第20章药物制剂新技术ppt课件

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1、药物制剂新技术广州中医药大学中药药剂教研室1 【学习目的与要求学习目的与要求】1.1.掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术：固体分散技术；脂质体制囊技术：固体分散技术；脂质体制备技术；备技术；2.2.熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、基本制法剂的含义、作用特点、基本制法 3.3.了解其他新技术（磁性制剂、了解其他新技术（磁性制剂、 前前体制剂）应用价值体制剂）应用价值; ; 2 第一节第一节 概概 述述 v常常释释系系统统：偏偏重重制制剂剂工工艺艺、表表观观质质量、理化性质量、理化性质v 长长效效与与靶靶向向系系统统：

2、偏偏重重剂剂型型因因素素与与体体内内动动态态研研究究的的精精密密化化给给药药系系统统, ,关关注剂型中的药物在体内的：注剂型中的药物在体内的： 定向、定量、恒速、控速，定向、定量、恒速、控速， 高效、速效、长效。高效、速效、长效。3v长效系统：长效系统： 缓缓释释系系统统：用用药药剂剂学学手手段段使使药药物物在在体内缓慢非恒速一级释放；体内缓慢非恒速一级释放； 控控释释系系统统：具具缓缓释释系系统统特特点点，更更精精密化的缓慢恒速释药过程密化的缓慢恒速释药过程v靶向系统：靶向系统：根根据据生生理理特特征征设设计计：定定向向性性，药药物物在在病灶部位定向释放发挥最佳药效。病灶部位定向释放发挥最佳

3、药效。4四种给药体系长期共存四种给药体系长期共存依据药物性质和需要制备各种剂型依据药物性质和需要制备各种剂型 药药剂剂学学手手段段：物物理理、化化学学、机机械械等等方法、方法、5药物新技术l环糊精包合技术环糊精包合技术l微型包囊技术微型包囊技术l固体分散技术固体分散技术速效制剂速效制剂l长效制剂长效制剂 l靶向给药系统靶向给药系统6第二节 环糊精包合技术l一、一、 环糊精性质：环糊精性质：l二、二、 CDCD包合的作用包合的作用l三、三、 CDCD包合物的制备包合物的制备l四、四、 CDCD包合物的质量评定包合物的质量评定 7 一、一、结构特点与性质：结构特点与性质：u 主分子主分子: : 环

4、状中空圆筒形的立体结环状中空圆筒形的立体结构，构，空腔（空腔（0.60.61 1nmnm） u 客分子客分子: : 容纳容纳 疏水性疏水性药物药物或基团或基团 两端开口处亲水性：两端开口处亲水性：又能以分子形式溶又能以分子形式溶解在水中。解在水中。u 分子胶囊分子胶囊: : 一个环糊精分子类似一个一个环糊精分子类似一个药用空胶囊药用空胶囊 8u环糊精种类：环糊精种类：-CD-CD、 CDCD、-CD-CDu应用：应用：-CD-CD在大量生产和包含能力上较在大量生产和包含能力上较CDCD、-CD-CD要优越得多。价格也较低要优越得多。价格也较低, ,但后两者在水中的溶解度要比但后两者在水中的溶解

5、度要比CDCD优，价格也较贵。优，价格也较贵。 因此，如果是研究增加难溶性药物溶因此，如果是研究增加难溶性药物溶解度方面则以解度方面则以-CD-CD为优；为优； 如果是研如果是研究环糊精包合物方面，仍以究环糊精包合物方面，仍以CDCD应应用最多。用最多。 9二、二、CDCD包合的作用包合的作用 1. 1. 增加稳定性；增加稳定性； 2 . 2 .增加溶解度增加溶解度 3. 3. 液体药物粉末化液体药物粉末化 4. 4. 掩盖不良气味掩盖不良气味 5. 5. 调节释药速率调节释药速率 6. 6. 提高生物利用度提高生物利用度 10三、三、CDCD的制备的制备（一）饱和水溶液法：（一）饱和水溶液法

6、：l方法步骤：方法步骤：1 1。CDCD +水水 饱和溶液；饱和溶液；可溶性药物可溶性药物 难溶性液体难溶性液体难溶性药物有机溶剂溶解难溶性药物有机溶剂溶解112 2。CDCD含药溶液搅拌含药溶液搅拌3030分种以上，分种以上，得到得到CDCD包合物；包合物；3 3。固体包合物。固体包合物滤取滤取水洗水洗干燥干燥4 4。液体包合物。液体包合物浓缩浓缩固体固体干燥干燥举例：冰片举例：冰片CDCD包合物：包合物：12（二）、研磨法CDCD水（水（1 1：2 25 5）研匀药研匀药物物研磨成糊状研磨成糊状低温干燥低温干燥有机有机溶剂洗净溶剂洗净干燥。干燥。（三）、冷冻干燥法（三）、冷冻干燥法13四、

7、 CDCD包合物质量评定包合物质量评定包合物的溶解性能、包合率、收得率包合物的溶解性能、包合率、收得率验证检查：验证检查：1 1。X X射线衍射法：以包合物射线衍射法：以包合物X X衍射新物衍射新物相峰对照空白相峰对照空白CDCD衍射峰的不同衍射峰的不同及峰的相对强度；及峰的相对强度；2 2。热分析法：。热分析法：143 3。薄层色谱法。薄层色谱法4 4。显微法。显微法5 5。荧光光谱法。荧光光谱法6 6。紫外分光光度法。紫外分光光度法15第三节微型包囊技术l一、含义特点应用一、含义特点应用l二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材l三、制备方法及制备原理三、制备方法及制备原理l四、质量评定四、质量评

8、定16 一含义特点应用一含义特点应用: :（1 1）微微型型胶胶囊囊、微微囊囊、微微囊囊剂剂：用用囊囊材材( (高高分分子子材材料料) )将将囊囊心心物物( (药药物物微微粉粉、微滴）包裹而成药库型微小胶囊。微滴）包裹而成药库型微小胶囊。（2 2） 微囊化：制备微囊的过程微囊化：制备微囊的过程（3 3） 包囊术：制备微囊的技术包囊术：制备微囊的技术 (4) (4) 微微囊囊的的粒粒径径：1-5000m1-5000m，通通常：常：5-200m5-200m17 2 2微囊的形状：微囊的形状：粒状或圆形粒状或圆形3 3微囊的特点微囊的特点（1) 1) 具有透膜和半透膜性质：具有透膜和半透膜性质： 囊

9、心物质可借压力、囊心物质可借压力、PHPH值、酶、温值、酶、温度、提取方法等完全释放；度、提取方法等完全释放； 小分子透过、大分子不透过小分子透过、大分子不透过, ,用于用于酶制剂的特殊用途酶制剂的特殊用途( (防止酶制剂在胃中防止酶制剂在胃中失活及抗原抗体反应失活及抗原抗体反应),),（2) 2) 使药物长效化使药物长效化 ；18（3 3） 掩盖不良嗅味掩盖不良嗅味; ;（4 4）降低胃肠道的副作用降低胃肠道的副作用（5 5）可作为中间原料制成多种剂型，可作为中间原料制成多种剂型， (6 ) (6 ) 改善药物的可压性和流动性改善药物的可压性和流动性（7 7）使液体药物变固态，使液体药物变固

10、态， （8 8）提提高高药药物物的的稳稳定定性性( (如如易易氧氧化化药药物物包囊后与外界环境隔绝）包囊后与外界环境隔绝） 193 3。 存在问题存在问题（1 1） 平均粒径分布的精密控制平均粒径分布的精密控制（2 2）囊壁的柔软性囊壁的柔软性（3 3） 囊壁表面电位的控制囊壁表面电位的控制（4 4） 靶点的释药速率控制靶点的释药速率控制（5 5）使抗原性减至最小而组织相溶使抗原性减至最小而组织相溶性增至最大；性增至最大； （6 6）制备较复杂，缺乏适合所有药）制备较复杂，缺乏适合所有药物的包囊法物的包囊法20二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材（一）、囊心物（一）、囊心物 （芯料、核料、内相）（

11、芯料、核料、内相） 组成：组成： 主药：固体、液体、油状主药：固体、液体、油状 附附加加剂剂（稳稳定定剂剂、稀稀释释剂剂、控控释释的阻滞剂、加速剂等）的阻滞剂、加速剂等） 21（二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外相）相） 组成：组成： 天然胶天然胶 v 高分子材料高分子材料 半合成高分子合成材半合成高分子合成材料料 v 增塑剂增塑剂 合成高分子材料合成高分子材料 221. 1. 天然胶类囊材：天然胶类囊材： 特点特点: : 水溶性、成膜性好、稳定水溶性、成膜性好、稳定; ; ( 1) ( 1)明胶：明胶：v 水水中中溶溶解解成成胶胶体体溶溶液液，带带两两性性电电荷

12、荷, ,等等电电点点以以上上荷荷负负电电、等等电电点点以以下下荷正电。可降解，无抗原性荷正电。可降解，无抗原性; ; v 必须以水为介质进行包囊；必须以水为介质进行包囊；v 无法用于遇水易分解的或水无法用于遇水易分解的或水溶性药物；溶性药物；v 用量：用量：310%310%23(2) (2) 阿拉伯胶：阿拉伯胶：水中膨胀胶溶水中膨胀胶溶v由糖苷酸及阿拉伯酸的由糖苷酸及阿拉伯酸的CaCa、K K、 MgMg盐盐组成，均溶于水，油水界面羧基组成，均溶于水，油水界面羧基电离而带负电荷；电离而带负电荷；v 与明胶等量配合使用：与明胶等量配合使用：v 与白蛋白配合作复合囊材，与白蛋白配合作复合囊材，v浓

13、度：浓度：310%310%v含过氧化酶，故含过氧化酶，故8080C加热加热30分种再分种再包微囊包微囊24(3) (3) 海藻酸盐：海藻酸盐： 褐藻中稀碱提取的多糖。褐藻中稀碱提取的多糖。v利用利用其其CaCa盐不溶于水，可用盐不溶于水，可用CaClCaCl2 2 固化成囊固化成囊v灭菌易引起断键，而使粘度降低灭菌易引起断键，而使粘度降低v带负电荷可与明胶配比带负电荷可与明胶配比252 .2 .半合成高分子材料：半合成高分子材料：特点：特点：粘度大，成盐后溶解度增加，易粘度大，成盐后溶解度增加，易水解、故要新鲜配制、不宜高温水解、故要新鲜配制、不宜高温 ( 1) CMC-Na( 1) CMC-

14、Na：v 水溶性，水溶性， 带负电荷带负电荷; ;v与明胶配合作复合囊材：与明胶配合作复合囊材：v用量用量: CMC-Na(1%-0.5%)-: CMC-Na(1%-0.5%)-明胶明胶(3%)(3%)以以2 2：1 1体积混合成复合囊材体积混合成复合囊材v与与AIAI2 2（SOSO4 4）2 2凝聚成凝聚成CMCAICMCAI成囊材成囊材26(2) MC(2) MCv水溶性水溶性, ,粘性强粘性强, ,v与明胶与明胶PVPPVP等配合作复合囊材等配合作复合囊材v常用浓度常用浓度:1%-3%:1%-3% (3) CAP (3) CAP：v 可溶于可溶于PH6PH6以上的水溶液与明胶以上的水溶

15、液与明胶可作复合囊材可作复合囊材, ,其浓度（其浓度（3%3%）; ;v 利用碱性溶液中溶解、在强酸利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进行包囊、固化中不溶的特性进行包囊、固化27(4) EC(4) EC：v水不溶性，溶于乙醇水不溶性，溶于乙醇, ,带负电荷带负电荷, ,常常与明胶配合包囊与明胶配合包囊v遇强酸易水解，故对强酸性药物不遇强酸易水解，故对强酸性药物不宜宜283. 3. 全合成高分子材料：全合成高分子材料：特点：特点：成膜性及化学稳定性好成膜性及化学稳定性好 (1) PVP(1) PVP，PEGPEG、PVAPVA、聚酰胺等聚酰胺等. . (2) (2) 可生物降解的合成聚合物：

