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1、年产年产12吨瑞巴林原料普药吨瑞巴林原料普药 的工艺流程设计的工艺流程设计Your company sloganYour company sloganTable of Contents IntroductionIntroduction- -基本介基本介基本介基本介绍绍一一一一 Main titleMain title- -主要主要主要主要内内内内容容容容二二二二 Process-Process-设计过设计过程程程程三三三三 ConclusionConclusion- -总结总结四四四四Your company sloganYour company sloganRelated Documents
2、二二、普瑞巴林的普瑞巴林的研研究究历史及前景史及前景Your company sloganYour company slogan一普瑞巴林药品简介一普瑞巴林药品简介Edit your company slogan名名称称化化学学结构构分子式分子式分子量分子量中文名：普瑞巴林英文名：pregabalinC8H17NO2 159.23 Your company sloganYour company slogan二二、药品研究历史、药品研究历史2004年7月2004年12月2004年年6月月Pfizer【2】公司公司开开发的的2004年年7月已月已获欧欧盟批准用于管理外周神盟批准用于管理外周神经病性
3、疼痛及用作部分病性疼痛及用作部分癫痈发作治作治疗的附加的附加疗法法药物物 2007年年6月月PGB还被美被美国国FDA批准批准成成为首首个个治治疗纤维肌痛肌痛综合合征的征的药物物,并并有望被批准用有望被批准用于治于治疗广焦广焦虑症症 于于2004年年12月底月底在美获得了批准，在美获得了批准，用于缓解糖尿病性用于缓解糖尿病性外周神经病相关神外周神经病相关神经病性疼痛和带状经病性疼痛和带状疱疹后神经痛疱疹后神经痛 Your company sloganYour company slogan二二、药品研究前景、药品研究前景前景前景1.实验发现普瑞巴林可实验发现普瑞巴林可以和细胞的加巴喷丁结以和细胞
4、的加巴喷丁结合位点结合，但是否是合位点结合，但是否是和加巴喷丁类似的作用和加巴喷丁类似的作用机理和不得而知。机理和不得而知。2.临床前研究发现普瑞临床前研究发现普瑞巴林的抗痉挛特性和加巴林的抗痉挛特性和加巴喷丁类似，但活更强巴喷丁类似，但活更强3.一项一项II期临床试验发期临床试验发现普瑞巴林对顽固性局现普瑞巴林对顽固性局灶性癫痫仍有抗痉挛作灶性癫痫仍有抗痉挛作用用 一旦一旦这些些药理理作用机制作用机制研研究究清清楚有巨大的楚有巨大的商商业前景前景Your company sloganYour company slogan三.普瑞巴林的药理作用PGBPGB治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现
5、治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现治疗外周神经痛及抗癫痫的作用。研究发现, PGB, PGB能减少大鼠夹能减少大鼠夹能减少大鼠夹能减少大鼠夹趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射趾尖刺激的感觉和运动脊髓反射, ,减少糖尿病、外围神经损伤或化学治减少糖尿病、外围神经损伤或化学治减少糖尿病、外围神经损伤或化学治减少糖尿病、外围神经损伤或化学治疗神经性动物疼痛模型的相关行为疗神经性动物疼痛模型的相关行为疗神经性动物疼痛模型的相关行为疗神经性动物疼痛模型的相关行为, ,抑制或减少脊椎给予刺激物引起的抑制或减少脊椎给
6、予刺激物引起的抑制或减少脊椎给予刺激物引起的抑制或减少脊椎给予刺激物引起的疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然疼痛相关的行为。它对动物惊厥发作模型也有治疗效果。虽然PGBPGB的的的的结构与结构与结构与结构与GABAGABA相似相似相似相似, ,但它并不直接通过但它并不直接通过但它并不直接通过但它并不直接通过GABAGABA机制发挥作用机制发挥作用机制发挥作用机制发挥作用, ,它既不能它既不能它既不能它既不能代谢转化为代谢转化为代谢转化为代谢转化为GABAGABA或或或
