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1、叶酸受体介导（FRD)的肿瘤检测新技术 -FRD上皮组织特殊染色液上皮组织特殊染色液 检测宫颈异常病变（检测宫颈异常病变（CIN2+）主讲人：魏丽惠主讲人：魏丽惠时时 间间 ：主要内容主要内容 现有有宫颈癌癌筛查技技术 FRD FRD上皮上皮组织特殊染色液作用原理特殊染色液作用原理 FRD FRD特殊染色操作特殊染色操作规范及注意事范及注意事项 临床研究床研究结论背景背景宫颈癌流行病学癌流行病学 宫颈癌是癌是危及危及妇妇女生命健康的第二大女生命健康的第二大杀杀手，手，仅仅次于乳腺癌次于乳腺癌； 全世界每年新增病例数全世界每年新增病例数超超过过50万，万， 25万人因其死亡。万人因其死亡。发展展
2、中国家每年有中国家每年有20万人因此死亡，占全球死亡人数的万人因此死亡，占全球死亡人数的80； 我国每年新增病例数超我国每年新增病例数超过13万人万人，超超过全球全球总数的数的1/4， 死亡人数死亡人数约为3万人。万人。背景背景-宫颈癌癌筛查的必要性的必要性死亡的主要原因：很少死亡的主要原因：很少筛查或从不或从不筛查；美国美国50宫颈癌癌发生于从不生于从不筛查 10宫颈癌癌发生于近生于近5年未接受年未接受筛查有明确的癌前病有明确的癌前病变阶段，段，发展展缓慢，有足慢，有足够的的时机来重复机来重复进行行筛查；癌前病癌前病变的治的治疗效果效果较好。好。 宫颈细胞学检查宫颈细胞学检查 HPV-DNA
3、检测检测 醋白试验醋白试验/碘试验碘试验 FRD上皮组织特殊染色上皮组织特殊染色 技术技术目前用于宫颈癌检查的技术细胞学检查细胞学检查液基细胞学巴氏涂片样本采集及制片：样本采集及制片： 细胞采集细胞采集 （是否完整）（是否完整） 脱落细胞脱落细胞 （是否脱落）（是否脱落） 腺体病变（是否敏感）腺体病变（是否敏感）阅片：阅片： 观察细胞形态的改变（是否特异）观察细胞形态的改变（是否特异） 专业阅片医生（是否足够）专业阅片医生（是否足够）HPV-DNA检测检测临床指导意义：临床指导意义： 可进行性消退；可进行性消退； 单次单次HPV感染有多大风险；感染有多大风险； 持续高危型感染导致风险增加；持续
4、高危型感染导致风险增加；高标准实验室、专业人员高标准实验室、专业人员检查费用检查费用肉眼肉眼检查(VIA/VILI)阳性阳性预测值低低;绝经后及后及宫颈萎萎缩妇女能否女能否使用；使用；及时诊断，科学分流；及时诊断，科学分流； 诊断颈管病变；诊断颈管病变； 降低漏诊率，提高诊断符合率；降低漏诊率，提高诊断符合率； 宫颈的肿瘤属性的客观信息。宫颈的肿瘤属性的客观信息。临床需要什么？临床需要什么？叶酸受体介导的肿瘤细胞靶向检测技术一种新技术一种新技术 一个新一个新产品品FRD上皮组织特殊染色液上皮组织特殊染色液成分：叶酸衍生物、亚甲蓝等。成分：叶酸衍生物、亚甲蓝等。陕西高源医疗器械服务有限公司出品陕
5、西高源医疗器械服务有限公司出品临床应用临床应用用于妇科内诊常规检查用于妇科内诊常规检查 提供宫颈提供宫颈异常病变异常病变的客观信息，的客观信息，及时检测及时检测, ,科学科学分流分流病病人，提高病人的依从性，降低假阴性，提高诊断符合率。人，提高病人的依从性，降低假阴性，提高诊断符合率。 （1 1）FRDFRD染色染色阴性，阴性，提示宫颈无异常病变提示宫颈无异常病变，建议患者定期建议患者定期检查或细胞学、检查或细胞学、HPVHPV检查；检查； （2 2）FRDFRD染色染色阳性，阳性，提示宫颈异常病变，提示宫颈异常病变，建议阴道镜检查建议阴道镜检查。使用操作流程使用操作流程 宫颈：用蘸取：用蘸取