16、可生物降解的合成聚合物： 稳定、成球性好、可注射稳定、成球性好、可注射v聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、聚碳酯、）、聚碳酯、PLA-PEGPLA-PEG嵌断嵌断共聚物等共聚物等, ,294 4。囊材增塑剂：。囊材增塑剂：使囊膜有弹性使囊膜有弹性v PGPGv甘油甘油 v常用量常用量: :明胶体积的明胶体积的1020% 1020% v邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯酯 30三、制法三、制法（一）物理化学法（一）物理化学法 水相分离凝水相分离凝 聚聚 法法 单凝聚单凝聚法法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂非溶剂法非溶剂法（有机相分离）（有机相分离） 复乳包囊法（液中干燥法

17、）复乳包囊法（液中干燥法）31（二）化学法（二）化学法 界面缩聚界面缩聚法法 辐辐 射射 法法32（三）物理法（三）物理法 喷雾法喷雾法 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷喷 雾雾冻结法冻结法 滴滴入入冻结法冻结法 流化床包衣或空气悬浮法流化床包衣或空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 静电沉积法静电沉积法 锅包衣法锅包衣法33一、物理化学法一、物理化学法 1 .1 .相分离相分离凝聚法凝聚法 （1 1）单凝聚法）单凝聚法v 方方法法与与原原理理：系系将将药药物物分分散散于于囊囊材材水水溶溶液液中中，以以强强电电解解质质或或强强亲亲水水性性非非电电解解质质为为凝凝聚聚剂剂，凝凝聚聚剂剂与与囊囊材材胶胶粒粒上

18、上的的水水合合膜膜中中的的水水结结合合，使使体体系系中中囊囊材材的的溶溶解解度度降降低低而而产产生生相相分分离离，使使囊囊材材凝凝聚聚包包封封于于药药物物表表面面而而形形成成微微囊囊，然然后后利利用用囊囊材材的的某某些些理理化化性性质质使使微微囊囊固固化化，最最终终成成为为不可逆微囊。不可逆微囊。34 1. 1. 囊材：囊材：明胶明胶、CAPCAP等等 2 2介质是水介质是水（去离子水）（去离子水） ； 3. 3. 适适用用： 水水不不溶溶性性固固体体或或液液体体药物药物v 工艺流程工艺流程 1. 1. 以明胶为囊材：以明胶为囊材：35 药物（囊心物）药物（囊心物） 混悬液或乳浊液混悬液或乳浊

19、液 10%AC10%AC溶液溶液 5050搅搅拌拌 （调调节节PH3.5-3.8PH3.5-3.8） 滴加滴加60%Na60%Na2 2SO4 SO4 15 15 稀稀释释液液水洗囊水洗囊 为为成囊体系的成囊体系的3 3倍倍) ) 分散乳化3%5%3%5%明胶水溶液明胶水溶液( (囊材囊材) )凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊 ( (可逆可逆) )36 1515以下以下 37%37%甲醛溶液甲醛溶液 (20%NaOH (20%NaOH 调调PH8-9PH8-9） 胺缩醛反应胺缩醛反应 （明胶与（明胶与甲醛交联甲醛交联 固化）固化） 固化囊固化囊 （不可逆囊）（不可逆囊） 过滤、过滤、 水洗至无甲醛味水

20、洗至无甲醛味 微囊微囊 372.2.以以CAPCAP为囊材为囊材 油性药物油性药物10g CAP40g10g CAP40g 6060水水1600ml 1600ml 液体石蜡液体石蜡100ml CAP100ml CAP混悬液混悬液 10%NaOH10%NaOH调调 PH9.7PH9.7 CAPCAP溶解溶解液液 乳化乳化液液乳化乳化38 乳乳化化液液 60 60 20%NaSO420%NaSO4液液450ml450ml 滴滴加加、不不断搅拌断搅拌 凝聚囊凝聚囊 冷冷 却却 至至1010后放置后放置3030分钟分钟 沉降囊沉降囊 加加 入入 冰冰醋酸醋酸10 ml10 ml、滤过滤过 固化囊固化囊

21、 水水 洗洗 、 空空气中干燥气中干燥 微微 囊囊 39 （2 2）复凝聚法）复凝聚法v 方法与原理：方法与原理： 系系利利用用两两种种具具有有相相反反电电荷荷的的高高分分子子材材料料作作囊囊材材，将将囊囊心心物物分分散散在在囊囊材材的的水水溶溶液液中中，在在一一定定条条件件下下，相相反反电电荷荷的的高高分分子子材材料料互互相相交交联联后后，溶溶解解度度降降低，自溶液中凝聚析出成囊。低，自溶液中凝聚析出成囊。40机理：机理： （包封）（包封）（ 明明 胶胶 ） （ 负负 电电 荷荷 高高 分分 子子 材材 料料 ） （ 有有 机机 酸酸 胺胺 盐盐 复复 合合 物物 （ 交交 联联 物物 桥）

22、桥）411. 1. 囊囊材材：明明胶胶阿阿拉拉伯伯胶胶复复合合囊囊材材为为例例: : v明明胶胶带带有有NHNH3 3+ +，-COO-COO- -只只需需PHPH值值变变化化可达到目的可达到目的v阿拉伯胶水溶液分子键中仅具阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO-COO- - v与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。v明明胶胶带带有有NHNH3 3+ +、-COO-COO- -又又可可与与甲甲醛醛交交联而固化联而固化2. 2. 复凝聚法工艺流程复凝聚法工艺流程: :42药物药物 2.5-5%2.5-5%明胶液明胶液 2.5-5%2.5-5%阿阿 拉拉伯胶液伯胶液 ( (混合混

23、合) ) 分散乳化分散乳化 混悬液或乳剂混悬液或乳剂(O/W)(O/W)50-5550-55O OC C 5%Ac5%Ac溶溶液液 调调节节pH4-pH4-4.54.5 明明胶胶等等电电点点以下以下 凝聚囊凝聚囊 30-4030-40O OC C水水稀释稀释、用用 量量为为成成囊囊体系体系1-31-3倍倍 沉降囊沉降囊431010O OC C以以下下 3737甲甲醛醛液液（固固化化剂）剂） 2020NaOHNaOH液（调节固化液（调节固化 所所 需需pH8-9pH8-9） 固化囊固化囊 水水 洗洗至无甲醛至无甲醛 微微 囊囊 制制 剂剂443 3 、影响成囊的主要因素：、影响成囊的主要因素：v

24、单单凝凝聚聚法法成成囊囊体体系系中中介介质质水水、明明胶胶、硫硫酸酸钠钠三三者者产产生生凝凝聚聚的的组组成成范范围围三三元元相图。相图。v复复凝凝聚聚法法中中的的介介质质水水、明明胶胶、阿阿拉拉伯伯胶胶三三者者组组成成与与产产生生凝凝聚聚现现象象的的关关系系三元相图三元相图45明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图46明胶、阿拉伯胶在PH4.5用水稀释的复凝聚三元相图47 （1 1） PHPH值：值：v 主要因素主要因素, ,控制成囊控制成囊pHpH、固化固化pHpH值值v pH3.5pH3.5以上形成的囊粒小以上形成的囊粒小v pH3,5pH3,5以上形成的囊粒大以上形

25、成的囊粒大（ 2 2）浓度：）浓度： v 浓度升高，促进胶凝；浓度升高，促进胶凝；v 浓浓度度降降低低致致一一定定程程度度时时不不能能胶胶凝凝v 正正、负负电电荷荷囊囊材材浓浓度度均均应应在在5%5%或或3%3%以下以下（3 3）水水稀稀释释: :凝凝聚聚后后需需用用成成囊囊体体系系的的1-31-3倍量进入复凝聚区倍量进入复凝聚区48（4 4）. . 温度控制：温度控制： 温度升高不利胶凝；温度升高不利胶凝； 温度越低越易胶凝温度越低越易胶凝 凝凝聚温度聚温度: 50-55: 50-55 固固化的温度化的温度: 5: 5以下以下（5 5）. . 电解质：电解质：凝聚剂凝聚剂强亲水性电解质：阴离

26、子起主要作用，强亲水性电解质：阴离子起主要作用， 胶凝作用强弱次序：胶凝作用强弱次序：SOSO4 4= =CC6 6H H5 5O O7 73-3-CC4 4H H4 4O O6 62-2-CC2 2H H3 3O O2 2- - ClCl- - 阳离子：阳离子：NaKNaKRbRbNH4LiNH4Li 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮强亲水性非电解质：乙醇、丙酮49（6 6）其它影响因素）其它影响因素: :v囊心物与囊材应有适当比例囊心物与囊材应有适当比例; ;v药物太少形成空囊，囊中无物；药物太少形成空囊，囊中无物；v速速度度: : 控控制制PHPH调调节节时时的的加加酸酸速速度度, ,使使两

27、者缓慢发生凝聚而成膜均匀两者缓慢发生凝聚而成膜均匀; ;v搅搅拌拌: :不不断断搅搅拌拌下下加加入入阿阿拉拉伯伯胶胶使使酸酸均匀分散均匀分散. .502 . 2 . 溶剂非溶剂法溶剂非溶剂法v囊心物相：囊心物相： 水溶性、亲水性的固体或水溶性、亲水性的固体或液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂相相v囊材相囊材相（溶剂相、内相）：聚合物溶液（溶剂相、内相）：聚合物溶液药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不溶；溶；v非溶剂相非溶剂相：对聚合物溶液互不相溶、囊：对聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。材相在此相中不溶而析出。51溶剂非

28、溶剂法：在某种聚合物的溶剂非溶剂法：在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的液体（非溶剂），引起相分离溶的液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊。而将囊心物包成微囊。 常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分离、防粘离、防粘52举例：举例：维生素维生素C C微囊：微囊：1. 1. 处方处方(1) (1) 处方（处方（2 2）维生素维生素C C粉粉 QS QS 维生素维生素C C粉粉 EC QS EC QS ECEC环己烷环己烷 QS QS 正己正己烷烷聚烯烃类聚烯烃类 QS QS 二甲苯二甲苯乙醇液乙醇液2. 2. 制法制法: :

29、531. EC 80的环己烷的环己烷(囊材溶剂囊材溶剂)维生素维生素C聚合物溶液聚合物溶液搅拌搅拌搅拌下降至室温搅拌下降至室温EC液滴析出液滴析出VC微囊微囊聚烯烃类聚烯烃类542. EC二甲苯乙醇二甲苯乙醇混合溶剂混合溶剂VC聚合物溶液聚合物溶液正己烷正己烷滴入滴入聚合物析出聚合物析出VC沉淀沉淀固化固化过滤过滤干燥干燥553. 复乳包囊法复乳包囊法阿拉伯胶阿拉伯胶水溶液水溶液WEC乙酸乙酯乙酸乙酯有机相有机相O增塑剂增塑剂W WO OWOW56阿拉伯胶水溶液阿拉伯胶水溶液EC 有机溶剂相有机溶剂相增塑剂增塑剂乳化（乳化（W/O）水相水相复乳复乳W/O/W型型减压除溶剂减压除溶剂干燥干燥粉末

30、微囊粉末微囊57二、化学法：二、化学法： 系指在液相中起化学反应成囊。系指在液相中起化学反应成囊。1.1.界面缩聚法界面缩聚法: : 机理机理: :分散相分散相( (水相水相) )与连续相与连续相( (有机相有机相) )的界面发生单体的缩聚反应而成囊的界面发生单体的缩聚反应而成囊. . 制备方法：制备方法：58 水相水相水水1.6-己二胺、碱己二胺、碱有机相有机相对苯二甲酰氯对苯二甲酰氯环己烷环己烷缩聚反应缩聚反应聚酰胺缩聚物聚酰胺缩聚物（囊材）（囊材）球状膜壳形微囊球状膜壳形微囊碱性碱性（药物）（药物）（介质、（介质、 连续相）连续相）活性剂活性剂592 2. . 辐射化学法辐射化学法： 囊

31、材（囊材（PVAPVA或明胶）呈乳化状态，或明胶）呈乳化状态，伽马射线照射囊材使发生交联，经处伽马射线照射囊材使发生交联，经处理得到理得到PVAPVA或明胶的球状实体微囊，或明胶的球状实体微囊，将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶液，再干燥，得到含药微囊。液，再干燥，得到含药微囊。 603.3.物理机械法物理机械法 药物在气相中微囊化药物在气相中微囊化表表. . 微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大小小方法方法 适用的囊心物适用的囊心物 粒子大粒子大小小umum锅包锅包 固体药物固体药物 600-5000600-5000空气悬