7、或GABAGABA激动药激动药激动药激动药, ,也不能抑制也不能抑制也不能抑制也不能抑制GABAGABA的摄取与降解。的摄取与降解。的摄取与降解。的摄取与降解。 PGBPGB不影响钠离子及钙离子通道不影响钠离子及钙离子通道不影响钠离子及钙离子通道不影响钠离子及钙离子通道, ,不影响谷氨酸的释放和再摄取不影响谷氨酸的释放和再摄取不影响谷氨酸的释放和再摄取不影响谷氨酸的释放和再摄取, ,与谷与谷与谷与谷氨酸氨酸氨酸氨酸GABAGABA、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人、腺嘌呤核苷、乙酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人、腺嘌呤核苷、乙
8、酰胆碱和阿片受体均无亲和力。研究人员推测员推测员推测员推测, PGB, PGB可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚可能通过抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基蛋白基蛋白基蛋白基蛋白, ,减少钙离子内流减少钙离子内流减少钙离子内流减少钙离子内流, ,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和P P物质等物质等物质等物质等兴奋性神经递质的释放兴奋性神经递质的释放兴奋性神经递质的释放兴奋性神经递质的释放
9、, ,增加神经性增加神经性增加神经性增加神经性GABAGABA的含量控制神经性疼痛的含量控制神经性疼痛的含量控制神经性疼痛的含量控制神经性疼痛, ,并并并并有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。但PGBPGB与传统镇痛药与传统镇痛药与传统镇痛药与传统镇痛药( (如非甾体如非甾体如非甾体如非甾体抗炎药和麻醉药抗炎药和麻醉药抗炎药和麻醉药抗炎药和麻醉药) )不同不同不同不同, PGB, PGB并无抗炎作用并无抗炎作用并无抗炎作用并无抗炎作用, ,且对生理学疼痛也无作用。且对生理学疼痛也无作用。且对生理学
10、疼痛也无作用。且对生理学疼痛也无作用。 PGBPGB为外消旋化合物为外消旋化合物为外消旋化合物为外消旋化合物, ,具有良好的脂溶性具有良好的脂溶性具有良好的脂溶性具有良好的脂溶性, ,能通过血脑屏障。在与作用能通过血脑屏障。在与作用能通过血脑屏障。在与作用能通过血脑屏障。在与作用位点结合方面位点结合方面位点结合方面位点结合方面, ,其其其其R-R-异构体的活性只有异构体的活性只有异构体的活性只有异构体的活性只有S-S-异构体的十分之一。异构体的十分之一。异构体的十分之一。异构体的十分之一。 PGBPGB还还还还通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护通过介导中枢神经系统的调
11、节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护通过介导中枢神经系统的调节用于由吲哚美辛引起的胃部损伤的保护 Your company sloganYour company slogan 三三.药效药效治疗疼痛治疗疼痛 能够缓解疱疹后疼能够缓解疱疹后疼 Edit your company slogan 药 效效 作为作为部分部分性癫性癫痫发痫发作的作的辅助辅助治疗治疗 用于用于广泛广泛性焦性焦虑障虑障碍症碍症的治的治疗疗 Your company sloganYour company slogan四.药代动力学口服口服口服口服PGB PGB 后后