6、FRDFRD上皮上皮组织特殊染色液特殊染色液的的妇科大棉科大棉签，在在宫颈表面表面用力涂抹用力涂抹5 5圈圈，再在，再在宫颈外口外口用力按用力按压1010秒秒，取出，取出观察察颜色色。 宫颈管：用蘸取管：用蘸取FRDFRD上皮上皮组织特殊染色液的小棉特殊染色液的小棉签插入插入宫颈管管（1.5 cm-1.5 cm-3 3.0 cm.0 cm），沿），沿颈管内壁管内壁旋旋转5 5圈圈逐步下拉棉逐步下拉棉签 ，进进行行颈颈管内特殊染色。管内特殊染色。 阴性：棉阴性：棉签棕黄色棕黄色，提示上皮，提示上皮组织无病无病变； 阴性：棉阴性：棉签绿色色，提示上皮，提示上皮组织无异常病无异常病变； 阳性：棉阳性
7、：棉签蓝色色、蓝黑色黑色、黑色，提示上皮、黑色，提示上皮组组织织异常病异常病变变（CIN2+CIN2+）。）。FRD作用机理作用机理FRD上皮组织特殊染色液中的上皮组织特殊染色液中的叶叶酸衍生物（叶酸二氢呋喃）酸衍生物（叶酸二氢呋喃）与肿与肿瘤细胞表面的瘤细胞表面的叶酸受体叶酸受体结合，内结合，内吞胞浆后，将共价连接的吞胞浆后，将共价连接的还原态还原态亚甲蓝亚甲蓝带入细胞，亚甲蓝在肿瘤带入细胞，亚甲蓝在肿瘤细胞内细胞内Fe2+的催化下，快速与细的催化下，快速与细胞内胞内活性氧活性氧发生氧化反应，使黄发生氧化反应，使黄色的底物变色，从而判断是否具色的底物变色，从而判断是否具有肿瘤组织。有肿瘤组织
8、。FRD的主要特点的主要特点特点一特点一 : 灵敏灵敏已有的研究已有的研究显示示FRD检测CIN2+的敏感性大的敏感性大于于75%。陕西省两癌西省两癌筛查项目（目（9949例）例）人群：人群：2012年年10月至月至2013年年12月在西安市高陵月在西安市高陵县的子的子宫颈癌癌筛查门诊和和陕西省人民医院西省人民医院妇科科门诊就就诊的的9949名已名已婚女性患者。婚女性患者。进入研究的入研究的对象均符合以下条件：年象均符合以下条件：年龄21岁以上，此前以上，此前6个月未接受个月未接受过宫颈手手术。未在。未在经期和孕期。期和孕期。所有所有9949名受名受检者年者年龄区区间22-78岁。平均。平均岁
9、，30-65岁占占98.5%。方案：方案：FRD染色染色检查TCT取取样阴道阴道镜检查活活检。检查方法检查方法敏感性敏感性特异性特异性阳性阳性预测值预测值阴性阴性预测值预测值FRD特殊染色阳性特殊染色阳性75.0%81.6%48.6%93.3%细胞学（细胞学（ASC-H）56.0%87.9%52.8%89.2%FRD+细胞学（任一为阳细胞学（任一为阳性，检查即为阳性）性，检查即为阳性）78.0%70.7%39.0%93.0%FRD+细胞学（同时阳性，细胞学（同时阳性，检查即为阳性）检查即为阳性）50.0%98.6%89.3%89.1%结论结论北京多中心研究北京多中心研究项目基本情况：目基本情况
10、：牵头单位位-北京大学人民医院北京大学人民医院联合参研合参研单位位-天天坛医院、医院、301医院、北京安医院、北京安贞医院、医院、北京朝阳医院、北京大学第三医院、北京北京朝阳医院、北京大学第三医院、北京妇产医院、医院、北京复北京复兴医院、北京世医院、北京世纪坛医院、北京同仁医院、北医院、北京同仁医院、北京宣武医院、北京医院、京宣武医院、北京医院、协和医院。和医院。研究方案：研究方案：TCT和和/或或HPV异常；有异常；有临床指症需要做阴道床指症需要做阴道镜检查FRD染色染色阴道阴道镜检查活活检共收集到有活共收集到有活检结果的病例果的病例1926例。例。人群背景信息人群背景信息年龄：平均年龄40