32、浮空气悬浮 固体药物固体药物 35-500035-5000喷雾干燥喷雾干燥 固体药物固体药物 5 5600600和冻凝和冻凝 液体药物液体药物61 举例举例: : 大蒜油微囊大蒜油微囊 【处方处方 】 大蒜油大蒜油1.0g 1.0g 阿拉伯胶粉阿拉伯胶粉0.5g0.5g 3% 3%阿拉伯胶液阿拉伯胶液4ml 4ml 明胶液明胶液40ml40ml 5 5氢氧化钠液适量氢氧化钠液适量 1010醋酸溶液适量，醋酸溶液适量， 37%37%甲醛甲醛1ml1ml 淀粉适量淀粉适量62l 大蒜油大蒜油明胶明胶阿拉伯胶粉阿拉伯胶粉水水1ml1ml乳化乳化初乳初乳阿拉伯胶液阿拉伯胶液乳剂乳剂4545明胶液明胶液

33、45AC调节PH4.1-4.3包囊包囊凝聚囊凝聚囊搅拌搅拌, ,冷却冷却沉降囊沉降囊稀释稀释固化固化固化剂固化剂, ,调节调节PH7.0-7.5PH7.0-7.5分散分散干燥干燥大蒜油微囊大蒜油微囊63三、微型胶囊在药剂中的应用三、微型胶囊在药剂中的应用1.可制成多种剂型可制成多种剂型2.使药物长效化使药物长效化3.利用囊材可具靶向性利用囊材可具靶向性4.提高药物稳定性提高药物稳定性5.液态药物制成固态液态药物制成固态6.掩盖药物气味掩盖药物气味7.对酶制剂的特殊用途对酶制剂的特殊用途64四、微型胶囊的质量评定四、微型胶囊的质量评定1.囊形与大小囊形与大小2.微囊中药物的溶出度测定微囊中药物的

34、溶出度测定3.微囊中主药的含量测定微囊中主药的含量测定65制法小结：制法小结：1 1物理化学法物理化学法 （1 1）水相分离）水相分离凝凝 聚聚 法：法：单凝聚法：单凝聚法： 明胶明胶 复凝聚法：复凝聚法： 明胶明胶 电介质电介质SOSO4 4 2 2 适用：不溶于水的固体、液体药物适用：不溶于水的固体、液体药物阿拉伯阿拉伯桃胶桃胶CAPCAP海藻酸盐海藻酸盐COO66（2 2）溶剂溶剂非溶剂法非溶剂法 （有机相分离（有机相分离法）法） 囊心溶解分散在有机溶剂（二甲苯）囊心溶解分散在有机溶剂（二甲苯）中滴于不溶性溶剂（正己烷中滴于不溶性溶剂（正己烷非溶非溶剂）剂）适用：水溶性固体、液体药物适用

35、：水溶性固体、液体药物（3 3）复乳包囊法复乳包囊法（液中干燥法）：囊（液中干燥法）：囊心至有机溶剂乳化心至有机溶剂乳化W/oW/o，至水中，至水中成成W/O/WW/O/W67第三节第三节 固体分散技术固体分散技术 1. 1. 对于难溶性药物的速效对于难溶性药物的速效重重要要的的性性质质：溶溶解解度度、溶溶出出速速率率、晶晶型型2 2对于速效液体药物速效对于速效液体药物速效 重要的性质：溶解度、稳定性重要的性质：溶解度、稳定性 68一固体分散体制备原理一固体分散体制备原理 原原理理：根根据据WhitneyWhitney方方程程：溶溶出出速速度度随分散度的增加而提高。随分散度的增加而提高。 固固

36、体体分分散散体体：使使药药物物粒粒子子形形成成分分子子、胶胶体体、或或超超细细状状态态的的高高分分散散体体，改改善善难难溶溶性性药药物物溶溶解解性性能能 ，提提高高难难溶溶性药物的溶解度性药物的溶解度69（一）固体分散体的类型（一）固体分散体的类型 按药物在载体中的分散状态分：按药物在载体中的分散状态分： 1 1 低低共共熔熔体体：药药物物以以细细微微晶晶状状态态与与载载体体共共熔熔，再再迅迅速速冷冷却却固固化化呈呈高高度度分分散散的的固体分散体。固体分散体。2 2固固态态溶溶液液（固固溶溶体体）药药物物以以分分子子状状态态溶解于固体载体中形成均相体系。溶解于固体载体中形成均相体系。3 3共沉

37、淀物（玻璃态固熔体）共沉淀物（玻璃态固熔体）药物以分药物以分子状态分散于无定形载体中，不具有明子状态分散于无定形载体中，不具有明显的熔点而具有玻璃样性质。显的熔点而具有玻璃样性质。 70（二）（二） 固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法1 1 熔融法：低共熔体熔融法：低共熔体载体：载体：PEGPEG等等适用药物：对热稳定的药物适用药物：对热稳定的药物制法：制法：关键：关键：药物与载体熔点相近药物与载体熔点相近冷却迅速冷却迅速固化时间长些固化时间长些药物载体熔融混匀低共熔体急剧冷却固化712 2 溶剂法溶剂法共沉淀物共沉淀物载体：载体：PVPPVP适用药物：对热不稳定、挥发性适用药物：对热不

38、稳定、挥发性制法：制法：关键：关键：分散体中有机溶剂要挥干分散体中有机溶剂要挥干否则易引起重结晶否则易引起重结晶药物载体溶解有机溶剂蒸干溶剂共沉淀物723 3 溶剂溶剂熔融法熔融法适适用用药药物物：剂剂量量小小、液液体体、有有机机溶溶剂剂溶解度大的药物溶解度大的药物载体：载体：PEGPEG60006000制法：制法： 药物药物有机溶剂溶解有机溶剂溶解510份份药物溶剂药物溶剂载体熔融物载体熔融物熔融熔融100份份载体载体迅速冷却固化迅速冷却固化73v存在的问题存在的问题 1 1。久贮分散体药物自发聚集成晶核、。久贮分散体药物自发聚集成晶核、 亚稳定晶型亚稳定晶型 稳定型晶型稳定型晶型74第四节

39、第四节 靶向给药体系靶向给药体系 靶向给药系统（靶向给药系统（Targeted Drugs Targeted Drugs System TDSSystem TDS）是以生物药剂学理论是以生物药剂学理论设计的精密化给药体系，即根据人设计的精密化给药体系，即根据人体部位特殊生理结构和功能，运用体部位特殊生理结构和功能，运用能聚集于病灶部位（靶组织）的载能聚集于病灶部位（靶组织）的载体将药物体将药物 结合制成药物结合制成药物+ +载体的新载体的新型药物，又称药物载体系统（型药物，又称药物载体系统（drug drug carrier systemcarrier system）。）。 75一、含义一、含

40、义：运用载体将药物有目的的浓集于某特运用载体将药物有目的的浓集于某特定的组织或部位的给药系统。定的组织或部位的给药系统。二、特点：二、特点：1 1。病灶部位浓度高、正常细胞内浓。病灶部位浓度高、正常细胞内浓度度 较低，提高疗效降低毒性。较低，提高疗效降低毒性。 2 2。在病灶部位维持时间长。在病灶部位维持时间长76三、靶向制剂分类三、靶向制剂分类：v按制备方法不同可分为按制备方法不同可分为: :（一）、（一）、主动靶向主动靶向: :“导导弹弹”药药物物，其其特特点点是是药药物物加加载载“归归巢巢”装装置置（homing homing devicesdevices）包包括括抗抗原原抗抗体体结结合

41、合、体体外外操操纵纵、向向淋淋巴巴性性靶靶向向三三种种形形式式。常常用用的的特特异异性性载载体体有有抗抗体体、激激素素、糖糖残残基基、受受体体配体、磁性材料、基因、红细胞等配体、磁性材料、基因、红细胞等, ,77（二）、二）、被动靶向被动靶向: : 药物被无特异性载体载入进入血液药物被无特异性载体载入进入血液后不能直接释放入全身循环，而是后不能直接释放入全身循环，而是迅速被体内网状内皮系统迅速被体内网状内皮系统（RESRES）的的肝细胞（肝细胞（KupffeKupffe细胞），脾的单核细胞），脾的单核吞噬细胞系统（吞噬细胞系统（mononuclear mononuclear phagocyte

42、 system,MPSphagocyte system,MPS）作为外源作为外源性异物吞噬、降解。性异物吞噬、降解。 78被动靶向的靶被动靶向的靶: :是体内溶酶体系统，易是体内溶酶体系统，易集中于集中于RESRES丰富的肝、脾部位，其次丰富的肝、脾部位，其次是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、心肌和神经组织心肌和神经组织 。 被动靶向变主动靶向被动靶向变主动靶向: : 在无特异性载在无特异性载体上再加载体上再加载 特异载体特异载体, ,还可延长药还可延长药物的半衰期起到延效作用物的半衰期起到延效作用79v按制备剂型分类：按制备剂型分类： 脂质体脂质体 磁性制剂磁性制剂

43、 毫微型胶囊毫微型胶囊 靶向给药乳靶向给药乳剂剂 80 一、脂质体（一、脂质体（LiposomeLiposome） u含义：含义：药物包封于类脂质双分子层药物包封于类脂质双分子层的薄膜中间所制成的超微型球状载的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。体制剂。 u脂质体结构：脂质体结构：类脂质双分子层的生类脂质双分子层的生物膜结构物膜结构818283u特点：特点： 1。靶向性、淋巴定向。靶向性、淋巴定向：被动靶向：被动靶向： 细胞内酶分解脂质体膜，药物释细胞内酶分解脂质体膜，药物释放到达靶部位。放到达靶部位。2。细胞的亲和性与组织相容性。细胞的亲和性与组织相容性3。长效作用。长效作用4。高效低毒。高

44、效低毒84 ( (一一) )、脂质体结构分类：、脂质体结构分类： 1 1 单单室室脂脂质质体体：球球径径约约2525nmnm，水水溶溶性性药药物物被被一一层层类类脂脂质质双双分分子子所所包包封；脂溶性药物分散于双分子层中封；脂溶性药物分散于双分子层中. .2 2 多多室室脂脂质质体体： 多多层层的的类类脂脂双双分分子子层层被被水水溶溶性性药药物物水水膜膜隔隔开开的的聚聚合合体体, ,脂溶性药物分散于多层双分子层中脂溶性药物分散于多层双分子层中. .3. 3. 大多孔脂质体大多孔脂质体： 单层单层, ,包封药量包封药量大大85（二）、脂质体结构原理：（二）、脂质体结构原理： 1. 1. 是人工细

45、胞膜是人工细胞膜 2. 2. 是类脂质（卵磷酯是类脂质（卵磷酯 、 胆固醇胆固醇 ）混合物分子相互间隔、定向排列）混合物分子相互间隔、定向排列的双分子层组成的膜材的双分子层组成的膜材 。 86（三）、（三）、 脂质体的作用特点脂质体的作用特点1 1到达靶部位的定向性到达靶部位的定向性2 2与细胞膜的亲合性与细胞膜的亲合性3 3 长效长效4 4 低毒低毒5 5可随治疗要求改变表面性质可随治疗要求改变表面性质6 6可改变动力学性质可改变动力学性质87（四）、（四）、 脂质体的制法脂质体的制法 1 1薄膜分散法薄膜分散法 制成单室或多室制成单室或多室2 2注入法注入法 大多孔脂质体大多孔脂质体3 3

46、超声波分散法超声波分散法单室脂质体单室脂质体4 4冷冻干燥法冷冻干燥法 不耐高温的药物不耐高温的药物88l1 1薄膜分散法薄膜分散法（1 1）脂溶性药物：）脂溶性药物：类脂脂溶性药物类脂脂溶性药物 有机溶剂溶解有机溶剂溶解 置玻璃置玻璃瓶中旋转蒸发成膜，加缓冲液溶解，瓶中旋转蒸发成膜，加缓冲液溶解，即得；即得；（2 2）水溶性药物：）水溶性药物：类脂类脂 有机溶剂有机溶剂溶解溶解 玻璃瓶中旋转蒸发玻璃瓶中旋转蒸发成膜；成膜； 水溶性药物缓冲液溶解后再加入玻水溶性药物缓冲液溶解后再加入玻璃瓶中璃瓶中 ，即得。，即得。892 2注入法注入法 磷磷脂脂脂脂溶溶性性药药物物 有有机机溶溶剂剂溶溶解解

