第四章 ß-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics) 抗生素按化学结构可分类：抗生素按化学结构可分类：n n1，β-内酰胺类；n n2，四环类；n n3，氨基糖苷类；n n4，大环内酯类；n n5，其他类 第一节第一节 概述概述n n一、基本结构特点和作用机理一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action)n n1. -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类 β-内酰胺类抗生素的基本结构：内酰胺类抗生素的基本结构： 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类头霉素类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点内酰胺类抗生素的化学结构的特点n n①．分子内有一个四元的．分子内有一个四元的β-内酰胺环，除内酰胺环，除了单环了单环β-内酰胺外，该四元环通过内酰胺外，该四元环通过N原子和原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。
头孢菌素是氢化噻嗪环n n②．除单环．除单环β-内酰胺外，与内酰胺外，与β-内酰胺环稠内酰胺环稠合的环上都有一个羧基合的环上都有一个羧基n n③．所有．所有β-内酰胺类抗生素的内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰内酰胺环羰基基α-为碳都有一个酰胺基侧链为碳都有一个酰胺基侧链 n n④．．β-内酰胺环为一个平面结构但两个内酰胺环为一个平面结构但两个稠合环不共平面，青霉素样稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，轴折叠，头孢菌素沿头孢菌素沿N1-C6轴折叠，轴折叠，n n⑤．青霉素类抗生素的母核上有．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳个手性碳原子，原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为个旋光异构体中只有绝对构型为2S，，5R，，6R具有活性头孢菌素类抗生素的具有活性头孢菌素类抗生素的母核上有母核上有2手性碳，手性碳，4个旋光异构体，绝对个旋光异构体，绝对构型是构型是6R，，7Rβ-内酰胺类抗菌活性不仅内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关而且还与酰胺基上取与母核的构型有关而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异活性有很大的差异 二、二、 β-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素的物理化的物理化学性质学性质 青霉素青霉素（青霉素（青霉素G G、、苄青霉素）苄青霉素） 阿莫西林（羟氨苄青霉素）阿莫西林（羟氨苄青霉素）NH2CONSOHNCOOHCH3CH3HOCH 普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 头孢菌素头孢菌素类类7654321NONHSCH2R1COOHRCO母核（母核（7-7-氨基头孢菌烷酸）氨基头孢菌烷酸）﹠﹠ 头孢氨苄头孢氨苄NONHSCH3COOHOCNH2CH 头孢拉啶头孢拉啶CHNH2CONONHSCH3COOH 头孢羟氨苄头孢羟氨苄NONHSCH3COOHOCNH2CHHO 酸性酸性化学性质化学性质NaNa1 1、与碱金属、与碱金属(Na(Na+ +、、K K+ +) )成盐，成盐，易溶于水易溶于水 （一）羧基：酸性（一）羧基：酸性 2 2、与有机碱（普鲁卡因）成盐、与有机碱（普鲁卡因）成盐 难溶于水难溶于水普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素 （二）手性（二）手性C C：旋光性：旋光性 （（5%5%头孢唑啉钠溶液头孢唑啉钠溶液 –1818～～–2424°））2 2、头孢菌素类、头孢菌素类 C C6 6 C C7 71 1、青霉素类、青霉素类 C C3 3 C C5 5 C C6 6 ﹡﹡﹡﹡﹡ （（三）共轭体系三）共轭体系 ：： UVUV吸收特性吸收特性2 2、头孢菌素类、头孢菌素类 母核有共轭体系母核有共轭体系 1 1、青霉素类、青霉素类 母核无明显母核无明显UVUV 多数有苯环取代基多数有苯环取代基 青霉素钠青霉素钠UV7-20 （（四）四）β–β–内酰胺环内酰胺环 ：不稳定性：不稳定性 水溶液水溶液 不稳定不稳定 干燥纯净干燥纯净 稳定稳定 不稳定性因素不稳定性因素四元环张力大四元环张力大 酰胺键易水解酰胺键易水解 （某些金属离子）（某些金属离子）（温度）（温度）某些氧化剂某些氧化剂失效失效降解降解青霉素类青霉素类酸、碱、青霉素酶酸、碱、青霉素酶¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾®®¾¾ 例例青霉素的降解反应青霉素的降解反应青青霉霉素素青霉噻唑酸青霉噻唑酸H H2 2O/OHˉO/OHˉ青霉素酶青霉素酶青霉酸青霉酸H H2 2O OpH2pH2100℃100℃αα–青霉噻青霉噻唑酰基羟胺唑酰基羟胺酸酸NHNH2 2OHOH青霉烯酸青霉烯酸pH4pH4青霉胺青霉胺COCO2 2青霉醛青霉醛HgClHgCl2 2 内酰胺酶内酰胺酶- -b b失效失效降解降解头孢菌素类头孢菌素类酸、碱、胺类酸、碱、胺类¾ ¾ ¾ ¾¾ ¾¾ ¾¾ ¾® ®¾ ¾ββ例：头孢噻吩钠水溶液例：头孢噻吩钠水溶液25℃24h25℃24h失活失活8%8% 鉴别反应鉴别反应（一）呈色反应（一）呈色反应1 1、、 羟肟酸铁反应羟肟酸铁反应β-内酰胺类内酰胺类NaOHNaOH呈色呈色FeFe3+3+/3/3H H+ +羟肟酸衍生物羟肟酸衍生物¾¾¾¾¾ ¾¾¾¾¾®®¾¾- - ·2 2HClHClNOHNOHH H内酰胺类内酰胺类 2 2、、 类似肽键的反应类似肽键的反应（（1 1）茚三酮）茚三酮反应反应 α-α-氨基氨基△△蓝紫色蓝紫色氨基氨基茚三酮茚三酮¾ ¾¾ ¾¾ ¾® ®¾ ¾- -ααNH2CONSOHNCOOHCH3CH3CH （（2 2）双缩脲反应）双缩脲反应β-β-内酰胺类内酰胺类似肽键似肽键（开环分解）（开环分解）紫红色紫红色内酰胺类内酰胺类碱性酒石酸铜碱性酒石酸铜¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾®®¾¾- - 3 3、其他呈色反应、其他呈色反应（（1 1）） 与重氮苯磺酸反应与重氮苯磺酸反应酚羟基酚羟基例：头孢哌酮例：头孢哌酮（偶合）（偶合）橙黄色橙黄色重氮苯磺酸重氮苯磺酸¾ ¾ ¾ ¾¾ ¾¾ ¾¾ ¾® ®¾ ¾- -5 56 6OHOHH HC C （（2 2）） 与变色酸与变色酸- -硫酸反应硫酸反应青霉素青霉素阿莫西林阿莫西林氨苄西林氨苄西林活泼活泼“-CH-CH2 2- -”△△（分解）（分解）变色酸变色酸显色显色HCHOHCHOCHCHSOSOH H¾ ¾¾ ¾¾ ¾® ®¾ ¾- -- -4 42 22 2””羰基侧链含羰基侧链含““ 150℃（缩合）（缩合）¾¾¾¾¾¾®®¾¾¾¾¾¾¾¾®®¾¾4 42 2变色酸变色酸阿莫西林阿莫西林HCHOHCHOSOH色色褐褐NH2CONSOHNCOOHCH3CH3HOCH （缩合）（缩合）¾¾®®¾¾D D （（3 3）与）与H H2 2SOSO4 4 - HNO- HNO3 3反应反应头孢菌素类头孢菌素类亮黄亮黄红棕红棕黄色黄色头孢噻肟钠头孢噻肟钠头孢噻吩钠头孢噻吩钠头孢氨苄头孢氨苄¾ ¾¾ ¾¾ ¾¾ ¾¾ ¾® ®¾ ¾3 3- -4 42 2HNOHNOSOSOH H （（4 4）） 与铜盐反应与铜盐反应橄榄绿色橄榄绿色NaOHNaOH专属反应专属反应¾ ¾¾ ¾¾ ¾® ®¾ ¾¾ ¾® ®¾ ¾4 4CuSOCuSOHAcHAc头孢氨苄头孢氨苄 二、二、鉴别鉴别（二）各种盐的反应（二）各种盐的反应1 1、、K K+ +、、NaNa+ +的火焰反应的火焰反应 焰色焰色→→鲜黄色鲜黄色 + + 醋酸氧铀锌醋酸氧铀锌→↓→↓黄黄 Na+ 焰色焰色→→紫色紫色 + 0.1%+ 0.1%四苯硼钠四苯硼钠 + Ac→↓+ Ac→↓白白 K+ 三、β-内酰胺类抗生素的作用机制 各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β-β-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽反应而反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构使两条聚糖链不能连接成交链结构。
四、过敏反应四、过敏反应n nβ-β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性n n外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自β-β-内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；n n内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中中中中β-β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。
