《肿瘤防治的新挑战-肿瘤异质性,分子分型及个体化冶疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肿瘤防治的新挑战-肿瘤异质性,分子分型及个体化冶疗（58页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肿瘤防治的新挑瘤防治的新挑战(肿瘤瘤异质性异质性, 分子分型分子分型, 及个体化冶及个体化冶疗) 中国医学科学院中国医学科学院北京北京协和医学院和医学院肿瘤研究所瘤研究所 肿瘤医院瘤医院 程程书钧我国恶性肿瘤发病及死亡情况的回忆与预测预计在2021年，全球新发病例将达1500万(我国占1/5)，死亡1000万(我国占1/4)，现患病例3000万。肿瘤防治模式瘤防治模式高危个体高危个体 癌前病癌前病变 占位病占位病变预预防防防防 予警、予警、予警、予警、发现发现 手手手手术术、放、放、放、放疗疗、化、化、化、化疗疗 生物，生物，生物，生物，初初初初级阶级阶段段段段 Wood,LD,et.al(S
2、cience,2007,Nov.16,Vol.318:1108) isolated DNA from 11 breast and 11 colorectal tumors and determined the sequences based on exons representing 20,857 transcript from 18,191gene. Any gene that was mutated in the tumor but not in normal tissue from the same patients was analyzed in 24 additional tumor
3、s.Pathway rather than individual genes appear to govern the course of tumorigenesis. Disruption of a pathway by mutation in any one of its genetic components would presumably lead to similar changes in growth. The 15 driver mutation in an individual tumor likely reflect alterations in a similar numb
4、er of pathways.A few gene mountains are mutated in a large proportion of tumors; most genes are mutated in 5% of tumors represented as hills两个肿瘤突变基因重复的很少， (Science 2007,318: 1108)Greenman,C et al(Nature, 2007,446:153-)reported 1,000 somatic mutations found in the coding exons of 518 protein kinase g
5、enes in 210 diverse human cancers. There was substantial variation in the number and pattern of mutations in individual cancer. Most somatic mutations are likely to be passengers that do not contribute to oncogenesis. However, there was evidence for driver mutation contributing to the development of
6、 the cancer studied in approximately 120 genes.Thomas,RK et al.(Nature genetics,2007,39:347-)determined 238 known oncogen mutation across 1,000 human tumor samples of 17 cancer types. Of 17 oncogens analyzed, they found 14 to be mutated at least once, and 298(30%) samples carried at least one mutati
7、on 1). Wood,LD,et.al determined the 乳腺癌和结直肠癌乳腺癌和结直肠癌 DNA sequences based on exons of 20,857 transcript from 18,191gene. (Science,2007,Nov.16,Vol.318:1108) 2). Thomas RK,et al 分析分析17类肿瘤类肿瘤 238个个oncogenes 的突变的突变(Nature genetics, 2007: 39; 153-) 3). Greenman,C;et al. 分析分析210个不同人的肿瘤的个不同人的肿瘤的 518 protein
8、 kinase gene exons 的突变的突变 ( Nature, 2007, 446: 153-) 两个肿瘤之间突变基因重复的很少两个肿瘤之间突变基因重复的很少Pathway rather than individual genes appear to govern the course of tumorigenesis. Disruption of a pathway by mutation in any one of its genetic components would presumably lead to similar changes in growth.The differ