12、后后, , 吸收充分且快速吸收充分且快速吸收充分且快速吸收充分且快速, 1 h , 1 h 后达最大峰浓度后达最大峰浓度后达最大峰浓度后达最大峰浓度, , 重复给药后重复给药后重复给药后重复给药后 24 48 h 24 48 h 达稳态。其口服后的生物活性利用度为达稳态。其口服后的生物活性利用度为达稳态。其口服后的生物活性利用度为达稳态。其口服后的生物活性利用度为 90%, 90%, 且与剂量且与剂量且与剂量且与剂量无关。平均半衰期为无关。平均半衰期为无关。平均半衰期为无关。平均半衰期为 6. 3 h, 6. 3 h, 亦与给药量及其次数无关。而最大血药亦与给药量及其次数无关。而最大血药亦与给
13、药量及其次数无关。而最大血药亦与给药量及其次数无关。而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。食物对 PGBPGB的吸收没有影响的吸收没有影响的吸收没有影响的吸收没有影响, , 因因因因此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的此可以在进餐时服药。在动物模型上已经证实血液中的 PGB PGB 能够快能够快能够快能够快速通过血脑屏障速通过血脑屏障速通过血脑屏障速通过血脑屏障, , 因
14、此能够影响因此能够影响因此能够影响因此能够影响 CNS CNS 的兴奋性。的兴奋性。的兴奋性。的兴奋性。PGB PGB 在体内的代谢在体内的代谢在体内的代谢在体内的代谢率非常低率非常低率非常低率非常低( 2% ) , ( 2% ) , 几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。因此, , 当当当当肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率 60 ml/ min 60 ml/ min 时应该调整剂量。时应该调整剂量。时应该调整剂量。时应该调整剂量。 PGB PGB 不与血浆蛋白不与血浆蛋白不与血浆蛋白
15、不与血浆蛋白结合结合结合结合, , 不经肝脏代谢不经肝脏代谢不经肝脏代谢不经肝脏代谢, , 不会诱导或者抑制肝药酶的代谢不会诱导或者抑制肝药酶的代谢不会诱导或者抑制肝药酶的代谢不会诱导或者抑制肝药酶的代谢( ( 如细胞色素如细胞色素如细胞色素如细胞色素P450P450系统系统系统系统) ) 。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用。这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用, , 但还但还但还但还有望在临床上得到充分证实。有望在临床上得到充分证实。有望在临床上得到充分证实。有望在临床上得到充分证实。Yo
16、ur company sloganYour company slogan四.普瑞巴林的生化机制 GB是神是神经递质 GABA 的一的一种种类似物似物, 但但对 GABA 受体无受体无药理活性理活性, 具有具有脂溶性脂溶性, 能透能透过血血脑屏屏障。在神障。在神经递质传递过程中程中, 随随 Ca2+突突触触前前释放增加放增加, 神神经递质释放增加。其作用机制是通放增加。其作用机制是通过抑制抑制 CNS 电压依依赖性性钙通道的一通道的一种种 2- 亚基蛋白基蛋白,减减少神少神经末梢的去末梢的去极极化化, 减减少少 Ca2+内内流流, 从从而而减减少谷少谷氨氨酸酸盐、 去甲去甲肾上腺素、上腺素、 P
17、 物物质和降和降钙素基因相素基因相关关肽( calcitonin gene?retated peptide, CGRP) 等等兴奋性神性神经递质的的释放。放。这很可能就是很可能就是 PGB 能能够抗抗惊惊厥、厥、 镇痛、痛、 抗焦抗焦虑的作用机理的作用机理, 但但还有待于有待于进一步的一步的证实。即使超大量地服。即使超大量地服用用 PGB 也不也不会会危及患者的生命安全危及患者的生命安全, 因因为该药不不会会完全阻完全阻滞滞 Ca2+通道通道, 导致谷致谷氨氨酸酸盐、 去甲去甲肾上腺素、上腺素、 P 物物质和和CGRP 等等兴奋性神性神经递质的的释放停止。放停止。2-亚基蛋白在基蛋白在 PGB