聚合物 第二节 青霉素类 青霉素类包括：青霉素类包括：青霉素类包括：青霉素类包括：天然天然天然天然青霉素青霉素青霉素青霉素 半合成半合成半合成半合成青霉素天然青霉素天然青霉素天然青霉素天然青霉素———— 优点优点优点优点：是杀菌力强、毒性低、价廉；：是杀菌力强、毒性低、价廉；：是杀菌力强、毒性低、价廉；：是杀菌力强、毒性低、价廉； 缺点缺点缺点缺点：：：： ①①抗菌谱较窄；抗菌谱较窄；抗菌谱较窄；抗菌谱较窄； ②②易被胃酸、易被胃酸、易被胃酸、易被胃酸、β-β-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶( (青霉素酶青霉素酶青霉素酶青霉素酶) )水解破坏；水解破坏；水解破坏；水解破坏； ③③金黄色葡萄球菌易产生耐药等金黄色葡萄球菌易产生耐药等金黄色葡萄球菌易产生耐药等金黄色葡萄球菌易产生耐药等半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素半合成青霉素———— 具有耐酸、耐酶和广谱等。
具有耐酸、耐酶和广谱等具有耐酸、耐酶和广谱等具有耐酸、耐酶和广谱等 一、 青霉素的理化性质及应用1、天然青霉素类、天然青霉素类 天然青霉素系从天然青霉素系从青霉菌青霉菌的培养液中提的培养液中提取获得，主要含有：青霉素取获得，主要含有：青霉素F、、G、、X、、K和双氢和双氢F五种 其中以其中以青霉素青霉素G的作用最强，性质较的作用最强，性质较稳定，产量亦较高稳定，产量亦较高 一、 青霉素的理化性质及应用青霉素青霉素G 又名又名苄青霉素苄青霉素[理化性质理化性质]①青霉素是一种青霉素是一种有机酸有机酸，从青霉菌的培养，从青霉菌的培养液中提取获得，性质稳定，难溶于水液中提取获得，性质稳定，难溶于水②钾盐（青霉素钾盐（青霉素G钾）钾）或或钠盐（青霉素钠盐（青霉素G钠）钠）为白色结晶性粉末为白色结晶性粉末; 一、 青霉素的理化性质及应用钾盐、钠盐钾盐、钠盐的性质的性质的性质的性质：：：： 遇酸、碱或氧化剂等迅速失效遇酸、碱或氧化剂等迅速失效遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。
遇酸、碱或氧化剂等迅速失效 有引湿有引湿有引湿有引湿性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶或液状石蜡中不溶或液状石蜡中不溶或液状石蜡中不溶 水溶液水溶液水溶液水溶液在室温在室温在室温在室温放置放置放置放置易失效；易失效；易失效；易失效；2020万万万万IU/mlIU/ml青青青青霉素溶液于霉素溶液于霉素溶液于霉素溶液于30 ℃ 30 ℃ 放置放置放置放置2424h h，，，，效价下降效价下降效价下降效价下降 56%56%，青，青，青，青霉烯酸含量增加霉烯酸含量增加霉烯酸含量增加霉烯酸含量增加200200倍，临床应用时要新鲜配倍，临床应用时要新鲜配倍，临床应用时要新鲜配倍，临床应用时要新鲜配制所以只有粉制剂，没有注射液，用时用（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）。
一、 青霉素的理化性质及应用[药动学药动学]①①吸收：吸收：吸收：吸收： 内服内服内服内服易被胃酸和消化酶易被胃酸和消化酶易被胃酸和消化酶易被胃酸和消化酶破坏破坏破坏破坏，仅少量吸收仅少量吸收仅少量吸收仅少量吸收但新生仔猪和鸡内服大剂量但新生仔猪和鸡内服大剂量但新生仔猪和鸡内服大剂量但新生仔猪和鸡内服大剂量(8(8万～万～万～万～ 1010万万万万IU/kg)IU/kg)青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度 肌注肌注肌注肌注或或或或皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射后吸收较快，一般后吸收较快，一般后吸收较快，一般后吸收较快，一般1515～～～～3030分钟达到血药峰浓度，并迅速下降常用剂量分钟达到血药峰浓度，并迅速下降常用剂量分钟达到血药峰浓度，并迅速下降常用剂量分钟达到血药峰浓度，并迅速下降常用剂量维持有效血药浓度仅维持有效血药浓度仅维持有效血药浓度仅维持有效血药浓度仅3 3～～～～8 8小时。
小时 一、 青霉素的理化性质及应用②②分布分布分布分布：：：： 吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高；骨骼、唾液含量较低浓度较高；骨骼、唾液含量较低浓度较高；骨骼、唾液含量较低浓度较高；骨骼、唾液含量较低 不能通过不能通过不能通过不能通过血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障当中枢神经系统或其当中枢神经系统或其当中枢神经系统或其当中枢神经系统或其他组织有炎症时，青霉素则较易透入他组织有炎症时，青霉素则较易透入他组织有炎症时，青霉素则较易透入他组织有炎症时，青霉素则较易透入 （脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青（脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青（脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青（脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）。
霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）霉素进入量增加，可达到有效血药浓度） 一、 青霉素的理化性质及应用③半衰期半衰期：： 青霉素在动物体内的半衰期较短，青霉素在动物体内的半衰期较短，（静注约为（静注约为0.5～～1.2小时；肌注小时；肌注0.52～～2.56小时），种属间的差异较小小时），种属间的差异较小 肌注肌注给药的半衰期分别是给药的半衰期分别是马马2.6、、水水牛牛1.02、、犊牛犊牛1.63、、猪猪2.56、、兔兔0.52 h；； 静注静注给药后的半衰期分别是给药后的半衰期分别是马马0.9、、牛牛0.7～～1.2、、骆驼骆驼0.8、、猪猪0.3～～0.7、、羊羊0.7、、犬犬0.5、、火鸡火鸡0.5 h 一、 青霉素的理化性质及应用④④转化与排泄转化与排泄转化与排泄转化与排泄: : 青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破坏，主要以坏，主要以坏，主要以坏，主要以原形原形原形原形从从从从尿中尿中尿中尿中排出，给药后排出，给药后排出，给药后排出，给药后1h1h内在尿中内在尿中内在尿中内在尿中排出绝大部分药物。
排出绝大部分药物排出绝大部分药物排出绝大部分药物 肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在尿中可回收到剂量的尿中可回收到剂量的尿中可回收到剂量的尿中可回收到剂量的6060～～～～90%90%，在尿中约，在尿中约，在尿中约，在尿中约80%80%的青霉素的青霉素的青霉素的青霉素由由由由肾小管肾小管肾小管肾小管排出，排出，排出，排出，20%20%左右通过左右通过左右通过左右通过肾小球肾小球肾小球肾小球过滤 青霉素可在青霉素可在青霉素可在青霉素可在乳乳乳乳中排泄因此，给药奶牛的乳因此，给药奶牛的乳因此，给药奶牛的乳因此，给药奶牛的乳汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过敏反应牛奶生产残留可影响乳的发酵牛奶生产残留可影响乳的发酵牛奶生产残留可影响乳的发酵。
敏反应牛奶生产残留可影响乳的发酵 一、 青霉素的理化性质及应用[药理作用药理作用]①抗菌作用抗菌作用 青霉素属青霉素属窄谱窄谱的杀菌性抗生素抗菌的杀菌性抗生素抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌 青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药感，常作为首选药 一、 青霉素的理化性质及应用②②对青霉素对青霉素敏感敏感的的病原菌病原菌主要有主要有: : 链球菌、链球菌、 葡萄球菌、葡萄球菌、 肺炎球菌、肺炎球菌、 脑膜炎球菌、脑膜炎球菌、 丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、 炭疽杆菌、炭疽杆菌、 李氏杆菌、破伤风梭菌、李氏杆菌、破伤风梭菌、 魏氏梭菌、魏氏梭菌、 牛放线杆菌、牛放线杆菌、 产气荚膜梭菌、钩端螺旋体等产气荚膜梭菌、钩端螺旋体等③③大多数大多数革兰氏阴性革兰氏阴性杆菌对青霉素杆菌对青霉素不敏感不敏感 一、 青霉素的理化性质及应用④作用期作用期 青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，处壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，处于静止期者作用弱，故称于静止期者作用弱，故称繁殖期繁殖期杀菌剂。
杀菌剂 哺乳动物的细胞无细胞壁结构，故对哺乳动物的细胞无细胞壁结构，故对动物毒性小动物毒性小 一、 青霉素的理化性质及应用[耐药性耐药性]①耐药菌株耐药菌株 除除除除金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌外，一般细菌不易产生外，一般细菌不易产生外，一般细菌不易产生外，一般细菌不易产生耐药性由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭耐药性由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭耐药性由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭耐药性由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播; ; 同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的β-β-内内内内酰胺酶的能力转移到敏感菌上，使敏感菌株变酰胺酶的能力转移到敏感菌上，使敏感菌株变酰胺酶的能力转移到敏感菌上，使敏感菌株变酰胺酶的能力转移到敏感菌上，使敏感菌株变成了耐药菌株。