9、ences are likely to be the basis for the wide variation in tumor behavior and responsiveness to therapy The epigenetic progenitor model of cancerStem/progenitor cells表观遗传学表观遗传学(epigenetic)改变改变; Gatekeeper mutation; Genetic and epigenetic instabilityFeinberg,AP et al.( Nature Review Genetics,2006,7:
10、21-33) 我们还不清楚一个肿瘤包含有多少个基因的改变，以我们还不清楚一个肿瘤包含有多少个基因的改变，以我们还不清楚一个肿瘤包含有多少个基因的改变，以我们还不清楚一个肿瘤包含有多少个基因的改变，以及相互的作用机理？及相互的作用机理？及相互的作用机理？及相互的作用机理？但研究已揭示与癌变有关的基因参与的复杂性，造戌但研究已揭示与癌变有关的基因参与的复杂性，造戌但研究已揭示与癌变有关的基因参与的复杂性，造戌但研究已揭示与癌变有关的基因参与的复杂性，造戌了肿瘤病人的个体反响不同，这是肿瘤分子分型和了肿瘤病人的个体反响不同，这是肿瘤分子分型和了肿瘤病人的个体反响不同，这是肿瘤分子分型和了肿瘤病人的个
11、体反响不同，这是肿瘤分子分型和个体化冶疗的根底个体化冶疗的根底个体化冶疗的根底个体化冶疗的根底 肿瘤瘤异质性异质性, 分子型分子型, 及个体化冶及个体化冶疗 Systems biology 基因突基因突变谱 (SNP) Array CGH基因基因组甲基化甲基化谱基因表达基因表达谱MicroRNAs谱(Oncomirs)蛋白蛋白标志志谱染色体异常染色体异常细胞胞组织 Diffuse large B-cell(DLBCL)(the most common Diffuse large B-cell(DLBCL)(the most common subtype of non-Hodgkins lymp
12、homa)subtype of non-Hodgkins lymphoma) Germinal centre B-like DLBCL, to express genes Germinal centre B-like DLBCL, to express genes characteristic of germinal centre B cell, had a characteristic of germinal centre B cell, had a significant better survival.(LMO2, BCL6,FN1, expression significant bet
13、ter survival.(LMO2, BCL6,FN1, expression related to longer survival)related to longer survival) Activated B-like DLBCL, to express genes normally Activated B-like DLBCL, to express genes normally induced during in vitro activation of peripheral blood B induced during in vitro activation of periphera
14、l blood B cells. (CCND2, SCYA3, BCL2. expression related to cells. (CCND2, SCYA3, BCL2. expression related to shorter survival)shorter survival) ( N. Engl. J. Med. 2004, 300: 1828-1837) ( N. Engl. J. Med. 2004, 300: 1828-1837)Breast cancer patients with the same stage can have markedly different tre
15、atment responses. The clinical behaviour (such as lymph node status and histological grade) fail to classify accurately outcome. Chemotherapy or hormonal therapy reduces distant metastases by one-third, however 70-80% of these patients would not developed distant metastases without the adjuvant trea
16、tment, these patients may not benefit from the treatment, and may potentially suffer from the side effects. (Nature, 2002,VOl.415, 530)FDA NewsFOR IMMEDIATE RELEASEP07-13February 6, 2007 Media Inquiries: .The MammaPrint test uses the latest in molecular technology to predict whether existing cancer
17、will metastasize (spread to other parts of a patients body). 70 genes activity confers information about the likelihood of tumor recurrence. MicroRNA(miRNAs 300-1000) are an abundant class of negative gene regulators that have been shown to control a wide range of biological functions such as cellul