18、 的的药理作用中十分重要。如果理作用中十分重要。如果给2- 1 型蛋白型蛋白变异异的的癫大鼠服用大鼠服用 PGB, 其其疗效明效明显降低。本品降低。本品虽与与加巴加巴喷丁丁类似似, 都是都是 GABA 的的 3 位位烷基取代物基取代物, 但不但不论在在动物模型或者物模型或者临床床试验中都中都较后者后者疗效高效高, 其原其原因很可能就是因很可能就是 PGB 与与2-蛋白蛋白结合率合率较后者高。后者高。Your company sloganYour company slogan部分GMP要求GMP要求要求洁净度要求设备设备设备设备非洁净室非洁净室非洁净室非洁净室人员数人员数人员数人员数量和质量和质
19、量和质量和质量应控量应控量应控量应控制制制制洁净室与非洁净室与非洁净室与非洁净室与非洁净室间应洁净室间应洁净室间应洁净室间应设有缓冲设设有缓冲设设有缓冲设设有缓冲设施施施施洁净室洁净室洁净室洁净室不得不得不得不得设置设置设置设置地漏地漏地漏地漏传输设传输设传输设传输设备不得备不得备不得备不得穿越低穿越低穿越低穿越低洁净区洁净区洁净区洁净区设备表设备表设备表设备表明平整明平整明平整明平整光滑光滑光滑光滑厂房要求厂房要求厂房要求厂房要求厂房要求厂房要求使用使用使用使用已灭已灭已灭已灭菌卫菌卫菌卫菌卫生工生工生工生工具具具具设置设置设置设置空气空气空气空气循环循环循环循环系统系统系统系统设备需设备需
20、设备需设备需定期维定期维定期维定期维修和保修和保修和保修和保养养养养Your company sloganYour company slogan设计要求4. 反应条件易控制，设备要求不苛刻5. “三废”少且易处理1.化学合成途径简易 2.需要的原辅材料少而易得 3.中间体易纯化，质量可控 总体效果：收率最佳，成本最低，经济效益最好 。Your company sloganYour company slogan 设计过程设计过程1.选选合成合成路线路线制备制备方法方法物料物料衡算衡算能量能量衡算衡算Your company sloganYour company slogan 合成路线的选择合成路
21、线的选择合成合成路线路线 t路线路线1:降麻黄碱法降麻黄碱法 路线路线5：异戊醛与丙二酸合成法：异戊醛与丙二酸合成法 路线路线7:组员合力编写的组员合力编写的路线路线2：亮氨酸法：亮氨酸法 路线路线3：异戊醛和氰基：异戊醛和氰基乙酸乙酯合成法乙酸乙酯合成法 路线路线4：丙二酸二乙：丙二酸二乙酯和异戊醛合成法酯和异戊醛合成法 路线路线6:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料酯为原料,经经Arbuzov ，Wittig-Horner ，Michael等等反应合成反应合成 路线路线8:组员合力编写的组员合力编写的Your company sloganYour company sl
22、ogan路线的确定路线的确定Edit your company slogan1.路线路线1降麻黄碱法及路线降麻黄碱法及路线2亮氨酸法，亮氨酸法，为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成为不对称制备法，路线长，条件苛刻，成本高，不适合用于扩大生产本高，不适合用于扩大生产 最最终选定定路路线62.路线路线4丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到丙二酸二乙酯和异戊醛，需要用到剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残渣剧毒的氰化钾，生产过程对人不安全，残渣滤液易于对环境造成污染；另外氢化压力较滤液易于对环境造成污染；另外氢化压力较高，也造成生产过程不安全且也对设备的要高，也造成生产过程不安全且也对设备的要求较高，生产
23、成本也高求较高，生产成本也高 3.路线路线3异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件异戊醛和氰基乙酸乙酯合法，条件温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易温和，成本较小，但原料氰基乙酸乙酯不易得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿得，而且中间体单酰胺拆分时使用大量氯仿,生成的有机盐难以处理生成的有机盐难以处理 4.路线路线5异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为异戊醛与丙二酸合成法以醋酸为溶剂进行还原溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到路线脂两步处理得到路线6中的中的5,操作过于繁操作过于繁琐琐 5.路线路线7与路线与路线8是自己编写的不但路线过于是自己编写的不但路线过于繁琐