成了耐药菌株成了耐药菌株成了耐药菌株 因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加 一、 青霉素的理化性质及应用②②耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制———— 耐药金葡菌能产生大量的耐药金葡菌能产生大量的耐药金葡菌能产生大量的耐药金葡菌能产生大量的β-β-内酰胺酶，内酰胺酶，内酰胺酶，内酰胺酶，使青霉素水解而失去抗菌活性使青霉素水解而失去抗菌活性使青霉素水解而失去抗菌活性使青霉素水解而失去抗菌活性 对耐药金葡菌感染的治疗，可采用对耐药金葡菌感染的治疗，可采用对耐药金葡菌感染的治疗，可采用对耐药金葡菌感染的治疗，可采用半合半合半合半合成青霉素成青霉素成青霉素成青霉素类、类、类、类、头孢菌素头孢菌素头孢菌素头孢菌素类、类、类、类、红霉素红霉素红霉素红霉素及及及及氟喹诺氟喹诺氟喹诺氟喹诺酮酮酮酮类药物等进行治疗类药物等进行治疗类药物等进行治疗类药物等进行治疗。
一、 青霉素的理化性质及应用[应用应用]①①主要用于主要用于主要用于主要用于革兰氏阳性革兰氏阳性革兰氏阳性革兰氏阳性球菌所引起的：球菌所引起的：球菌所引起的：球菌所引起的： 马腺疫、马腺疫、马腺疫、马腺疫、 链球菌病、链球菌病、链球菌病、链球菌病、 猪淋巴结脓肿、猪淋巴结脓肿、猪淋巴结脓肿、猪淋巴结脓肿、 葡萄球菌病、葡萄球菌病、葡萄球菌病、葡萄球菌病、 乳腺炎、乳腺炎、乳腺炎、乳腺炎、 子宫炎、子宫炎、子宫炎、子宫炎、 化脓性腹膜炎、创伤感染等化脓性腹膜炎、创伤感染等化脓性腹膜炎、创伤感染等化脓性腹膜炎、创伤感染等; ;②②革兰氏阳性革兰氏阳性革兰氏阳性革兰氏阳性杆菌所致的：杆菌所致的：杆菌所致的：杆菌所致的： 炭疽、炭疽、炭疽、炭疽、 恶性水肿、恶性水肿、恶性水肿、恶性水肿、 气肿疽、气肿疽、气肿疽、气肿疽、 气性坏疽、气性坏疽、气性坏疽、气性坏疽、 猪丹毒、猪丹毒、猪丹毒、猪丹毒、 放线菌病，放线菌病，放线菌病，放线菌病， 肾盂肾炎、肾盂肾炎、肾盂肾炎、肾盂肾炎、 膀胱炎等尿路感染；膀胱炎等尿路感染；膀胱炎等尿路感染；膀胱炎等尿路感染； 钩端螺旋体病。
钩端螺旋体病钩端螺旋体病钩端螺旋体病 一、 青霉素的理化性质及应用③对对鸡球虫病鸡球虫病并发的并发的肠道梭菌肠道梭菌感染，感染，可内服大剂量的青霉素可内服大剂量的青霉素;④但对但对兔兔大量喂服不但不能治疗，大量喂服不但不能治疗，还会导致还会导致肠道梭菌肠道梭菌感染⑤对对破伤风破伤风用青霉素时，应与抗破用青霉素时，应与抗破伤风血清合用伤风血清合用 一、 青霉素的理化性质及应用用药途径用药途径：： 在在临临床床，，青青霉霉素素的的给给药药途途径径常常常常采采用用肌内肌内注射、注射、皮下皮下注射和注射和局部局部应用 局部应用是指乳管内、子宫内及关局部应用是指乳管内、子宫内及关节腔内注入等节腔内注入等 一、 青霉素的理化性质及应用用药间隔时间用药间隔时间：：：： 青霉素在动物体内的消除很快，血中有效青霉素在动物体内的消除很快，血中有效青霉素在动物体内的消除很快，血中有效青霉素在动物体内的消除很快，血中有效浓度维持时间较短浓度维持时间较短浓度维持时间较短浓度维持时间较短 但在体内的药效试验证实，间歇地应用青但在体内的药效试验证实，间歇地应用青但在体内的药效试验证实，间歇地应用青但在体内的药效试验证实，间歇地应用青霉素水溶液时，青霉素消失后仍继续发挥其抑霉素水溶液时，青霉素消失后仍继续发挥其抑霉素水溶液时，青霉素消失后仍继续发挥其抑霉素水溶液时，青霉素消失后仍继续发挥其抑菌作用菌作用菌作用菌作用 ( (抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应) )，细菌受青霉素杀伤后，，细菌受青霉素杀伤后，，细菌受青霉素杀伤后，，细菌受青霉素杀伤后，恢复繁殖力一般要恢复繁殖力一般要恢复繁殖力一般要恢复繁殖力一般要6 6～～～～12 12 h h，，，，故在一般情况下，故在一般情况下，故在一般情况下，故在一般情况下，每日每日每日每日2 2次肌注次肌注次肌注次肌注能达到有效治疗浓度。
能达到有效治疗浓度能达到有效治疗浓度能达到有效治疗浓度 但严重感染时仍应每隔但严重感染时仍应每隔但严重感染时仍应每隔但严重感染时仍应每隔4 4～～～～6 6h h给药一次给药一次给药一次给药一次 一、 青霉素的理化性质及应用[不良反应不良反应] 青霉素的毒性很小其不良反应除局部刺青霉素的毒性很小其不良反应除局部刺青霉素的毒性很小其不良反应除局部刺青霉素的毒性很小其不良反应除局部刺激外，主要是激外，主要是激外，主要是激外，主要是过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应，人医较为严重人医较为严重人医较为严重人医较为严重 在兽医临床上，马、骡、牛、猪、犬中已在兽医临床上，马、骡、牛、猪、犬中已在兽医临床上，马、骡、牛、猪、犬中已在兽医临床上，马、骡、牛、猪、犬中已经有报道，但症状较轻经有报道，但症状较轻经有报道，但症状较轻经有报道，但症状较轻 