11、.98(10.33) 项目目 例数例数20-29 256( 13.39%)30-39 685( 35.83%)40-49 524( 27.41%)50-65 447( 23.38%)合合计missing 191214研究人群的年龄分段情况研究人群的年龄分段情况研究人群的孕次情况研究人群的孕次情况孕次孕次病例数病例数0 229( 13.15%)1 331( 19.00%)2 466( 26.75%)3 377( 21.64%)4 198( 11.37%)5 84( 4.82%)6 41( 2.35%)7 7( 0.40%)8 7( 0.40%)9 2( 0.11%)合合计Missing 1742
12、184研究人群的研究人群的产次情况次情况产次次例数例数0 455( 26.12%)1 944( 54.19%)2 263( 15.10%)3 57( 3.27%)4 16( 0.92%)5 7( 0.40%)合合计 1742Missing 184总数据情况数据情况病理病理诊断断结果果已完成病例数已完成病例数计划完成病例数划完成病例数炎症炎症750 ( 38.94%)500CIN1521 ( 27.05%)600CIN2289 ( 15.01%)600CIN3295 ( 15.32%)宫颈癌癌71 ( 3.69%)300合合计19262000总研究入组人群情况总研究入组人群情况病理病理结果果HP
13、VHPV结果果合合计MissingMissing阴性阴性阳性阳性CIN2+ 28( 4.49%) 595( 95.51%)62332CIN1与炎症与炎症 178( 14.52%) 1048( 85.48%)122645合合计 206( 11.14%) 1643( 88.86%)184977HPV检测情况检测情况-（未区分检测方法）HPV检测能力能力评估估指标指标值值（95% CI CI）符合率符合率41.81%（39.56-44.05）KAPPA7.15%（5.25-9.04）灵敏度灵敏度95.51%（93.88-97.13）特异度特异度14.52%（12.55-16.49）阳性预测值阳性预测
14、值36.21%（33.89-38.54）阴性预测值阴性预测值86.41%（81.73-91.09）阳性似然比阳性似然比1.12（1.09-1.15）阴性似然比阴性似然比0.31（0.21-0.46）病理病理结果果细胞学胞学结果果合合计MissingMissing阴性阴性（% %）阳性阳性(ASCUS)(ASCUS)（% %）CIN2+ 132( 20.66) 507( 79.34)63916CIN1与炎症与炎症 429( 34.24) 824( 65.76)125318合合计 561( 29.65) 1331( 70.35)189234病理病理结果果细胞学胞学结果果合合计MissingMiss
15、ing阴性阴性（% %）阳性阳性(ASC-(ASC-H)H)（% %）CIN2+ 271( 42.41) 368( 57.59)63916CIN1与炎症与炎症 833( 66.48) 420( 33.52)125318合合计 1104( 58.35) 788( 41.65)189234细胞学胞学检测能力能力评估估指指标值（%）95%CI符合率符合率49.4747.22-51.72KAPPA10.737.44-14.02灵敏度灵敏度79.3476.20-82.48特异度特异度34.2431.61-36.87阳性阳性预测值38.0935.48-40.70阴性阴性预测值76.4772.96-79.9