24、过于长，而且没有经过试验的验证。而繁琐过于长，而且没有经过试验的验证。而最终的路线最终的路线6条件温和条件温和,路线短，原料易得易路线短，原料易得易制，无有毒物质原料与生成物，经济环保，制，无有毒物质原料与生成物，经济环保，适于放大生产。适于放大生产。Your company sloganYour company slogan 最优路线路线路线路线路线6 6为最优路线：为最优路线：为最优路线：为最优路线：Your company sloganYour company slogan制备流程图制备流程图Step1Step2Step3Step4.二乙二乙氧氧基基膦酰基基乙酸乙乙酸乙酯( 2) 的的制
25、制备 5-甲基甲基-2-己己烯酸乙酸乙酯( 3) 的制的制备 3-硝甲基硝甲基-5-甲基己酸乙甲基己酸乙酯( 4) 的制的制备 ( )-3-氨氨甲基甲基-5-甲基己酸甲基己酸( 5) 的制的制备 Step5合成普瑞巴林合成普瑞巴林Your company sloganYour company slogan 制备方法(1).(1).二乙氧基膦酰基乙酸乙酯二乙氧基膦酰基乙酸乙酯二乙氧基膦酰基乙酸乙酯二乙氧基膦酰基乙酸乙酯( 2) ( 2) 的制备：的制备：的制备：的制备： 向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯向反应瓶中加入亚磷酸三乙酯83.0 g(0.50
26、 mol) 83.0 g(0.50 mol) 、氯乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸乙酯61.0 g (0.50 mol) ,61.0 g (0.50 mol) ,升温至升温至升温至升温至125 125 , ,反应反应反应反应0.5 h ,0.5 h ,然后继续升温至然后继续升温至然后继续升温至然后继续升温至160 160 反应反应反应反应8 h 8 h 。冷却。冷却。冷却。冷却, , 减压浓缩得到微黄色液体减压浓缩得到微黄色液体减压浓缩得到微黄色液体减压浓缩得到微黄色液体( 2 )109.5 g ,( 2 )109.5 g ,收收收收率率率率97.8 % 97.8 % (2).5-(2
27、).5-甲基甲基甲基甲基-2-2-己烯酸乙酯己烯酸乙酯己烯酸乙酯己烯酸乙酯( 3) ( 3) 的制备的制备的制备的制备2)2) 向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃向反应瓶中依次加入无水四氢呋喃300 300 mLmL 、质量分数、质量分数、质量分数、质量分数60 %60 %的钠氢的钠氢的钠氢的钠氢16.0 g (0.40 mol) ,16.0 g (0.40 mol) ,冰浴冷却至冰浴冷却至冰浴冷却至冰浴冷却至0 0 , ,搅拌搅拌搅拌搅拌, ,滴加滴加滴加滴加89.6 g (0.40 89.6 g (0.40 mol) mol) 化合物
28、化合物化合物化合物2 ,2 ,滴加完毕滴加完毕滴加完毕滴加完毕, ,升温至升温至升温至升温至35 35 反应反应反应反应0.5 h 0.5 h 。再将反应液冰浴。再将反应液冰浴。再将反应液冰浴。再将反应液冰浴冷却至冷却至冷却至冷却至0 0 , , 滴加异戊醛滴加异戊醛滴加异戊醛滴加异戊醛34.4 g(0.40 mol) ,34.4 g(0.40 mol) ,滴加完毕继续保持低滴加完毕继续保持低滴加完毕继续保持低滴加完毕继续保持低温温温温,20 min ,20 min 后升温到后升温到后升温到后升温到35 35 , , 反应反应反应反应0.5 h 0.5 h 。冷却至室温。冷却至室温。冷却至室温