主要主要主要主要临床表现临床表现临床表现临床表现为流汗、兴奋、不安、肌肉为流汗、兴奋、不安、肌肉为流汗、兴奋、不安、肌肉为流汗、兴奋、不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时见寻麻疹，眼险、头面部水肿，阴门、直肠肿见寻麻疹，眼险、头面部水肿，阴门、直肠肿见寻麻疹，眼险、头面部水肿，阴门、直肠肿见寻麻疹，眼险、头面部水肿，阴门、直肠肿胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克，抢救不胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克，抢救不胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克，抢救不胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克，抢救不及时，可导致迅速死亡。
及时，可导致迅速死亡及时，可导致迅速死亡及时，可导致迅速死亡 一、 青霉素的理化性质及应用青霉素过敏的解救青霉素过敏的解救：： 在用药后应注意观察，若出现过敏在用药后应注意观察，若出现过敏反应，要立即进行对症治疗，严重者可反应，要立即进行对症治疗，严重者可静脉或肌内注射静脉或肌内注射肾上腺素肾上腺素必要时可加用必要时可加用糖皮质激素糖皮质激素和和抗组胺抗组胺药，增强或稳定疗药，增强或稳定疗效 青霉素的性质不稳定，易发生降解青霉素的性质不稳定，易发生降解或聚合，青霉素引起过敏反应的基本成或聚合，青霉素引起过敏反应的基本成分是其降解产物和聚合物分是其降解产物和聚合物（（致敏原致敏原） 一、 青霉素的理化性质及应用2．半合成青霉素．半合成青霉素 半合成青霉素以青霉素的半合成青霉素以青霉素的半合成青霉素以青霉素的半合成青霉素以青霉素的母核母核母核母核6-6-氨基青霉素烷氨基青霉素烷氨基青霉素烷氨基青霉素烷酸酸酸酸 (6-(6-APA)APA)为基本结构，经过化学修饰合成的一系为基本结构，经过化学修饰合成的一系为基本结构，经过化学修饰合成的一系为基本结构，经过化学修饰合成的一系列具有耐酸、耐酶、广谱特点的青霉素。
列具有耐酸、耐酶、广谱特点的青霉素列具有耐酸、耐酶、广谱特点的青霉素列具有耐酸、耐酶、广谱特点的青霉素 有的不易被胃酸破坏，可内服有的不易被胃酸破坏，可内服有的不易被胃酸破坏，可内服有的不易被胃酸破坏，可内服; ; 有的不易被有的不易被有的不易被有的不易被β-β-内酰胺酶水解，对耐青霉素酶的内酰胺酶水解，对耐青霉素酶的内酰胺酶水解，对耐青霉素酶的内酰胺酶水解，对耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌有效金黄色葡萄球菌有效金黄色葡萄球菌有效金黄色葡萄球菌有效; ; 有的对革兰氏有的对革兰氏阳性阳性菌有效，对革菌有效，对革兰氏兰氏阴性阴性菌也有杀菌也有杀灭作用 一、 青霉素的理化性质及应用（（1）苯唑西林）苯唑西林（（苯唑青霉素钠苯唑青霉素钠）） 又名又名苯唑青霉素苯唑青霉素、、新青霉素新青霉素[理化性质理化性质] 为白色粉末或结晶性粉末，无臭或微臭；为白色粉末或结晶性粉末，无臭或微臭；在水中易溶在水中易溶。
水溶液水溶液极不稳定所以应现用现配极不稳定所以应现用现配 一、 青霉素的理化性质及应用[作用与应用作用与应用] 为半合成的为半合成的耐酸耐酸、、耐酶耐酶青霉素对青霉素对青霉素耐药的青霉素耐药的金葡菌金葡菌有效，但对青霉素有效，但对青霉素敏感菌株的杀菌作用不如青霉素敏感菌株的杀菌作用不如青霉素 半衰期半衰期马马0.6、犬、犬0.5 h 主要用于对青霉素耐药的金葡菌感主要用于对青霉素耐药的金葡菌感染 败血症、败血症、 肺炎、肺炎、 乳腺炎、乳腺炎、 烧伤创面感染等烧伤创面感染等 一、 青霉素的理化性质及应用（（2）氨苄西林）氨苄西林 又名又名又名又名氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素氨苄青霉素、、、、安比西林安比西林安比西林安比西林[理化性质理化性质] 其游离酸含其游离酸含其游离酸含其游离酸含3 3分子结晶水分子结晶水分子结晶水分子结晶水 ( (供内服供内服供内服供内服) )；为白；为白；为白；为白色结晶性粉末。
味微苦在色结晶性粉末在色结晶性粉末在色结晶性粉末在水中微溶水中微溶水中微溶水中微溶，在乙醇，在乙醇，在乙醇，在乙醇中不溶，中不溶，中不溶，中不溶，在稀酸溶液或稀碱溶液中溶解在稀酸溶液或稀碱溶液中溶解在稀酸溶液或稀碱溶液中溶解在稀酸溶液或稀碱溶液中溶解 注射用其注射用其注射用其注射用其钠盐钠盐钠盐钠盐，为白色或类白色的粉末或，为白色或类白色的粉末或，为白色或类白色的粉末或，为白色或类白色的粉末或结晶无臭或微臭，味微苦有引湿性无臭或微臭，味微苦有引湿性无臭或微臭，味微苦有引湿性无臭或微臭，味微苦有引湿性在水水水水中易溶中易溶中易溶中易溶，乙醇中略溶乙醇中略溶乙醇中略溶乙醇中略溶 一、 青霉素的理化性质及应用[药动学药动学] ①吸收：吸收： 氨苄青霉素氨苄青霉素耐酸耐酸、、不耐酶不耐酶，，内服内服或或肌注肌注均易吸收均易吸收 单胃动物吸收的生物利用度为单胃动物吸收的生物利用度为 30～～55%，反刍兽吸收差，绵羊内服的生物，反刍兽吸收差，绵羊内服的生物利用度仅为利用度仅为2.1% 肌注吸收接近完全肌注吸收接近完全 ( >80% )。