47、注注入入50506060C的的磷磷酸酸盐盐缓缓冲冲液液中中，搅搅拌拌除除去去有有机机溶溶剂剂 大大多多孔孔脂脂质质体体 高高压压均质均质 单室脂质体。单室脂质体。90l3 3超声波分散法超声波分散法（1 1）水溶性药物磷酸盐缓冲液；）水溶性药物磷酸盐缓冲液；（2 2）脂溶性药物脂质有机溶剂）脂溶性药物脂质有机溶剂（3 3）混合（）混合（1 1）和（）和（2 2）；）；（4 4）搅拌蒸发除去有机溶剂；）搅拌蒸发除去有机溶剂；（5 5）超声波超声处理，得到单室脂质）超声波超声处理，得到单室脂质体体91l4 4冷冻干燥法冷冻干燥法（1 1）按超声法制备好脂质体）按超声法制备好脂质体 ，（2 2）加冻

48、结保护剂）加冻结保护剂（3 3）冷冻干燥（控制温度、真空度）冷冻干燥（控制温度、真空度）（4 4）干燥脂质体，用前用水型介质分）干燥脂质体，用前用水型介质分散即重新形成脂质体。散即重新形成脂质体。92（五）、脂质体在医疗上的应用（五）、脂质体在医疗上的应用1 1作为抗癌药物的载体作为抗癌药物的载体2 2为抗寄生虫药物和抗生素的载体为抗寄生虫药物和抗生素的载体3 3为酶和激素的载体为酶和激素的载体4. 4. 其它应用其它应用 93（六）影响脂质体载药量的因素（六）影响脂质体载药量的因素1。脂质体形成的粒经大小。脂质体形成的粒经大小2。类脂质磷脂与胆固醇的比例。类脂质磷脂与胆固醇的比例3。脂质体电

49、荷：造成同电荷相斥可包。脂质体电荷：造成同电荷相斥可包封更多水溶性药物封更多水溶性药物4。药物溶解度。药物溶解度 94（七）脂质体的质量评定（七）脂质体的质量评定l 1 1。粒经大小及形态。粒经大小及形态l2 2。包封率。包封率l3 3。渗漏率。渗漏率l4 4。主药含量。主药含量l5 5。药物体内分布的测定。药物体内分布的测定95二、磁性制剂二、磁性制剂 将药物与磁铁性载体包于或将药物与磁铁性载体包于或分散，在机体中利用体外磁场效分散，在机体中利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定应引导药物在体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。位聚集的靶向给药制剂。 96（一）（一）磁性制剂的靶向性原理

50、磁性制剂的靶向性原理 ：1.1.利利用用体体外外磁磁场场效效应应引引导导药药物物进进入入靶靶组织定位。组织定位。2.2.利利用用较较大大磁磁性性微微球球（几几十十几几百百m m）注注入入血血液液中中引引起起局局部部栓栓塞塞, ,药药物物在在栓栓塞塞部部位位逐逐渐渐释释放放而而获获得得定定位位定向。定向。3. 3. 磁磁性性小小微微球球（几几十十或或几几m m ），注注入入血血管管后后被被RESRES系系统统吞吞噬噬清清除除，使使其其在在治治疗疗淋淋巴巴系系统统白白血血病病及及前前所所述述肝肝癌癌、肾肾癌癌等等疾疾病病的的治治疗疗有有显显著著定定向性。向性。 97（二）特点：（二）特点：1。降低

51、用药量，肿瘤患者优势。降低用药量，肿瘤患者优势2。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位瘤部位3。提高疗效，。提高疗效，4。磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载。磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性物质进行照射而用于局部造放射性物质进行照射而用于局部造影，影，5。阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。98 ( (二二) )、磁性制剂的组成磁性制剂的组成1.1. 磁性微粒：磁性微粒：磁流体：磁流体：FeFe3 3O O4 4载体，载体，定定 期排出，期排出， 2.2. 骨架材料骨架材料： 明胶、白蛋白、葡聚明胶、白蛋白、葡聚糖、糖、 聚苯乙烯、硅酮、聚苯乙烯

52、、硅酮、 聚丙烯酸聚丙烯酸 3.3. 药药 物物 ：多抗癌药物，应多抗癌药物，应具有一定水溶性，不与骨架材料和磁具有一定水溶性，不与骨架材料和磁流体起反应。流体起反应。99（三）制法l1 1。 磁性微球制法：磁性微球制法：（1 1）加热固化法：白蛋白）加热固化法：白蛋白 FeFe3 3O O4 4 药物水棉子油药物水棉子油 超声制超声制成混悬液、均化液成混悬液、均化液 再滴再滴加至棉籽油中，搅拌，分离即得。加至棉籽油中，搅拌，分离即得。（2 2）交联剂固化法）交联剂固化法（1 1）项下超声均）项下超声均化液混悬于乙醚中，加交联剂化液混悬于乙醚中，加交联剂2 2，3 3丁二酮、或甲醛乙醚溶液丁二

53、酮、或甲醛乙醚溶液100新进展：新进展：TreleavenTreleaven将单克隆抗体与磁性将单克隆抗体与磁性聚苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性聚苯乙烯微球结合，单克隆抗体特异性与癌细胞结合而载入了磁性微球，使癌与癌细胞结合而载入了磁性微球，使癌细胞也具有了磁性，起到导向作用。还细胞也具有了磁性，起到导向作用。还有以脂质为骨架材料制备磁性脂质微球有以脂质为骨架材料制备磁性脂质微球及以天然红细胞作磁性载体材料等。目及以天然红细胞作磁性载体材料等。目前磁性材料主要用于抗癌药物载体。我前磁性材料主要用于抗癌药物载体。我国已列入科研计划项目的有甲氨蝶啶、国已列入科研计划项目的有甲氨蝶啶、阿霉素、顺铂

54、、阿霉素、顺铂、5Fu5Fu等磁性微球、磁等磁性微球、磁性毫微球等。性毫微球等。 101 2。磁性微囊：囊膜吸附法。磁性微囊：囊膜吸附法 内包囊法内包囊法3。磁性片剂。磁性片剂 ：药物与磁性物及附加：药物与磁性物及附加剂糊和制片、包控释衣即得剂糊和制片、包控释衣即得4。磁性胶囊。磁性胶囊 ：将磁性物质装于：胶：将磁性物质装于：胶囊内或掺入囊壳中或用磁铁制备胶囊内或掺入囊壳中或用磁铁制备胶囊。囊。102存在问题：存在问题：在生理方面，较大微球在在生理方面，较大微球在局部引起栓塞，较小微球都将在到局部引起栓塞，较小微球都将在到达靶组织之前被清除。另一问题是，达靶组织之前被清除。另一问题是，磁性微球

55、制备要求技术高，涉及技磁性微球制备要求技术高，涉及技术面广术面广 103三、毫微囊（三、毫微囊（Nanocapules, NC）( (一一) )、特点：、特点：1. 1. 是一种骨架型结构的是一种骨架型结构的nmnm级级胶粒：胶粒：2. 2. 稳定性好稳定性好; ;是是固态胶体分散系统固态胶体分散系统3. 3. 肝靶向肝靶向: : NCNC大多注射用，进入血大多注射用，进入血液后立即被液后立即被RESRES吞噬，亦易被癌细胞吞噬，亦易被癌细胞摄取，可使给药量摄取，可使给药量80%80%浓集于肝脏，浓集于肝脏，并可进入肝细胞，因而并可进入肝细胞，因而NCNC具有良好的具有良好的肝靶向肝靶向。4.

56、 4. 载体是毫微囊载体是毫微囊 104 （二）、毫微囊囊材：（二）、毫微囊囊材：注射用白蛋白、注射用白蛋白、明胶、人血清蛋白、牛血清蛋白、纤明胶、人血清蛋白、牛血清蛋白、纤维素类，还可静脉注射、维素类，还可静脉注射、 （三）、制法：似微囊的（三）、制法：似微囊的单凝聚法。单凝聚法。流程：流程： 明胶包囊液配制，加非离子表明胶包囊液配制，加非离子表面活性剂、加药、磁力搅拌，加沉淀面活性剂、加药、磁力搅拌，加沉淀剂凝聚、加溶剂化剂（乙醇、异丙醇剂凝聚、加溶剂化剂（乙醇、异丙醇等）再分散、加固化剂固化，加亚硫等）再分散、加固化剂固化，加亚硫酸钠防止凝聚、透析除去无机盐，干酸钠防止凝聚、透析除去无机

57、盐，干冰浴中冷冻、冷冻干燥、纯化。冰浴中冷冻、冷冻干燥、纯化。105研究进展研究进展：通过：通过NCNC的表面修饰使的表面修饰使NCNC形形成主动靶向而改变其体内分布和清成主动靶向而改变其体内分布和清除率，延长半衰期：除率，延长半衰期：1 1抗体共轭物：抗体共轭物： 将抗人外周血将抗人外周血T T淋淋巴细胞的单抗以共价键形式连接到巴细胞的单抗以共价键形式连接到聚甲基丙烯酸，用特异性聚甲基丙烯酸，用特异性NCNC膜表面膜表面电荷吸附和借共价键联接方式联接电荷吸附和借共价键联接方式联接特异性抗体形成药物特异性抗体形成药物毫微粒上毫微粒上( (或或非抗体包衣非抗体包衣),),1062 2磁导向：磁导

58、向： 即制成磁性即制成磁性NCNC（同以上（同以上介绍的磁性微球制剂）。介绍的磁性微球制剂）。3 3非离子表面活性剂包衣非离子表面活性剂包衣NCNC： 对不对不能生物降解的毫微粒进行包衣可以能生物降解的毫微粒进行包衣可以显著降低在显著降低在RESRES的被动摄取。此方面的被动摄取。此方面研究正在进行中。研究正在进行中。1074 4利用利用pHpH值敏感的聚合物制成值敏感的聚合物制成NCNC： CAP CAP在酸性条件下借乳化蒸发法或在酸性条件下借乳化蒸发法或用盐析法制备的用盐析法制备的NCNC能集中于眼组织，能集中于眼组织，为眼用药物运输系统。为眼用药物运输系统。1085 5利用载体材料的改变

59、从制剂角度设利用载体材料的改变从制剂角度设计：计：NCNC的包封材料已发展了高分子的包封材料已发展了高分子聚合材料：聚合材料： 氰基丙烯酸烷烃酯氰基丙烯酸烷烃酯（alkylcyanoa-crylate,ACAalkylcyanoa-crylate,ACA）及）及其衍生物，是其衍生物，是19861986年由年由AlkhquriAlkhquri FallquhFallquh等人创造的。等人创造的。109 该类化合物聚合过程简单，能在体该类化合物聚合过程简单，能在体内降解，生物相容性好，具有高度内降解，生物相容性好，具有高度亲水性，制得的亲水性，制得的NCNC大小较均匀，与大小较均匀，与血浆的聚结趋

60、势很小，故可在非血浆的聚结趋势很小，故可在非RESRES的其它靶部位应用，是目前研究最的其它靶部位应用，是目前研究最多的一种材料。多的一种材料。110 基丙烯酸乙酯（基丙烯酸乙酯（ECAECA）的生物降解）的生物降解速度快，速度快，氰基丙烯酸正丁酯（氰基丙烯酸正丁酯（BCABCA）、氰基）、氰基丙烯酸异丁酯（丙烯酸异丁酯（IB-CAIB-CA）等可降低）等可降低降解速度和毒性。降解速度和毒性。ACAACA和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球和聚氰基丙烯酸烷酯毫微球（PACAPACA）、）、聚二烃基次甲基丙二酸（聚二烃基次甲基丙二酸（PDMMPDMM）等）等材料均是目前研究最多的载体材料。材料均是目前研究最