29、。冷却至室温, , 加入水加入水加入水加入水100 100 mLmL , ,乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯(150 (150 mLmL 3) 3) 提取提取提取提取, ,合并有机层合并有机层合并有机层合并有机层, ,无水硫酸镁干燥无水硫酸镁干燥无水硫酸镁干燥无水硫酸镁干燥, ,过过过过滤滤滤滤, ,浓缩浓缩浓缩浓缩, ,减压蒸馏得到无色液体减压蒸馏得到无色液体减压蒸馏得到无色液体减压蒸馏得到无色液体(3) 55.6 g ,(3) 55.6 g ,bpbp 8889 8889 / 4 / 4 kPakPa , ,收率收率收率收率89.1 %89.1 % Your company sloganY
30、our company slogan(3).3-(3).3-硝甲基硝甲基硝甲基硝甲基-5-5-甲基己酸乙酯甲基己酸乙酯甲基己酸乙酯甲基己酸乙酯( 4) ( 4) 的制备：的制备：的制备：的制备： 向反应瓶中加入向反应瓶中加入向反应瓶中加入向反应瓶中加入52.0 g (0.33 mol) 52.0 g (0.33 mol) 化合物化合物化合物化合物3 3 、89 89 mLmL ( 1.60 mol ) ( 1.60 mol ) 硝基甲烷、硝基甲烷、硝基甲烷、硝基甲烷、TM G 8.2 mL(0.06 mol) , 60 TM G 8.2 mL(0.06 mol) , 60 下搅拌反应下搅拌反应
31、下搅拌反应下搅拌反应24 h 24 h 。冷却。冷却。冷却。冷却至室温至室温至室温至室温, , 加入加入加入加入1 mol L-11 mol L-1盐酸盐酸盐酸盐酸60 60 mLmL , , 乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯乙酸乙酯(120 (120 mLmL 2) 2) 提取提取提取提取, ,合合合合并有机层并有机层并有机层并有机层, ,水水水水(60 (60 mLmL 2) 2) 洗涤洗涤洗涤洗涤, ,有机层用无水硫酸镁干燥。过滤有机层用无水硫酸镁干燥。过滤有机层用无水硫酸镁干燥。过滤有机层用无水硫酸镁干燥。过滤, ,浓缩浓缩浓缩浓缩, ,减减减减压蒸馏得到无色液体压蒸馏得到无色液体压蒸馏得到无
32、色液体压蒸馏得到无色液体(4) 62.0 g , (4) 62.0 g , bpbp 110112 110112 /267 Pa ,/267 Pa ,收率收率收率收率86.6 % 86.6 % 。(4)( )-3-(4)( )-3-氨甲基氨甲基氨甲基氨甲基-5-5-甲基己酸甲基己酸甲基己酸甲基己酸( 5) ( 5) 的制备：及副产物的制备：及副产物的制备：及副产物的制备：及副产物4-4-异丁基异丁基异丁基异丁基-2-2-吡咯吡咯吡咯吡咯烷酮烷酮烷酮烷酮( 6) ( 6) 的分离鉴定将的分离鉴定将的分离鉴定将的分离鉴定将54.3 g ( 0.25 mol) 54.3 g ( 0.25 mol)
33、化合物化合物化合物化合物4 4 溶解于甲醇溶解于甲醇溶解于甲醇溶解于甲醇500 500 mLmL 中中中中, ,加入加入加入加入5.5 g 5.5 g 质量分数质量分数质量分数质量分数10 %10 %的的的的Pd-C ,Pd-C ,室温常压氢化室温常压氢化室温常压氢化室温常压氢化8 h 8 h 。过滤。过滤。过滤。过滤, ,滤滤滤滤液减压浓缩至干液减压浓缩至干液减压浓缩至干液减压浓缩至干, ,加入甲醇加入甲醇加入甲醇加入甲醇50 50 mLmL 洗涤洗涤洗涤洗涤, ,抽滤得粗品抽滤得粗品抽滤得粗品抽滤得粗品, ,粗品用体积分数粗品用体积分数粗品用体积分数粗品用体积分数80 %80 %乙醇重结晶
34、得白色粉末状固体乙醇重结晶得白色粉末状固体乙醇重结晶得白色粉末状固体乙醇重结晶得白色粉末状固体(5) 24.8 g ,(5) 24.8 g ,收率收率收率收率62.4 % , mp 178 62.4 % , mp 178 180 180 将上述甲醇洗涤液浓缩将上述甲醇洗涤液浓缩将上述甲醇洗涤液浓缩将上述甲醇洗涤液浓缩, ,加入二氯甲烷加入二氯甲烷加入二氯甲烷加入二氯甲烷20 20 mLmL 溶解溶解溶解溶解, ,依次用碳酸氢依次用碳酸氢依次用碳酸氢依次用碳酸氢钠溶液、水洗涤钠溶液、水洗涤钠溶液、水洗涤钠溶液、水洗涤, ,有机层用无水硫酸镁干燥有机层用无水硫酸镁干燥有机层用无水硫酸镁干燥有机层用