一、 青霉素的理化性质及应用②分布：分布： 吸收后分布到吸收后分布到各各组织，其中以组织，其中以胆汁、胆汁、肾、子宫肾、子宫等的浓度较高相同剂量给药时，等的浓度较高相同剂量给药时，肌注较内服血液和尿中的浓度高，常用肌注较内服血液和尿中的浓度高，常用肌肌注注③排泄排泄：： 主要由尿和胆汁排泄，给药后主要由尿和胆汁排泄，给药后24h大部大部分已从尿中排出分已从尿中排出 一、 青霉素的理化性质及应用[药理作用药理作用] 对大多数革兰氏对大多数革兰氏对大多数革兰氏对大多数革兰氏阳性阳性阳性阳性菌的效力菌的效力菌的效力菌的效力不及不及不及不及青霉素 对革兰氏对革兰氏对革兰氏对革兰氏阴性阴性阴性阴性菌：菌：菌：菌： 大肠杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌、 变形杆菌、变形杆菌、变形杆菌、变形杆菌、 沙门氏菌、沙门氏菌、沙门氏菌、沙门氏菌、 嗜血杆菌、嗜血杆菌、嗜血杆菌、嗜血杆菌、 布鲁氏菌、布鲁氏菌、布鲁氏菌、布鲁氏菌、 巴氏杆菌巴氏杆菌巴氏杆菌巴氏杆菌等作用等作用等作用等作用较强较强较强较强。
与氯霉素、与氯霉素、与氯霉素、与氯霉素、 四环素相似或略强，四环素相似或略强，四环素相似或略强，四环素相似或略强， 但不如卡那霉素、庆大霉素、多黏菌素但不如卡那霉素、庆大霉素、多黏菌素但不如卡那霉素、庆大霉素、多黏菌素但不如卡那霉素、庆大霉素、多黏菌素耐药耐药：：：： 对耐药对耐药对耐药对耐药金葡菌金葡菌金葡菌金葡菌、、、、绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌绿脓杆菌无效 一、 青霉素的理化性质及应用[应用应用] 用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰氏阴性杆菌引起的某些感染等，例如驹、犊肺氏阴性杆菌引起的某些感染等，例如驹、犊肺氏阴性杆菌引起的某些感染等，例如驹、犊肺氏阴性杆菌引起的某些感染等，例如驹、犊肺炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性胸膜肺炎，鸡白痢、禽伤寒等。
胸膜肺炎，鸡白痢、禽伤寒等胸膜肺炎，鸡白痢、禽伤寒等胸膜肺炎，鸡白痢、禽伤寒等 严重感染时，可与严重感染时，可与严重感染时，可与严重感染时，可与氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素合用抗生素合用抗生素合用抗生素合用以增强疗效以增强疗效以增强疗效以增强疗效不良反应不良反应 同青霉素应注意，近几年使用同青霉素应注意，近几年使用同青霉素应注意，近几年使用同青霉素应注意，近几年使用氨苄青霉氨苄青霉氨苄青霉氨苄青霉素素素素治疗治疗治疗治疗兔兔兔兔的疾病时，出现了多起的疾病时，出现了多起的疾病时，出现了多起的疾病时，出现了多起魏氏梭菌魏氏梭菌魏氏梭菌魏氏梭菌的继的继的继的继发感染，造成较大的损失发感染，造成较大的损失发感染，造成较大的损失发感染，造成较大的损失 一、 青霉素的理化性质及应用(3)阿莫西林阿莫西林 又名又名羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素[理化性质理化性质] 为白色或类白色结晶性粉末为白色或类白色结晶性粉末在水中微溶，在乙醇中几乎不溶在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。
耐酸性耐酸性较氨苄西林强较氨苄西林强 一、 青霉素的理化性质及应用[药动学药动学]①①吸收吸收吸收吸收：：：： 在胃酸中较稳定，单胃动物在胃酸中较稳定，单胃动物在胃酸中较稳定，单胃动物在胃酸中较稳定，单胃动物内服内服内服内服后有后有后有后有7474～～～～92%92%被吸收，食物会影响吸收速率，被吸收，食物会影响吸收速率，被吸收，食物会影响吸收速率，被吸收，食物会影响吸收速率，但不影响吸收量但不影响吸收量但不影响吸收量但不影响吸收量 阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林可进入可进入可进入可进入脑脊液脑脊液脑脊液脑脊液，脑膜炎时的，脑膜炎时的，脑膜炎时的，脑膜炎时的浓度为血清浓度的浓度为血清浓度的浓度为血清浓度的浓度为血清浓度的1010～～～～60%60% 犬的血浆蛋白结合率约犬的血浆蛋白结合率约犬的血浆蛋白结合率约犬的血浆蛋白结合率约13%13%；；；；乳乳乳乳中的中的中的中的药物浓度很低药物浓度很低药物浓度很低药物浓度很低 一、 青霉素的理化性质及应用[作用与应用作用与应用] 作用、应用、抗菌谱作用、应用、抗菌谱与氨苄西林基本与氨苄西林基本相似，对肠球菌属和沙门氏菌的作用较氨相似，对肠球菌属和沙门氏菌的作用较氨苄西林强苄西林强2倍。