61、多的载体材料。111羟丙基甲基丙烯酸甲酯（羟丙基甲基丙烯酸甲酯（HPMAHPMA） 这类复合材料制备这类复合材料制备NCNC可提高其水溶可提高其水溶性而改变性而改变NCNC在体内的分布。研究表在体内的分布。研究表明明, ACA, ACA及其衍生物的生物降解的及其衍生物的生物降解的速度与其侧链长度成反比。因此调速度与其侧链长度成反比。因此调节几种高分子聚合物侧链的长度可节几种高分子聚合物侧链的长度可调节释药速率。调节释药速率。1126 6提高提高NCNC的包封率：的包封率： 也是提高也是提高NCNC靶靶向性的重要因素。向性的重要因素。113NCNC的制备方法主要类似微囊制备的单的制备方法主要类似

62、微囊制备的单凝聚法，其它微囊制备的方法也可凝聚法，其它微囊制备的方法也可用于用于NCNC的制备。如乳化聚合法的制备。如乳化聚合法（Emulsion PMEmulsion PM）、盐析固化法）、盐析固化法(Salting out Coagulation (Salting out Coagulation Method)Method)及界面缩聚法等。及界面缩聚法等。114如如PACAPACA由乳化由乳化聚合法制得，其制备聚合法制得，其制备过程还与介质的过程还与介质的pHpH值等因素有关。值等因素有关。羟丙基喜树碱羟丙基喜树碱NCNC则由单凝聚法制得。则由单凝聚法制得。去甲斑蟊素毫微型胶囊则采用界面去

63、甲斑蟊素毫微型胶囊则采用界面缩聚法制。缩聚法制。 115 但但NCNC的工艺技术仍处于临床试验阶段。的工艺技术仍处于临床试验阶段。因为因为NCNC大多数供注射用，药物、载体大多数供注射用，药物、载体等各种原料除符合注射剂要求外，等各种原料除符合注射剂要求外，NCNC的粒度聚集、粒度均匀分析、包封率、的粒度聚集、粒度均匀分析、包封率、灭菌、稳定性等问题仍然存在，必须灭菌、稳定性等问题仍然存在，必须对制备的毫微粒混悬液进行纯化对制备的毫微粒混悬液进行纯化, , 以以除去粗粒。除去粗粒。116在毫微粒混悬液制备中还可能带有如在毫微粒混悬液制备中还可能带有如下潜在的毒性物质：有机溶剂、表下潜在的毒性物

64、质：有机溶剂、表面活性剂等，在产品中的含量不能面活性剂等，在产品中的含量不能超过超过100PPM,100PPM,常用的纯化方法为凝胶常用的纯化方法为凝胶过滤、透析、减压蒸发及超滤、逆过滤、透析、减压蒸发及超滤、逆流滤过流滤过 117四、靶向给药乳剂四、靶向给药乳剂 1. 缓释缓释原理：原理：复乳可以想象为在原来复乳可以想象为在原来的一级乳滴表面又加盖一层或多层的一级乳滴表面又加盖一层或多层膜，并把中层液膜视为一层半透膜，膜，并把中层液膜视为一层半透膜，因此复乳对内相中的药物释放起到因此复乳对内相中的药物释放起到限速作用限速作用; 2. 被动靶向被动靶向：微粒分散系统：微粒分散系统,选择性选择性

65、储留于淋巴系统，故对淋巴系统储留于淋巴系统，故对淋巴系统肿肿瘤及炎症瘤及炎症疾病有靶向作用。疾病有靶向作用。1183. 3. 载体：载体：乳剂乳剂 ，应为纳米级；，应为纳米级； 4. 4. 载体材料：油相、水相载体材料：油相、水相多用磷脂为多用磷脂为乳化剂形成的脂质乳剂，还有注射乳化剂形成的脂质乳剂，还有注射用用pluronicpluronic F-68 F-68等。等。 5.5.分散相：分散相：复乳体系是复乳体系是W/OW/O或或O/WO/W的一的一级乳；级乳；6.6.注意注意: : 外相为油相的乳剂不能用于外相为油相的乳剂不能用于静脉注射静脉注射. . 119五、前体药物制剂五、前体药物制

66、剂原理：母体药物改造修饰：原理：母体药物改造修饰： 把原型药把原型药( (母体药物母体药物) )与前体基与前体基团团所形成的衍生所形成的衍生物在体内物在体内 经酶或非酶等生物转化经酶或非酶等生物转化 ，释放原型药而呈现疗效，这种原型药释放原型药而呈现疗效，这种原型药衍生物称为该原型药物的前体药物。衍生物称为该原型药物的前体药物。v改造目的：改造目的：改进一些药物的缺点，达改进一些药物的缺点，达到高效、低毒、靶向性、稳定性、持到高效、低毒、靶向性、稳定性、持效性效性 120 制法：制法：化学法：母体改造、修饰：化学法：母体改造、修饰：v靶向载体：是导入的基团：靶向载体：是导入的基团： 制成盐制成

67、盐 制成酯制成酯 制成酰胺制成酰胺 醚化醚化 DNA 单克隆抗体单克隆抗体 酶酶 121进展：进展：二、药物二、药物- -大分子前体药物制备大分子前体药物制备1. 1. 大分子载体：最初以脱氧核糖核酸大分子载体：最初以脱氧核糖核酸（DNADNA）作为肿瘤药物柔红霉素、阿）作为肿瘤药物柔红霉素、阿霉素的载体使其被白血病细胞的摄霉素的载体使其被白血病细胞的摄取增加、药物清除慢，由于药物与取增加、药物清除慢，由于药物与组织亲和力降低从而减少了心脏毒组织亲和力降低从而减少了心脏毒性。性。 1222. 2. 聚合物载体：聚合物载体： （1 1）天然聚合物：）天然聚合物：葡聚糖葡聚糖: : 和胰岛和胰岛素

68、、抗生素、抗癌药物结合作为靶素、抗生素、抗癌药物结合作为靶向释药系统是极有效的向释药系统是极有效的, ,（2 2）合成聚合物）合成聚合物: : 也广泛用作前体也广泛用作前体药物载体，常用的有药物载体，常用的有: : 123聚赖氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚谷氨酸、聚聚N-(2-N-(2-羟丙基羟丙基) )甲基丙烯酰胺甲基丙烯酰胺(HPMA)(HPMA)、 HPMAHPMA是一是一种广泛研究的促溶酶体药物载体系种广泛研究的促溶酶体药物载体系统材料，该聚合物水溶性、生物相统材料，该聚合物水溶性、生物相溶性优良，作为抗肿瘤药物载体在溶性优良，作为抗肿瘤药物载体在英国正式获得临床试验认可。英国正式获得临

69、床试验认可。 聚聚L-L-赖氨酸赖氨酸(PLL)(PLL) PLL PLL荷阳电，易通过胞饮作用被肿荷阳电，易通过胞饮作用被肿瘤细胞摄取。瘤细胞摄取。1243 3。合成生物降解大分子载体：。合成生物降解大分子载体：，-聚天冬酰氨肼聚天冬酰氨肼( (PAHyPAHy) )水凝水凝胶、胶、 如如 GiammonaGiammona G G等将抗癌药等将抗癌药5-5-FuFu包埋于包埋于PAHyPAHy中、中、-聚聚(N-(N-羟乙基羟乙基)-DL-)-DL-天冬酰氨天冬酰氨（PHEAPHEA）等。如将阿糖胞苷键合于）等。如将阿糖胞苷键合于PHEAPHEA形成复合体前体药物，具有良形成复合体前体药物，

70、具有良好控释效果好控释效果 125三三. . 酶系统前体药物疗法酶系统前体药物疗法( (AntitodyAntitody directed directed enzymeprodrugenzymeprodrug therapy, therapy, ADEPT)ADEPT)：近几年来，将能够催化激近几年来，将能够催化激活前体药物为高度抗肿瘤活性药物活前体药物为高度抗肿瘤活性药物的酶与药物制成酶前体药物，再以的酶与药物制成酶前体药物，再以单克隆抗体为载体导向肿瘤组织，单克隆抗体为载体导向肿瘤组织，126在肿瘤部位无活性的前体药物经酶催在肿瘤部位无活性的前体药物经酶催化激活母体活性药物分子发挥抗肿化

71、激活母体活性药物分子发挥抗肿瘤作用。这种抗体导向的酶前体药瘤作用。这种抗体导向的酶前体药物称为物称为ADEPTADEPT法，是目前一种新型肿法，是目前一种新型肿瘤单克隆抗体导向治疗技术。瘤单克隆抗体导向治疗技术。127第六节第六节 缓释与控释制剂缓释与控释制剂 主要内容：主要内容：一、缓释控释系统作用特点一、缓释控释系统作用特点二、口服缓释控释制剂设计要求二、口服缓释控释制剂设计要求三、三、速效剂量和缓释控释剂量比例计算速效剂量和缓释控释剂量比例计算四、体内生物利用度的研究技术四、体内生物利用度的研究技术五、常用缓释控释材料五、常用缓释控释材料六、制法及实例分析六、制法及实例分析 128二、熟

72、悉以下概念二、熟悉以下概念 1 1 治治疗疗指指数数（therepeutictherepeutic index, index, TITI）2 2生物半衰期生物半衰期t t1/21/2(half time)(half time)3 3 最最 小小 有有 效效 浓浓 度度 水水 平平 Minimum Minimum effective level (MEL)effective level (MEL)4. 4. 最最小小毒毒性性浓浓度度水水平平Minimum Minimum Toxic Level (MTL) Toxic Level (MTL) 1295. 5. C Cmaxmax血药浓度峰血药浓度

73、峰6 6C Cminmin血药浓度峰谷血药浓度峰谷7 7T Tmaxmax达峰时间达峰时间8 8体内动态：药物在体内的吸收、体内动态：药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄分布、代谢和排泄 （ADMEADME） 130131132133134一、缓释系统与控释系统含义与特点一、缓释系统与控释系统含义与特点 缓释缓释：指药物从剂型中释放的速指药物从剂型中释放的速度被减缓，药物在体内达到治疗浓度度被减缓，药物在体内达到治疗浓度峰的时间被推迟峰的时间被推迟。 控释控释： 不仅包括含缓释作用的概不仅包括含缓释作用的概念念，还包括药物从释药系统释放的速还包括药物从释药系统释放的速率控制在某一定值。率控制在某

74、一定值。两者区别两者区别：主要体现在释药特征和体主要体现在释药特征和体内血药浓度变动的动力学特征方面。内血药浓度变动的动力学特征方面。 135释药特征 一级释药速率一级释药速率释药速度受药物浓释药速度受药物浓度影响度影响 有血药浓度峰谷有血药浓度峰谷 初始快一级，随后初始快一级，随后一级释药一级释药 血药浓度在一定时血药浓度在一定时间还不能维持在一间还不能维持在一个恒定的水平上个恒定的水平上 零级或（慢一级）零级或（慢一级）释药速度在一定时释药速度在一定时间内与释药量无关间内与释药量无关 基本无峰谷现象基本无峰谷现象 初始快一级随后零初始快一级随后零级释药级释药 血药浓度在一定时血药浓度在一定

75、时间内能持在一个恒间内能持在一个恒定的水平上定的水平上 缓释系统缓释系统 控释系统控释系统136缓释系统缓释系统 控释系统控释系统动动力力学学参参数数吸收程度吸收程度AUCAUC吸收速率吸收速率ka ka 释放速率释放速率krkr消除速度消除速度K K krkrKaKa和和 K K 吸收程度吸收程度AUCAUC吸收速率吸收速率kaka释放速率释放速率krkr0 0 消除速度消除速度K K KrKr0 0= K= K 137缓释系统缓释系统 控释系统控释系统给给药药方方案案一日一次、数一日一次、数日一次日一次 可维持可维持2424h h或更或更长的稳态长的稳态CssCss，皮下控释长达皮下控释长