18、ar proliferation, differentiation and apoptosis. About half of the annotated human miRNAs map within fragile region of chromosomes, which are areas of the genome that are associated with various human cancers.miRNA mutations or mis-expression correlate with various human cancers and can function as
19、tumor suppressors and oncogenes. A single miRNA might bind as many as 200 gege targets and so, miRNAs potentially control the expression of about one-third of human mRNAs . Nature Reviews/ Cancer 2006, 6;259-269Lu et al.( Nature,2005 435:834-) 约25%临床诊断为肺癌Ia期患者，单纯接受手术治疗后会复发。因此有必要识别此亚型的患者，以便给予更有效的治疗。P
20、otti等 N Engl J Med 2006, 355:570- 用89例早期NSCLC病例构建了一个“肺癌转移模型表达谱芯片(准确率93%, ，高于目前应用的基于临床病理特征的预测方法 64%) ，并可鉴别出需要术后化疗的Ia期患者。该研究已被美国临床肿瘤学会ASCO评为2006年临床肿瘤研究主要进展之一。 N ENGL J MED 2006,355:570-N ENGL J MED 2006,355:570-Methylation of the promotor regions of P16 and CDH13 in both tumor and mediastinal lymph no
21、des in stage 1 NSCLC patients was associated with an odds ratio of recurrent cancer of 15.5. 有甲基化有甲基化病人无复发存活时间明显低于无甲基化病人无复发存活时间明显低于无甲基化(N.ENGL.J.MED.2021,358:1118-)N0N+42个基因可区分肺癌淋巴结转移(50%)分子标志谱在判断乳腺癌治疗敏感性中的应用分子标志谱在判断乳腺癌治疗敏感性中的应用 (北京市科委重大专项)通过分析新辅助化疗有效(完全缓解+局部缓解)与无效(肿瘤进展)患者治疗前后的肿瘤组织标本以及血标本, 发现与乳腺癌化疗敏
22、感性相关的分子标志谱。根据NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (Breast Cancer, Version 1.2005) 选取临床IIAT2, N0, M0、IIBT2, N1, M0；T3, N0, M0、IIIAT3, N1, M0期患者、其他符合保乳手术治疗的患者除外肿瘤大小因素以及局部进展期乳腺癌患者(IIIA: T0-3, N2, M0; IIIB: T4, N0-2, M0; Any T, N3, M0)入组。在接受治疗前，对入组患者进行空心针穿刺活检core needle biopsy取得病理诊断；随后给予4周期EC方案
23、表阿霉素+环磷酰胺，14天/周期；评价疗效 运用基因芯片技术，对治疗前后标本的mRNA表达情况进行检测、分析。比较治疗反响阳性组与治疗反响阴性组患者的上述检测指标之间的差异，寻找与新辅助化疗疗效相关的分子标志谱，建立预测化疗疗效的临床生物学模型。 Is cancer metastasis predetermined and predictable? n利用此153个有显著差异的基因，在国际上首次建立了一个肝癌转移的预测模型。n这一模型预测待检标本的准确率达90%以 上 。 (Ye QH, et al. Nat Med, 2003, 9; 416-423)NSCLC有淋巴结转移与无淋巴结转移病人
24、比较有淋巴结转移与无淋巴结转移病人比较, 前者前者 有有1q25-32, 12q23-24.3, 17q12-22 区域区域DNA拷贝增加，而且这种差异在原位癌拷贝增加，而且这种差异在原位癌阶段即已形成阶段即已形成, 提示在原位癌阶段即可能巳经有与转移相关的提示在原位癌阶段即可能巳经有与转移相关的driver genes 在不断推在不断推 动以后的肺癌动以后的肺癌 转移转移 (J ,Ma. et al. J Pathl 2006, 210: 205-213),癌前病癌前病变与癌与癌癌变的多阶段发生模式 从正常细胞开展到危及生命的恶性肿瘤，大多经历“癌前病变阶段。而从“癌前病变开展成侵袭性癌一般
25、需要10年或更长的时间，“癌前病变的一个重要特征是具有可逆性。正常增生轻度不典型增生原位癌侵袭癌转移癌1030 年癌前病变1570%宫颈原位癌在10年后会开展成浸润癌；大约在年中，16%的宫颈轻度不典型增生开展成重度不典型增生及原位癌。正常或浅表性胃炎慢性萎缩性胃炎肠上皮型化生异型增生胃癌胃粘膜多阶段癌变过程异型增生发生癌变的危险度增加41倍多； 控制癌前病变控制癌前病变 19501950年以来，巴氏涂片检测宫颈癌前年以来，巴氏涂片检测宫颈癌前病变加上外科切除，使宫颈癌发生率和死病变加上外科切除，使宫颈癌发生率和死亡率分别下降亡率分别下降7878和和7979，而未实施这项，而未实施这项措施的国
26、家措施的国家, ,宫颈癌仍然是妇女肿瘤的主要宫颈癌仍然是妇女肿瘤的主要死亡原因。死亡原因。 20mg/day (668220mg/day (6682人人) ) 对对照照照照(6706(6706人人) ) 69 69个月后个月后个月后个月后 49 49岁岁下降下降下降下降44%; 50-5944%; 50-59组组降降降降51%; 6051%; 60组组降降降降55% 55% 原位癌原位癌原位癌原位癌组组降降降降56%;56%;不典型增生不典型增生不典型增生不典型增生组组降降降降86%86% Estrogen Estrogen受体阳性受体阳性受体阳性受体阳性组组降降降降69%69% Estrog
