150 aa FasL Fas (receptor)Fas (CD95), a type Imembrane protein with325 aa (48 kD)FasL (Fas ligand), a type II membrane proteinwith 235 aasFasL Caspase 级级联反应联反应细胞凋亡细胞凋亡 FasL FasDD DEDPro-caspase-8 Pro-caspase-9Caspase-8,9 Pro-caspase-3 Caspase-3 Apaf-1细胞色素细胞色素C 线粒体线粒体 射线，药物，射线，药物， 细胞因子受体饥饿细胞因子受体饥饿 胱天蛋白酶胱天蛋白酶 (caspase) 参与参与Fas 和线粒体相关和线粒体相关 的细胞凋亡的细胞凋亡 信号转导信号转导FADD AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆凋亡引起激活的淋巴细胞发生克隆凋亡 WT TTT GAG GAA TCT AAG ACC TTT TTC GGC TTG TAT AAGgld TTT GAG GAA TCT AAG ACC CTT TTC GGC TTG TAT AAG CYT TM EXTgld PheLeulprAsn死亡结构域死亡结构域IleFas FasLAB自身免疫性淋巴自身免疫性淋巴细胞增生综合症细胞增生综合症自身抗原自身抗原自身抗原驱动下的淋巴细胞克隆扩增自身抗原驱动下的淋巴细胞克隆扩增克隆收缩克隆收缩受阻受阻克隆收缩克隆收缩无疾病无疾病AICD 教学要求：掌握：掌握： 免疫调节和免疫干预免疫调节和免疫干预熟悉：熟悉： 1.1.抑制性受体的免疫调节抑制性受体的免疫调节 2.2.调节性调节性T T细胞的调节细胞的调节 3.3.固有免疫应答的调节固有免疫应答的调节了解：了解： 其他形式的免疫调节其他形式的免疫调节 Thanks for attention 。