76、达数月数月 138缓释系统缓释系统 控释系统控释系统药药物物TITI小，小，1 1htht1/21/210h10h 局部刺激性药物局部刺激性药物不宜不宜 药效剧烈者慎重药效剧烈者慎重考虑考虑 胃肠道特定部位胃肠道特定部位主动吸收者不宜主动吸收者不宜 TITI小、小、t t1/21/2短短局部刺激性药局部刺激性药物、药效剧烈物、药效剧烈者、胃肠道特者、胃肠道特定部位主动吸定部位主动吸收者，如控释收者，如控释技术可靠技术可靠, ,可可考虑制控释剂考虑制控释剂 139缓释系统缓释系统 控释系统控释系统剂剂量量组组成成速释部分速释部分D Df f 迅迅速建立有效血速建立有效血药水平药水平缓释部分缓释部

77、分DsDs 速释部分速释部分D Di i迅速迅速建立有效血药建立有效血药水平水平控释部分控释部分Dm Dm 140缓释系统缓释系统 控释系统控释系统口口服服剂剂型型类类型型不溶性骨架不溶性骨架溶融型骨架溶融型骨架亲水胶骨架亲水胶骨架混合型骨架混合型骨架 不溶性骨架不溶性骨架溶融型骨架溶融型骨架亲水胶骨架亲水胶骨架混合型骨架混合型骨架 141缓释系统缓释系统 控释系统控释系统膜膜控控型型微孔包衣微孔包衣膜控释包衣膜控释包衣渗透泵渗透泵 膜胃溶性包衣膜胃溶性包衣 膜肠溶性包衣膜肠溶性包衣 同缓释，同缓释，还有：还有：子宫用药子宫用药 眼用、眼用、皮肤给药、皮肤给药、开孔膜控型开孔膜控型 142缓释

78、系统缓释系统 控释系统控释系统剂剂型型工工艺艺分分类类缓释乳剂、微囊、缓释乳剂、微囊、微丸微丸 、注射用油、注射用油溶液溶液 、混悬型注、混悬型注射剂射剂 、多层缓释、多层缓释片片 、磁性缓释、磁性缓释 、药树脂缓释药树脂缓释 、胃、胃内漂浮缓释内漂浮缓释 、化、化学方法缓释学方法缓释 同缓同缓释释渗透泵剂型渗透泵剂型 143二、口服缓释控释制剂的设计要求二、口服缓释控释制剂的设计要求 144( (一一) ) 考虑药物的理化性质考虑药物的理化性质 v 药物的晶型、溶解度、分配系数药物的晶型、溶解度、分配系数 药物密度与体积等药物密度与体积等 v在胃肠道中的稳定性（水解、酶在胃肠道中的稳定性（水

79、解、酶 代谢等）代谢等）v药物的药物的pkapka值与生物膜通透性之间值与生物膜通透性之间的关系的关系v体内吸收与血浆蛋白的结合率等体内吸收与血浆蛋白的结合率等 145( (二二) )考虑生理因素考虑生理因素 v药物在体内药物在体内ADMEADME : : 胃排空速率、个胃排空速率、个体差异、昼夜节律、药物在不同病种体差异、昼夜节律、药物在不同病种人体中的运行状态等影响；人体中的运行状态等影响；v 对于吸收易受生理条件影响的药物、对于吸收易受生理条件影响的药物、溶解度易受体液溶解度易受体液pHpH值影响的药物和胃值影响的药物和胃肠道吸收不好的药物难以控制释药速肠道吸收不好的药物难以控制释药速率

80、者，设计时应慎重选择剂型和方法率者，设计时应慎重选择剂型和方法 。 146( (三三) )考虑药动学性质考虑药动学性质 v t t1/21/2为为3 36 6h h的药物较为理想；若的药物较为理想；若t t1/21/2 10h 10h ，制成长效制剂已无意义，制成长效制剂已无意义 。v 肝脏首过效应大的药物制成长效肝脏首过效应大的药物制成长效制剂时应重视其生物利用度与该药制剂时应重视其生物利用度与该药常释制剂生物利用度进行对照试验。常释制剂生物利用度进行对照试验。 147( (四四) )考虑药理学性质考虑药理学性质v安全安全 性：性： 谨慎考虑药物的局谨慎考虑药物的局部刺激性、药效作用剧烈的药

81、物部刺激性、药效作用剧烈的药物及及TITI小的药物，一般不宜制成长小的药物，一般不宜制成长效剂型效剂型 . .原因是：原因是： 如果制剂条如果制剂条件控制失败件控制失败造成造成药物突释超出治药物突释超出治疗疗窗。窗。 148（一）、缓释制剂的设计依据（一）、缓释制剂的设计依据 1. 1. 依据药动学原理（依据药动学原理（ADMEADME）通过工艺减小药动学参数通过工艺减小药动学参数K Kr r 、 K Ka a 、 k k 释药室释药室吸收室吸收室中央室中央室消除消除K Kr rK Ka aK149释药速率kr不同对体内药时曲线的影响150消除速度常数k不同对药时曲线的影响151吸收速率ka不

82、同对药时曲线的影响1522. 2. 依据药物的剂量依据药物的剂量D (Dose)D (Dose)(1) (1) 剂量对药剂量对药时曲线的影响：时曲线的影响： D D大，大，C Cmaxmax大，药效高；大，药效高； D D小，小，C Cmaxmax小小，药效低；，药效低；153剂型中剂量不同对药时曲线的影响154155(2). (2). 不不同同比比例例的的 D Ds s、 D Df f 对对药药时时曲曲线线影响影响: :在体内的血药浓度剂量在体内的血药浓度剂量D D0 0 ： D D0 0 = =D Df f+ Ds+ Ds D Df f、D Ds s的不适当比例易造成低的不适当比例易造成低

83、C Cminmin或超出或超出MTLMTL区域。区域。 156四、四、长效制剂体内生物利用度的研长效制剂体内生物利用度的研究技术（究技术（FDA）v 内容：内容：进行单剂量试验和多剂量稳进行单剂量试验和多剂量稳态试验，达到稳态后进行血药浓度态试验，达到稳态后进行血药浓度波动性研究以及体内外试验相关性波动性研究以及体内外试验相关性研究研究；v目的：目的：保证保证 缓释、控释缓释、控释的特征和生的特征和生物有效性评估。物有效性评估。 157（一）（一）单剂量给药生物利用度试验：单剂量给药生物利用度试验： v 目的目的：与常释标准参比制剂比较与常释标准参比制剂比较，提供长效制剂药物在体内的吸收模提供

84、长效制剂药物在体内的吸收模型型 。v测定方法可归纳为血药浓度测定测定方法可归纳为血药浓度测定、药理效应法药理效应法 。 158v试验结果应提供的内容 （1 1）生生物物利利用用度度（F F值值）：根根据据待待测测长长效制剂与标准参比制剂效制剂与标准参比制剂的的AUCAUC计算计算F F值。值。（2 2）受受试试者者经经时时过过程程的的血血药药浓浓度度数数据据及及经计算机拟合的血药浓度经计算机拟合的血药浓度时间曲线。时间曲线。（3 3）生生物物利利用用度度研研究究参参数数：吸吸收收量量 、 C Cmaxmax 、 T Tmaxmax 。159（4 4）吸收模型：吸收模型：是是一室模型一室模型还是

85、还是二室模二室模型型（5 5）尽可能提供其他动力学参数如）尽可能提供其他动力学参数如t t 1/2 1/2 、V V 、K Kecec（肾消除速率）肾消除速率） 、MRTMRT（平平均体内残留时间）均体内残留时间） 、MATMAT（平均吸收时平均吸收时间）、间）、 MDTMDT（平均体内释药时间）。平均体内释药时间）。（6 6）比较常释标准参比剂和长效剂的药比较常释标准参比剂和长效剂的药时曲线，判断缓释特征。时曲线，判断缓释特征。 160（二）、（二）、多剂量稳态给药生物利用度试验多剂量稳态给药生物利用度试验 目的：目的：1 . 1 . 确定长效制剂达稳态时的确定长效制剂达稳态时的 EBAEB

86、A、 RBARBA、2. 2. 血药浓度的波动程度（血药浓度的波动程度（Fluctuation Fluctuation DegreeDegree）并提并提供供波动系数波动系数F F（Fluctuation IndexFluctuation Index）及及维持时间维持时间 。3 3. . 进行波动度（进行波动度（FDFD）研究，提供稳态研究，提供稳态药药时曲线及时曲线及 C Cmaxmax和和C Cminmin 。161162FDFD的计算方法的计算方法: : 163FIFI的计算方法的计算方法 164（三）、（三）、体内外相关性研究体内外相关性研究 v药物的体外溶出特性与体内药物吸药物的体外

87、溶出特性与体内药物吸收特性的相关性决定了制剂的有效收特性的相关性决定了制剂的有效性。性。v 相关性好，说明体外实验结果对评相关性好，说明体外实验结果对评价药物在体内行为有重要意义。价药物在体内行为有重要意义。 165相关性研究常用方法相关性研究常用方法 v溶出度三维地形图溶出度三维地形图 vWagner-Wagner-NelesonNeleson法法v统计矩分析法统计矩分析法 v反卷积分法反卷积分法( (deconvolutiondeconvolution) )v线性系统分析法线性系统分析法 vLoo-RiegelmanLoo-Riegelman法法 166不同药厂生产的相同药物的释放量、不同

88、药厂生产的相同药物的释放量、 pH pH、时间三维图的时间三维图的比比较较 167Wagner-Neleson法法v应用条件应用条件 ：药物的药动学符合单室药物的药动学符合单室模型模型v基本原理基本原理 ：吸收的药物量吸收的药物量= =血浆中血浆中药物量药物量+ +消除的药物量消除的药物量v使用范围：大多数缓释，控释制剂使用范围：大多数缓释，控释制剂的药物输入函数都可用该法求出的药物输入函数都可用该法求出 168三、速效剂量和缓释控释剂量比例的三、速效剂量和缓释控释剂量比例的计算计算v缓缓释制剂释制剂的剂量比例的剂量比例计算计算 v控释控释制剂的制剂的剂量比例剂量比例计算计算 169 1. 1

89、. 速释部分血药浓度峰时与速释部分血药浓度峰时与kaka、k k的关系式为的关系式为 : : Cf = (e-kt-e-kat) （一）缓释（一）缓释制剂的制剂的剂量比例剂量比例计算计算 （Df 、 DS以及以及Kr） （1）1702. 2. 缓缓释释部部分分血血药药浓浓度度峰峰时时与与释释药药速速率和消除速率率和消除速率KrKr、K K的关系的关系 : :(2)171 设设 K Kr Kr = ke- kt max (3) Df =Db-Ds k rtfmax （4） S1723. 3. 如已知某药理想的血药浓度如已知某药理想的血药浓度C Coptopt ，则血药浓度剂量则血药浓度剂量D D

90、b b可用下式求出可用下式求出 : :173缓释剂量缓释剂量: :速释剂量速释剂量： 总给药剂量：总给药剂量：D D0 0= =D Ds s+D+Df f (5) 174举例：举例：1 1。某抗生素一次口服。某抗生素一次口服100mg 100mg 可获得理可获得理想血药浓度，现欲设计其每想血药浓度，现欲设计其每1212小时给小时给药药1 1次的缓释片，试按以上设计方法次的缓释片，试按以上设计方法确定其速释剂量、缓释剂量、总剂量、确定其速释剂量、缓释剂量、总剂量、缓释速率常数、缓释速率常数、Cp, Cp, tptp。（已知。（已知K=0.1h-1, Ka=3.0h-1, F=1 K=0.1h-1

91、, Ka=3.0h-1, F=1 、V=10LV=10L）。）。解：已知：解：已知：Db=100, Db=100, t ts smaxmax =12 =12 h1752 2。某抗生素一次口服。某抗生素一次口服100mg100mg可获较理想的可获较理想的血药浓度，血药浓度，5 5小时后药物降至峰值的小时后药物降至峰值的1 12 2以下，现欲设计每以下，现欲设计每1010小时给药一次的小时给药一次的缓释片，已知：缓释片，已知： ka ka2.5h,V=10L ,F=0.8,2.5h,V=10L ,F=0.8, 按以上条件：按以上条件：1.1.确定其速释剂量确定其速释剂量D Df f 、缓释剂量、缓