27、en Estrogen受体阴性受体阴性受体阴性受体阴性肿肿瘤无明瘤无明瘤无明瘤无明显显影响影响影响影响 子子子子宫宫内膜癌危内膜癌危内膜癌危内膜癌危险险性上升性上升性上升性上升 Stage1Stage1Tamoxifen为什么有些癌前病变会开展成为浸袭性癌？而为什么有些癌前病变会开展成为浸袭性癌？而大局部不会？大局部不会？Molecular lesions that occur in early stage of cancer or in precursor lesions are more likely to have a direct influence (Drivers) on canc
28、er occurrence and progression than those that accumulate at the later stage of cancer development. Among the latter, many alterations may be considered as passengers 早期癌变预警标志早期癌变预警标志 肿瘤早期发现和诊断是肿瘤早期发现和诊断是肿瘤治疗的关键肿瘤治疗的关键肺癌肺癌 Stage 1Stage 1病人病人5 5年生存率年生存率70%70%左右左右 Stage IVStage IV病人病人5 5年生存率年生存率5%5%左右左
29、右l Low-dose CT筛查 31,567 无病症人群 (1993-2005)发现的 412 Stage 1肺癌病人10年生存率 88%, 302例病人在诊断后一个月做手术,10年生存率92%, 8例病人Stage 1,诊断后未接受治疗5年之内去世。l (N.Engl. J.Med. 2006, 355: 1763-)未来肿瘤早诊研究趋势：未来肿瘤早诊研究趋势：分子影像学分子影像学体液中肿瘤分子标志谱体液中肿瘤分子标志谱技术路线 (Molecular & Cellular Proteomics 2005, 4: 1480)肺癌细胞正常细胞空培养基原代培养收集条件培养基浓缩、冻干1-D SD
30、S-PAGE电泳质谱鉴定临床组织标本验证 检测到肺癌相关游离分泌蛋白已有1000多种。通过对肺癌患者血浆的检测分析，已鉴定出11种蛋白，8种明显差异增高或降低，如MMP1、Fascin、 CD98、 SC、 14-3-3-eta、-sigma、-beta、LAMC2)，其中有7种未见在人血浆中被检出的报道。 这也是目前国际上同类研究中最大的一个肿瘤相关分泌释放蛋白数据库 (Molecular & Cellular Proteomics 2005, 4: 1480)人类控制肿瘤的关键人类控制肿瘤的关键l预防预防 与病毒相关的宫颈癌、肝癌将首先被控制与病毒相关的宫颈癌、肝癌将首先被控制l控制癌前病
31、变控制癌前病变 不断减少晚期肿瘤发生不断减少晚期肿瘤发生l早期诊治早期诊治l晚期肿瘤的多靶点综合治疗晚期肿瘤的多靶点综合治疗( (个体化个体化冶疗冶疗) )l l 内在内在遗传遗传因素因素: 在北欧瑞典、丹麦、芬在北欧瑞典、丹麦、芬兰兰研究了研究了44,788对对双胞胎，其中双胞胎，其中10,803(9,512对对)人人发发生生肿肿瘤，瘤，说说明有明有遗传遗传因素影响的因素影响的肿肿瘤是：瘤是： 前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌 42%42% 大大大大肠肠、直、直、直、直肠肠癌癌癌癌 35%35% 乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌 27%27%uu(N.Eng.J.Med. 2000,342:78-8
32、5)(N.Eng.J.Med. 2000,342:78-85) 与病毒相关的宫颈癌、肝癌将首先被控制与病毒相关的宫颈癌、肝癌将首先被控制 1). HPV1). HPV病毒疫苗病毒疫苗 2). 20062006年年6 6月月9 9日美国日美国FDAFDA批准批准GardasilGardasil ( (加德西加德西) )上市。上市。5 5年随访发现年随访发现 该疫苗有该疫苗有 效预防了效预防了HPV16HPV16和和HPV18HPV18型有关的宫颈、外阴和型有关的宫颈、外阴和阴道癌前病变发生。阴道癌前病变发生。 预防预防HPV6 HPV6 和和 HPV11HPV11型相关的生殖器疣型相关的生殖器疣
33、发生。发生。 First patient-applied therapy for treatment of external genital and perianal wartsin 10 years Download Package InsertAmerican Botanical Council (Austin, Texas, Nov 9, 2006)非赢利的美国植物学会创立者和执行主任非赢利的美国植物学会创立者和执行主任马克马克布鲁蒙萨尔说：布鲁蒙萨尔说：“一种复杂的草本制一种复杂的草本制剂得以作为处方药进入美国市场，这是近剂得以作为处方药进入美国市场，这是近半个世纪以来的第一次。半个世
34、纪以来的第一次。 “这种新药这种新药, 其平安和成效已经得到了充分其平安和成效已经得到了充分的临床证明，并且跟所有化学或生物药物的临床证明，并且跟所有化学或生物药物一样获得了一样获得了FDA的批准。这一批准实际上的批准。这一批准实际上为一个新药行业的建立铺平了道路。为一个新药行业的建立铺平了道路。 What we dont knowWhat we dont know 一种基因能治好晚期肿瘤？一种基因能治好晚期肿瘤？ 一种药物能否治好晚期肿瘤？一种药物能否治好晚期肿瘤？ 单一生物标志能否淮确单一生物标志能否淮确 预测肿瘤予后？预测肿瘤予后？ 晚期病人带瘤生存治疗？晚期病人带瘤生存治疗？ 多靶点综