16、8阳性似然比阳性似然比1.211.14-1.28阴性似然比阴性似然比0.600.51-0.72指指标值（%）95%CI符合率符合率63.4861.31-65.65KAPPA22.7718.36-27.18灵敏度灵敏度57.5953.76-61.42特异度特异度66.4863.87-69.09阳性阳性预测值46.7043.22-50.18阴性阴性预测值75.4572.91-77.99阳性似然比阳性似然比1.721.55-1.90阴性似然比阴性似然比0.640.58-0.70细胞学分类细胞学分类1（ASCUS）细胞学分类细胞学分类2（ASC-H）细胞学胞学检测能力能力评估估病理病理结果果FRDFR
17、D染色染色结果果合合计阴性阴性阳性阳性CIN2+145（22.14%）510（77.86%）655CIN1与炎症与炎症749（58.93）522（41.07%）1271合合计894( 46.42%)1032( 53.58%)1926FRD检测能力的能力的评估估指指标值(%)95%CI符合率符合率65.3763.24-67.49KAPPA32.2928.43-36.15灵敏度灵敏度77.8674.68-81.04特异度特异度58.9356.23-61.63阳性阳性预测值49.4246.37-52.47阴性阴性预测值83.7881.36-86.20阳性似然比阳性似然比1.901.75-2.05阴性
18、似然比阴性似然比0.380.32-0.44FRD检测能力的能力的评估估指指标FRD（95% CI）TCT(ASCUS) （95% CI）HPV （95% CI）符合率符合率65.37%(63.24-67.49)49.47%(47.22-51.72)41.81%(39.56-44.05)KAPPA32.29%(28.43-36.15)10.73%(7.44-14.02)7.15%(5.25-9.04)灵敏度灵敏度77.86%(74.68-81.04)79.34%(76.20-82.48)95.51%(93.88-97.13)特异度特异度58.93%(56.23-61.63)34.24%(31.6
19、1-36.87)14.52%(12.55-16.49)阳性阳性预测值49.42%(46.37-52.47)38.09%(35.48-40.70)36.21%(33.89-38.54)阴性阴性预测值83.78%(81.36-86.20)76.47%(72.96-79.98)86.41%(81.73-91.09)阳性似然比阳性似然比1.90(1.75-2.05)1.21(1.14-1.28)1.12(1.09-1.15)阴性似然比阴性似然比0.38(0.32-0.44)0.60(0.51-0.720.31(0.21-0.46)FRD、细胞学和、细胞学和HPV检测能力评估汇总检测能力评估汇总有统计学
20、差异有统计学差异特点二特点二 ：及：及时 FRD检查可在可在1 min内得到内得到检查结果，果，在在妇科内科内诊阶段即可段即可对宫颈异常病异常病变进行行检测，以便及，以便及时分流病人，减少病人的复分流病人，减少病人的复诊和流失。和流失。特点三特点三 ：全面：全面使用大小两个棉使用大小两个棉签，可完整覆盖，可完整覆盖宫颈外口和外口和宫颈管管进行有效行有效检查，提高，提高宫颈管内病管内病变的的检出率。出率。特点四特点四 ： 直直观小结小结 FRD叶酸受体介导靶向肿瘤检测技术叶酸受体介导靶向肿瘤检测技术； 妇科内诊检查宫颈异常病变妇科内诊检查宫颈异常病变CIN2+CIN2+，提供宫颈的肿，提供宫颈的肿瘤属性的客观信息瘤属性的客观信息； 高敏感性、高特异性高敏感性、高特异性 1分钟完成检查，分钟完成检查，科学科学分流病人分流病人； 完整覆盖宫颈，降低漏诊率，尤其对宫颈腺上皮完整覆盖宫颈，降低漏诊率，尤其对宫颈腺上皮病变。病变。吴冠中三美图Thanks for your Thanks for your timetime！