92、释剂量DsDs、总、总剂量剂量DoDo和缓释速度常数和缓释速度常数k kr r ; ; 2. 2. 计算计算Cp (Cp (CfCf) ) 、t t1/21/2 、AUCAUC176(二二)、控、控释释制剂制剂的剂的剂量比例量比例计算计算 零级 一级 一级 A A：药物吸收部位药物吸收部位 B B：体内组织或体液体内组织或体液E E：消除消除控释部分控释部分D Dm m体内过程如下体内过程如下： 177控释给药剂量的计算步骤控释给药剂量的计算步骤v计算平均最佳血药量计算平均最佳血药量v计算理想血药水平剂量计算理想血药水平剂量v估算控释剂量和释药速率估算控释剂量和释药速率v估算速释剂量估算速释剂

93、量v求出总剂量求出总剂量178v如已知普通制剂每次服用剂量为如已知普通制剂每次服用剂量为X X0 0 日服日服 次，可用下式估算平均稳次，可用下式估算平均稳态血药浓度和平均血药量态血药浓度和平均血药量X X： (8)1791。根据预期的血药浓度计算，假设最佳血药浓度Copt并希望与该药稳态血药浓度Css相等，则有：（6）（7）180速释剂量Df：Df=Ds/KT (9)如果控释 部分释药时间为T，则控释剂量Ds为：（8）1812.2.速释与空释两部分同时释药的设计：速释与空释两部分同时释药的设计： 如果上述给药方案是理想的给药方案，如果上述给药方案是理想的给药方案，则可认为则可认为X X 是理

94、想的血药浓度剂量是理想的血药浓度剂量D Db b ，则有则有 ：（10）Db=CoptV/F 和Kro=KDb (11) 182v理论上，控释剂量的设计原则理论上，控释剂量的设计原则是是使控释部分的释药速度使控释部分的释药速度 与与体内消除速度相等体内消除速度相等 。消除速度为消除速度为KXKX ，稳态时为稳态时为 ，则有：，则有：则：则：（D Dm m为控释部分剂量；为控释部分剂量；T T 为控释部为控释部分的设计释药时间）分的设计释药时间）183v设该药在体内符合单室模型，则产设该药在体内符合单室模型，则产生理想血药浓度所需的速释部分剂量生理想血药浓度所需的速释部分剂量 为：为： 为速释部

95、分达峰峰时：为速释部分达峰峰时：184v当速释部分与控释部分同时释药当速释部分与控释部分同时释药时，实际速释剂量时，实际速释剂量D Df f为：为：从而总剂量：从而总剂量：185举例：已知某要最佳血药浓度为4mg/L，K=0.2h-1，V10L，F=1,释药时间为10h，是设计零级释药的控释制剂。由（7）Kr0=C optVK/F得： =4100.2/1=8mgh-1由（8）ds=Kr0T得： =810=80mg由（9）得：Df=Ds/kT=80/(0.210)=4010小时控释释药达到上述Copt，需要设计Df40mg、Ds80mg。186五、常用缓释控释材料五、常用缓释控释材料v纤维素衍生

96、物类纤维素衍生物类v非纤维素多糖非纤维素多糖v丙烯酸树脂共聚物丙烯酸树脂共聚物v乙烯基聚合物类乙烯基聚合物类v生物溶蚀性材料生物溶蚀性材料v天然胶及提取物天然胶及提取物187纤维素衍生物类纤维素衍生物类v甲基纤维素甲基纤维素MCMCv乙基纤维素乙基纤维素ECECv羟甲基纤维素羟甲基纤维素HMCHMCv羟乙基纤维素羟乙基纤维素HECHECv羟丙基纤维素羟丙基纤维素HPCHPCv羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素HPMCHPMCvCMC-NaCMC-Na、CAPCAP188非纤维素多糖类非纤维素多糖类v乙酰壳聚糖乙酰壳聚糖v葡聚糖葡聚糖v半乳糖甘露聚糖半乳糖甘露聚糖189丙烯酸树脂共聚物丙烯酸树脂共

97、聚物v甲基丙烯酸甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物丙烯酸甲酯共聚物v甲基丙烯酸二甲氨基乙酯甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中性甲中性甲基丙烯酸酯共聚物基丙烯酸酯共聚物v丙烯酸乙酯丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚甲基丙烯酸甲酯共聚物物190乙烯基聚合物类乙烯基聚合物类v聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮PVPPVPv聚乙二醇聚乙二醇400-1000400-1000、1500-60001500-6000、v聚乙烯醇聚乙烯醇PVAPVAv聚羧乙稀、聚氯乙烯、聚苯乙烯聚羧乙稀、聚氯乙烯、聚苯乙烯v聚硅氧烷、聚丙烯聚硅氧烷、聚丙烯v乙烯乙烯丙烯酯共聚物丙烯酯共聚物v聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯191生物溶蚀性材料生

98、物溶蚀性材料v十八烷醇十八烷醇v硬脂酸、单硬脂酸甘油酯硬脂酸、单硬脂酸甘油酯GMSGMSv甘油甘油硬脂酸酯硬脂酸酯v壳聚糖、脱乙酰壳多糖壳聚糖、脱乙酰壳多糖v邻苯二甲酸二乙酯邻苯二甲酸二乙酯v邻苯二甲酸二辛酯邻苯二甲酸二辛酯 v氢化植物油等氢化植物油等192天然胶及提取物天然胶及提取物v蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、巴西棕榈蜡、鲸蜡、v虫胶、果胶、明胶、西黄芪胶、虫胶、果胶、明胶、西黄芪胶、v海藻酸钠、海藻酸钠、v胆甾醇等胆甾醇等193六、缓释制剂的制法一、药剂学方法制备一、药剂学方法制备 二、化学法制备二、化学法制备 =194一、药剂学方法制备一、药剂学方法制备1. 减小溶出速度：依据减小溶

99、出速度：依据Noyes-Whitney溶出度方程设计：溶出度方程设计： K S Cs= (Cs-Ct) 195D D：扩散系数：扩散系数V V：溶出介质容积：溶出介质容积S S：固体药物表面积：固体药物表面积Cs Cs 固体药物的溶出度固体药物的溶出度CtCt：t t时间药物在溶液中的浓度时间药物在溶液中的浓度 ：扩散层厚度：扩散层厚度 所以：所以：196控制药物粒子大小控制药物粒子大小：使：使S S ，则，则Cs Cs 、 KrKr 制成油液型注射剂：制成油液型注射剂：使使 Cs Cs 、KrKr，制成亲水胶扩散片：制成亲水胶扩散片：原理：原理：片表面片表面与消化液交界处由于水合作用吸水与消

100、化液交界处由于水合作用吸水膨胀形成凝胶层，使表面药物通过膨胀形成凝胶层，使表面药物通过凝胶层扩散释放使凝胶层扩散释放使 、 Cs Cs 、KrKr，继而凝胶层逐步增厚使药物，继而凝胶层逐步增厚使药物延缓释放。延缓释放。197（一）骨架型片剂l含义：含义：药物与药物与1 1种或多种骨架材料种或多种骨架材料及其它辅料制成的片状固体制剂。及其它辅料制成的片状固体制剂。l类型：类型：1 1。不溶性骨架片。不溶性骨架片 2 2。溶蚀性骨架片。溶蚀性骨架片 3 3。亲水胶骨架片。亲水胶骨架片1981 1。不溶性骨架片。不溶性骨架片 特点：特点：（1 1）不溶性骨架材料为高分子聚合）不溶性骨架材料为高分子聚

101、合物、无毒塑料：物、无毒塑料： ECEC、聚乙烯、聚丙、聚乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸酯等骨架材料。烯、聚甲基丙烯酸酯等骨架材料。（2 2）形成相嵌药物的微孔，药物从）形成相嵌药物的微孔，药物从微孔中扩散而释放微孔中扩散而释放 （3 3）难溶性药物不易制成不溶性骨）难溶性药物不易制成不溶性骨架片架片199 制法：制法：药物药物+ +骨架材料骨架材料 混匀直混匀直接压片接压片骨架材料乙醇溶解与药物湿法制粒骨架材料乙醇溶解与药物湿法制粒压片压片 2002 2。制成溶蚀性骨架缓释剂：。制成溶蚀性骨架缓释剂： 利用熔蚀性材料与药物混匀制片，利用熔蚀性材料与药物混匀制片，药物随材料在消化液中逐渐溶蚀、药物

102、随材料在消化液中逐渐溶蚀、降解、消失的这一过程缓慢分散、降解、消失的这一过程缓慢分散、溶出，（溶出，（Cs Cs 、 KrKr，） 常用材料：常用材料：熔蚀骨架物质熔蚀骨架物质u 蜡质蜡质硬脂酸、蜂蜡、硬脂酸、蜂蜡、u脂肪酸脂肪酸氢化植物油、氢化植物油、u酯类酯类蔗糖单（双）硬脂酸酯蔗糖单（双）硬脂酸酯 201 制备：制备： 药物药物+ +辅料辅料 熔融的蜡质熔融的蜡质 冷却至半固体状，冷却至半固体状， 制粒、压片。制粒、压片。2023 3。亲水胶骨架片。亲水胶骨架片特点：特点： （1 1）表现出释药速率先快后慢，不）表现出释药速率先快后慢，不需另加速释部分；需另加速释部分； （2 2）KrK

103、r，与骨架溶蚀速度有关，与骨架溶蚀速度有关， 与与生理因素、生理因素、PHPH、胃肠蠕动速度、胃肠蠕动速度 影响较小。影响较小。203常用材料：常用材料：亲水性胶体物质亲水性胶体物质MCMC、CMC-NaCMC-Na、HPMCHPMC、PVPPVP、天、天然胶等然胶等 制法特点：制法特点：v不加速释剂量不加速释剂量 v不加粘合剂压片不加粘合剂压片v亲水性高分子骨架材料亲水性高分子骨架材料204制法：制法：（1 1）高高分分子子材材料料+ +稀稀释释剂剂+ +药药物物混混匀、制粒、压片匀、制粒、压片 （2 2）高高分分子子材材料料+ +稀稀释释剂剂、乙乙醇醇制粒、加入药物压片制粒、加入药物压片

104、（3 3） 全粉末直接压片全粉末直接压片 2052 2。依据。依据FickFick扩散定律设计：扩散定律设计： = = （C C1 1C C2 2） D: D: 扩散常数扩散常数q q：扩散孔道横切面：扩散孔道横切面d d：两介质间的隔膜厚度：两介质间的隔膜厚度Q Q： 分配系数分配系数C C1 1： 固体药物的溶出度固体药物的溶出度C C2 2； t t时间时药物在介质中的浓度时间时药物在介质中的浓度 206包衣缓释包衣缓释控制控制d d值，值，制成不溶性骨架缓释片制成不溶性骨架缓释片控制控制q q； 无活性塑料含有无数微孔，体液进入无活性塑料含有无数微孔，体液进入骨架控隙，药物溶解向体液扩

105、散骨架控隙，药物溶解向体液扩散 适适于水溶性药物的制备于水溶性药物的制备制成微囊制成微囊控制控制d d（囊膜厚度）、（囊膜厚度）、q q（微孔孔经和弯曲度）以控制（微孔孔经和弯曲度）以控制KrKr 207制成植入剂：制成植入剂：不溶性药物压制，埋不溶性药物压制，埋藏于皮下缓慢释放藏于皮下缓慢释放制成药树脂制成药树脂：离子型药物通过离子：离子型药物通过离子交换形成药树脂，在消化液中被交交换形成药树脂，在消化液中被交换（释放）受换（释放）受pHpH影响大影响大制成乳剂：制成乳剂：水溶性药物制成水溶性药物制成W/OW/O型型208（二）、用化学方法制备（二）、用化学方法制备l制成难溶性盐类：使制成难

106、溶性盐类：使Csl制成酯，如醇类药物的酯化；制成酯，如醇类药物的酯化；l制成酰胺类，在体内逐渐分解出原制成酰胺类，在体内逐渐分解出原形。形。209 制法举例制法举例 （一）、不溶性骨架长效片（一）、不溶性骨架长效片制法制法1 1 210制法制法2 2211制法制法3 3 药粉药粉塑料颗粒塑料颗粒混合混合稀释剂稀释剂粘合剂粘合剂润滑剂润滑剂氯化钠氯化钠氯化钾氯化钾糖类糖类亲水胶亲水胶制粒、压片制粒、压片212实例分析 阿司匹林缓释片阿司匹林粉阿司匹林粉双醛淀粉双醛淀粉稀释剂稀释剂聚氯乙烯聚氯乙烯不溶性骨架材料不溶性骨架材料无水乙醇制粒，高温干燥、压片无水乙醇制粒，高温干燥、压片213 茶碱骨架缓