35、合治疗多靶点综合治疗( (个体化冶疗个体化冶疗) ) 实现个体化治疗，防止过度治疗，是改善目前肿瘤治愈率低实现个体化治疗，防止过度治疗，是改善目前肿瘤治愈率低和死亡率高的有效途径。和死亡率高的有效途径。 路路 在在 何何 方方l l针对临床实际问题进行临床与实验室密切结合的研究针对临床实际问题进行临床与实验室密切结合的研究针对临床实际问题进行临床与实验室密切结合的研究针对临床实际问题进行临床与实验室密切结合的研究( ( ( (未来十年内中国医学科学研究自主创新的主未来十年内中国医学科学研究自主创新的主未来十年内中国医学科学研究自主创新的主未来十年内中国医学科学研究自主创新的主战场战场战场战场一
36、旦取得突破，成果就有可能转化为新的技术一旦取得突破，成果就有可能转化为新的技术一旦取得突破，成果就有可能转化为新的技术一旦取得突破，成果就有可能转化为新的技术, , , , 应用于临床。应用于临床。应用于临床。应用于临床。l l Herceptin (trastuzumab)Herceptin (trastuzumab)Herceptin (trastuzumab)Herceptin (trastuzumab)针对针对针对针对HER2-positive breast cancerHER2-positive breast cancerHER2-positive breast cancerHER2
37、-positive breast cancer ( tumor regression 11-26% for unselected ( tumor regression 11-26% for unselected ( tumor regression 11-26% for unselected ( tumor regression 11-26% for unselected乳腺癌病人乳腺癌病人乳腺癌病人乳腺癌病人 34% for HER2-positive34% for HER2-positive34% for HER2-positive34% for HER2-positive乳腺癌病人乳腺癌
38、病人乳腺癌病人乳腺癌病人) ) ) ) ( ( ( (10%-40% 服服 Herceptin乳腺癌病人乳腺癌病人乳腺癌病人乳腺癌病人 无明确的无明确的 positive test, 20%乳腺癌病人乳腺癌病人乳腺癌病人乳腺癌病人 HER2HER2HER2HER2检测不准确检测不准确检测不准确检测不准确) ) ) ) Pathway-targeted drug Pathway-targeted drug Pathway-targeted drug Pathway-targeted drug Molecular typing-personalized therapy Molecular typi
39、ng-personalized therapy Molecular typing-personalized therapy Molecular typing-personalized therapy 希希希希 望望望望 和和和和 挑挑挑挑 战战战战 ( ( ( (个体化治疗战略前移个体化治疗战略前移个体化治疗战略前移个体化治疗战略前移) ) ) ) Targeted driversTargeted driversTargeted driversTargeted drivers 未来的未来的未来的未来的肿肿瘤防治模式瘤防治模式瘤防治模式瘤防治模式国家中国家中国家中国家中长长期科学和期科学和期科学
40、和期科学和 技技技技术术开展开展开展开展规规划划划划纲纲要要要要 疾病防治重心前移，研究疾病防治重心前移，研究疾病防治重心前移，研究疾病防治重心前移，研究预预防和早防和早防和早防和早 诊诊关关关关键键技技技技术术高危个体高危个体 癌前病癌前病变 占位病占位病变预预防防防防 予警、予警、予警、予警、发现发现 早早早早诊诊、早冶、早冶、早冶、早冶 GenomeWebsid daily News April 15, 2021 By Andrea Anderson Sydney Brenner Urges Cancer Researchers to Consider Bedside to Bench
41、Approach “Were all mutants, basically. Its hard to find a wild type. “We dont have to look for a model organism anymore, Brenner said. “Because we are the model organisms. 新一代新一代DNA测序技术测序技术 (Roches 454; Illuminas Solexa; Biosystems SOLiDCharacterizing transcripts through sequences rather than throug
42、h hybridization that will revolutionize the research of organismsNext- generation sequencing has immediately applications in cancer research, such as, specific cancer alleles , copy number changes, transcripts, DNA methylation, microRNA , Gene mutation(Systems biology)未来肿瘤研究中关键科学因素未来肿瘤研究中关键科学因素l l临临
43、床床床床肿瘤研究肿瘤研究肿瘤研究肿瘤研究, , 符合符合符合符合临临床客床客床客床客观规观规律的律的律的律的肿肿瘤瘤瘤瘤资资源源源源库库。( (把随把随把随把随诊诊作作作作为为医院核心建医院核心建医院核心建医院核心建设设之一之一之一之一) )。l l高通量、快速分析基因、蛋白高通量、快速分析基因、蛋白高通量、快速分析基因、蛋白高通量、快速分析基因、蛋白质质及及及及细细胞胞胞胞结结构构构构与功能的先与功能的先与功能的先与功能的先进进技技技技术术平台。平台。平台。平台。l l能能能能进进行行行行综综合研究的合研究的合研究的合研究的现现代生物信息分析系代生物信息分析系代生物信息分析系代生物信息分析系统统。谢 谢Bild AH, et al. Nature Reviews cancer,2006,6:735-