35、无水硫酸镁干燥, ,过滤过滤过滤过滤, ,减压浓缩得黄色油状物减压浓缩得黄色油状物减压浓缩得黄色油状物减压浓缩得黄色油状物(6) (6) 9.8 g 9.8 g 。(5).(5).普瑞巴林的（普瑞巴林的（普瑞巴林的（普瑞巴林的（1 1）的合成：）的合成：）的合成：）的合成： 向反应瓶中加入向反应瓶中加入向反应瓶中加入向反应瓶中加入15.9 g (0110mol) 15.9 g (0110mol) 化合物化合物化合物化合物5 5 、19.8 g (0113mol) ( 19.8 g (0113mol) ( S ) -( + )-S ) -( + )-扁桃酸、扁桃酸、扁桃酸、扁桃酸、100 100
36、 mLmL 质量分数质量分数质量分数质量分数95 %95 %的异丙醇的异丙醇的异丙醇的异丙醇, ,于于于于75 75 搅拌至搅拌至搅拌至搅拌至溶解溶解溶解溶解, ,冷却冷却冷却冷却, ,抽滤抽滤抽滤抽滤, ,用质量分数用质量分数用质量分数用质量分数95 %95 %的异丙醇重结晶得普瑞巴林的异丙醇重结晶得普瑞巴林的异丙醇重结晶得普瑞巴林的异丙醇重结晶得普瑞巴林( S ) -( + ( S ) -( + ) -) -桃酸盐桃酸盐桃酸盐桃酸盐11.5 g 11.5 g 。将此盐加入到体积分数。将此盐加入到体积分数。将此盐加入到体积分数。将此盐加入到体积分数95 %95 %的四氢呋喃水溶液的四氢呋喃水
37、溶液的四氢呋喃水溶液的四氢呋喃水溶液200 200 mLmL 中中中中, ,加热至加热至加热至加热至75 75 溶解溶解溶解溶解, ,冷却后析出白色晶体冷却后析出白色晶体冷却后析出白色晶体冷却后析出白色晶体, ,抽滤抽滤抽滤抽滤, ,以体积分数为以体积分数为以体积分数为以体积分数为80 %80 %乙醇重结晶后得到普瑞巴林乙醇重结晶后得到普瑞巴林乙醇重结晶后得到普瑞巴林乙醇重结晶后得到普瑞巴林(1) 4.7 g ,(1) 4.7 g ,收率收率收率收率59.1 % 59.1 % ,mp184.0185.0 ,mp184.0185.0 , , , aD20= + 10.5( c 1.0 , aD2
38、0= + 10.5( c 1.0 ,水水水水) )Your company sloganYour company sloganPregabalin的生产工艺流程 亚 磷 酸 三乙酯氯乙酸乙酯125,反应0.5h至160反应8h无 水 四 氢呋喃氢 钠冰冷却至035反应0.5h冰 浴 冷 却 至0 微黄色 液体 放 置20min 异戊醛 冷却至 室温， 合并有 机层无色液体 冷却，减 压浓缩 35反 应0.5h提取 水，乙酸乙酯 干燥 无 水 硫酸镁过滤浓缩蒸馏Your company sloganYour company slogan化合物硝基甲烷TMG60搅拌24h冷却至室温提取干 燥有机层
39、无色液体甲醇溶解室温常压氢化8hPd-C 过滤甲醇 洗涤 抽滤 重结晶体积分数80%乙醇1molL-1盐酸，乙酸乙酯合 并有机层水洗涤无水硫酸镁过滤浓缩，减压蒸馏减 压 浓 缩至干滤液白色粉末Your company sloganYour company slogan工艺流程化合物(S)-(+)-扁桃酸异丙醇75搅拌溶解却冷抽滤普瑞巴林(S)-(+)-桃酸盐异丙醇体积分数95%四氢呋喃水溶液75溶解冷却白色晶体抽滤重结晶体 积 分 数80%的乙醇 普普瑞瑞 巴林巴林Your company sloganYour company slogan物料衡算 物料衡算基准物料衡算基准物料衡算基准物料衡算基准每年按每年按300天计；天计；共有共有150批产品批产品 总收率总收率27.8%27.8% 每批每批80Kg为计算标准为计算标准 年产普瑞巴林年需求量约为年产普瑞巴林年需求量约为1200t Your company sloganYour company slogan 物料衡算Your company sloganYour company slogan能量衡算Your company sloganYour company slogan设备图Your company sloganYour company slogan总结