107、释片茶碱骨架缓释片茶碱茶碱药物药物乙基纤维素乙基纤维素不溶性骨架材料不溶性骨架材料羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素水溶性骨架、水溶性骨架、致孔剂致孔剂214 呋喃妥因赖氨酸盐控释呋喃妥因赖氨酸盐控释片片呋喃妥因赖氨酸盐呋喃妥因赖氨酸盐乳糖乳糖稀释剂、调节释药速率稀释剂、调节释药速率微晶纤维素微晶纤维素致孔剂、干燥粘合剂致孔剂、干燥粘合剂聚甲基丙烯酸甲酯聚甲基丙烯酸甲酯不溶性骨架材料不溶性骨架材料PVPPVP致孔剂致孔剂硬脂酸镁硬脂酸镁润滑剂润滑剂215（二）（二） 溶蚀型骨架长效片溶蚀型骨架长效片 骨架材料：骨架材料： 致孔剂：应用于调节释药速率致孔剂：应用于调节释药速率制法制法1 1：凝固法

108、凝固法216 药物药物+ +骨架材料骨架材料 混混悬悬或或融融溶溶 （分散法）（分散法） 喷喷雾雾干燥干燥 凝聚凝聚 粉碎或颗粒粉碎或颗粒 速速释释药药物物 、致孔剂致孔剂 或或加加少少量量骨骨架材料的药物架材料的药物 压片或装胶囊压片或装胶囊 217制法制法2. 2. 分散法：分散法： 同同（1 1）法法熔熔融融后后, , 融融溶溶物物喷喷洒洒滴滴于于水水中，凝固成颗粒中，凝固成颗粒. .218实例分析实例分析 ： 氨茶碱缓释片氨茶碱缓释片氨茶碱氨茶碱单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯溶蚀性骨架溶蚀性骨架微晶纤维素微晶纤维素致孔剂致孔剂219实例分析：实例分析：心得安心得安亲水凝胶亲水凝胶缓释片缓

109、释片心得安心得安HPMC HPMC 骨架材料骨架材料HPCHPC骨架材料骨架材料硬脂酸镁硬脂酸镁 心得安心得安海藻酸钠海藻酸钠骨架材骨架材料料无水氯化钙无水氯化钙骨架骨架材料材料硬脂酸镁硬脂酸镁220（四）（四） 混合性骨架材料混合性骨架材料阿司匹林缓释片阿司匹林缓释片缓释颗粒缓释颗粒阿司匹林阿司匹林巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡溶蚀溶蚀 十八醇十八醇溶蚀骨架溶蚀骨架5%5%ECEC无水乙醇液无水乙醇液不溶性骨架不溶性骨架速释颗粒速释颗粒阿司匹林粉阿司匹林粉10%10%淀粉浆淀粉浆粘合粘合剂剂淀粉淀粉分散剂分散剂滑石粉滑石粉助流剂助流剂221制法：1。缓释颗粒：将两种蜡质骨架材料置于适宜容器中加热至80

110、C左右，使其完全熔化，加入5EC醇溶液，混匀冷至70C左右，缓缓加入阿斯匹林细粉，搅拌，制成软材，16目尼龙筛网制粒，自然干燥，整粒；2。速释颗粒：取阿斯匹林细粉，用10淀粉浆制软材，16目尼龙筛网制粒40 C干燥半小时，再自然干燥，整粒， 222将1和2充分混匀，再加入淀粉、滑石粉混匀后压片。本片口服13小时仍维持有效血药浓度范围内（337.78g）。223（五）膜包衣小丸缓释（五）膜包衣小丸缓释 控释控释 P495图图 原理与特点：原理与特点： 1. Fick扩散定律改变扩散定律改变d、q值；值； 2. 通过包衣膜的厚薄达到理想的通过包衣膜的厚薄达到理想的Kr1 3. 膜衣材料：膜衣材料：

111、 乙基纤维素水分散体乙基纤维素水分散体苏丽丝苏丽丝 胃溶、肠溶胃溶、肠溶 制法：制法：2241。药物与衣料混匀包丸芯法：。药物与衣料混匀包丸芯法： 药物分成药物分成34份份 ；1份不包衣份不包衣速释、速释、2、3、4份包不份包不同厚度衣或不同释药速率材料包衣、同厚度衣或不同释药速率材料包衣、制成不同颜色加以区分；制成不同颜色加以区分； 药物溶于包衣材料液中，丸芯置流药物溶于包衣材料液中，丸芯置流化床内呈流化状态；化床内呈流化状态；药包衣液喷液，干燥、装胶囊；药包衣液喷液，干燥、装胶囊； 2252。含药丸芯法。含药丸芯法药物细粉与丸芯材料混匀制成含药药物细粉与丸芯材料混匀制成含药丸芯丸芯包不同厚

112、度空白衣料包不同厚度空白衣料 ，可制成不同，可制成不同颜色颜色 226七、控释制剂（一）控释制剂组成：（一）控释制剂组成：1.1.药物贮库型：药物贮库型：贮库药量贮库药量 释放量，释放量， 机理：机理：简单扩散，骨架简单扩散，骨架2.2. 膜控释：膜控释：药物包在聚合膜材料中药物包在聚合膜材料中 机理：机理：膜扩散：依膜的性膜扩散：依膜的性质、厚度、系统形状质、厚度、系统形状3. 3. 能源控释：能源控释： 机理：机理：利用渗透压差产生利用渗透压差产生的能量的能量4.4.传递孔道：传递孔道：膜孔道、骨架孔道释药膜孔道、骨架孔道释药227（二）控释设计原理：（二）控释设计原理：1 1。膜控型。膜

113、控型 （1 1）膜贮库：）膜贮库：恒速释药，恒速释药， FickFick扩散扩散定律，定律， 释药速率取决于释药速率取决于 聚合膜性质：不同材料聚合膜性质：不同材料 厚度厚度L L 面积面积S S 系统性状：平片、圆柱、系统性状：平片、圆柱、球形球形 贮库材料贮库材料 ：228（2 2）整体贮库（骨架）：）整体贮库（骨架）： 扩散层厚度影响，不能恒速释药扩散层厚度影响，不能恒速释药（3 3）分散式贮库：）分散式贮库：骨架外包上聚合物骨架外包上聚合物膜膜229（4 4）渗透泵：）渗透泵：片芯片芯水溶性药物水溶性药物 不溶性膜包衣不溶性膜包衣 激光钻孔，药物在激光钻孔，药物在体液中由孔中释放，孔内

114、外形成渗透体液中由孔中释放，孔内外形成渗透压差而产生泵的作用。压差而产生泵的作用。特点：特点：零级释药零级释药 影响释药因素：影响释药因素：膜厚、孔径、片芯处方膜厚、孔径、片芯处方释药速度释药速度pHpH值无关，胃肠道释药速度相值无关，胃肠道释药速度相等。等。230类型：1。口服膜控制剂包衣法制备，药物辅料制成片，高分子微孔聚合物材料包衣： Porosi 醋酸纤维素举例： 2。多层膜控3。眼用膜控：EVA膜4。皮肤控释：5。粘膜子宫控释2312 2。胃贮留控释。胃贮留控释（1 1）胃内漂浮片：药物亲水胶（单）胃内漂浮片：药物亲水胶（单层或双层片），制片，在胃液中密层或双层片），制片，在胃液中密

115、度小于胃液的密度而漂浮于胃中依度小于胃液的密度而漂浮于胃中依亲水胶层扩散释放，亲水胶逐渐溶亲水胶层扩散释放，亲水胶逐渐溶蚀。蚀。缓释材料：亲水胶类材料缓释材料：亲水胶类材料+ +密度小、疏密度小、疏水性的蜡质、酯类、脂肪酸类的胃水性的蜡质、酯类、脂肪酸类的胃内漂浮的控释材料组合系统内漂浮的控释材料组合系统 。232结结 束束 语语v 长效制剂关注药物在体内定向、长效制剂关注药物在体内定向、定量、恒速、控速，可调节释药速率，定量、恒速、控速，可调节释药速率，改善药物的有效性和安全性，可减小改善药物的有效性和安全性，可减小普通制剂给药后的血药浓度峰谷比从普通制剂给药后的血药浓度峰谷比从而减小副作用

116、的发生率和强度，使药而减小副作用的发生率和强度，使药物作用最佳化、给药方案精密化，因物作用最佳化、给药方案精密化，因而发展迅速。而发展迅速。233v 5050年代开始国外已重视长效释药年代开始国外已重视长效释药系统的系统的 研究开发，我国研究开发，我国7070年代以来年代以来发展较为迅速，发展较为迅速， DDSDDS的研究已例为的研究已例为国家科技攻关项目，迄今卫生部已国家科技攻关项目，迄今卫生部已批准生产批准生产2020多种，正在审批的有多多种，正在审批的有多种，都为西药制剂。种，都为西药制剂。234v中药研究方面较为落后，主要是成中药研究方面较为落后，主要是成分复杂、体内过程研究有较大难度

117、。分复杂、体内过程研究有较大难度。首先要对有效成分或有效部位的量效首先要对有效成分或有效部位的量效关系、体内过程（如半衰期、有效血关系、体内过程（如半衰期、有效血药浓度、吸收、分布、代谢、排泄）药浓度、吸收、分布、代谢、排泄）方面研究入手，才可能再进行缓释控方面研究入手，才可能再进行缓释控释剂型设计释剂型设计 ；对于中药复方混合提取；对于中药复方混合提取物的物的DDSDDS研究方法是有趣的课题。研究方法是有趣的课题。235练习题：练习题：1 1。简述。简述-CD-CD 结构特征，包合药物的结构特征，包合药物的特点。特点。 2 2复凝聚法制微囊过程中第二次调节复凝聚法制微囊过程中第二次调节pHp

118、H值的目的是什么？值的目的是什么？ 3 3。三元相图表达了微囊制备时那些有。三元相图表达了微囊制备时那些有关的影响因素？关的影响因素？ 3 3，写出下面处方中各物料的作用及片，写出下面处方中各物料的作用及片剂的类型。剂的类型。 236补骨脂素片补骨脂素片 处方处方 补骨脂素补骨脂素 50.0g 50.0g PEG6000 250.0g PEG6000 250.0g 微晶纤维素微晶纤维素 12.5g 12.5g 微粉硅胶微粉硅胶 2.0g 2.0g 滑石粉滑石粉 1.5g 1.5g 硬脂酸镁硬脂酸镁 1.0g 1.0g 共制共制10001000片。片。23710 关于加速药物释放，下列叙述不正确

119、的是（ ）A.直肠给药剂型中药物可绕过肝脏首过作用，因而吸收较快。B.药物提取物须经微粉化后，再制备高效、速效制剂。C.熔融法适合于对热稳定的固体药物进行分散体制备。D.固体分散体久贮后速效性能减弱。E.缩短该药物半衰期可速效。2381111靶向给药乳剂对靶区的选择性与靶向给药乳剂对靶区的选择性与下列因素有关（下列因素有关（ ）A.A.处方组成处方组成 B. B.表面电荷表面电荷 C. C.乳滴大小乳滴大小 D.D.体液体液pHpH值值E.E.组织特异性抗体组织特异性抗体2391212为了延缓药物的释放，可采用下为了延缓药物的释放，可采用下列方法（列方法（ ）A.A.制成难溶性盐制成难溶性盐 B.B.CDCD包合物包合物C.C.制成磁性微球制成磁性微球 D.D.制成制成W WO O型乳剂型乳剂E. E. 包衣包衣240四、论述题四、论述题 制备大蒜油微囊制备大蒜油微囊处方大蒜油阿拉伯胶粉处方大蒜油阿拉伯胶粉阿拉伯胶液明胶液阿拉伯胶液明胶液甲醛、淀粉适量甲醛、淀粉适量写出处方依据（处方分析）写出处方依据（处方分析）写出制法原理写出制法原理写出制法步骤写出制法步骤241