倍耐药性耐药性：： 细菌对细菌对阿莫西林阿莫西林和氨苄西林有和氨苄西林有完全完全的的交交叉耐药叉耐药性 β-内酰胺类抗生素的研究动向(1)(1)增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗增加对青霉素结合蛋白的亲和力，以扩展抗菌谱和提高抗菌活性；菌谱和提高抗菌活性；(2)(2)增强对增强对β-β-内酰胺酶的稳定性；内酰胺酶的稳定性；(3)(3)力图将上述两方面的改进表达在同一个新化力图将上述两方面的改进表达在同一个新化合物上；合物上；(4)(4)在青霉烷砜中寻找具有特色的新在青霉烷砜中寻找具有特色的新β-β-内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂 近年研究的主要动向为：(1)(1)(1)(1)提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难提高抗革兰氏阳性菌、铜绿假单胞菌和临床上难控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；控制细菌等活性，寻找新一代头孢菌素；(2)(2)(2)(2)大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上都大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上都大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上都大力发展口服头孢菌素，研究开发中的基本上都是第三代的品种；是第三代的品种；是第三代的品种；是第三代的品种；(3)(3)(3)(3)探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作探索具有双重作用的头孢菌素，试图连接抗菌作用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、用机制不同的喹诺酮类抗菌药，以期扩展抗菌谱、增强抗菌活性改善药代动力学性能。
增强抗菌活性改善药代动力学性能增强抗菌活性改善药代动力学性能增强抗菌活性改善药代动力学性能 青霉素类β-内酰胺抗生素的研究进展 尽管临床应用的青霉素类的品种不如头孢菌尽管临床应用的青霉素类的品种不如头孢菌素类的品种多，但由于这类品种具有疗效素类的品种多，但由于这类品种具有疗效确切，毒副作用小以及价格便宜等优点，确切，毒副作用小以及价格便宜等优点，仍然广泛应用于临床仍然广泛应用于临床 表所示为表所示为20012001年日本、美国和中国等国临年日本、美国和中国等国临床选用的青霉素类床选用的青霉素类β-β-内酰胺抗生素品种内酰胺抗生素品种 中文名中文名中文名中文名英文名英文名英文名英文名阿莫西林（阿莫西林（阿莫西林（阿莫西林（羟羟氨氨氨氨苄苄青霉素）青霉素）青霉素）青霉素）amoxicillinamoxicillin氨氨氨氨苄苄青霉素（氨青霉素（氨青霉素（氨青霉素（氨苄苄西林）西林）西林）西林）ampicillinampicillin阿扑西林阿扑西林阿扑西林阿扑西林aspoxicillinaspoxicillin 阿洛西林（米氨阿洛西林（米氨阿洛西林（米氨阿洛西林（米氨苄苄西林）西林）西林）西林）azlocillinazlocillin巴氨西林巴氨西林巴氨西林巴氨西林bacampicillinbacampicillin巴美西林巴美西林巴美西林巴美西林bacmecillinambacmecillinam苄苄青霉素（青霉素青霉素（青霉素青霉素（青霉素青霉素（青霉素GG、配尼西林）、配尼西林）、配尼西林）、配尼西林）benzylpenicillinbenzylpenicillin青霉素青霉素青霉素青霉素carbencillincarbencillin环环己西林己西林己西林己西林cilacillincilacillin氯唑氯唑西林西林（西林西林（西林西林（西林西林（邻氯邻氯青霉素）青霉素）青霉素）青霉素）cloxacillincloxacillin双双双双氯氯西林西林西林西林dicloxacillindicloxacillin氟氟氟氟氯氯西林西林西林西林flucloxacillinflucloxacillin仑仑氨西林氨西林氨西林氨西林lenampicillinlenampicillin美西林美西林美西林美西林mecillinammecillinam甲氧西林甲氧西林甲氧西林甲氧西林methicillinmethicillin苯苯苯苯唑唑西林西林西林西林oxacillinoxacillin青霉素青霉素青霉素青霉素V VPhenoxymethylPhenoxymethyl penicillin penicillin哌哌拉西林（氧拉西林（氧拉西林（氧拉西林（氧哌嗪哌嗪青霉素）青霉素）青霉素）青霉素）piperacillinpiperacillin匹美西林匹美西林匹美西林匹美西林pivmecillinampivmecillinam磺磺磺磺苄苄西林西林西林西林sulbenicillinsulbenicillin舒他西林舒他西林舒他西林舒他西林sultamicillinsultamicillin酞酞氨西林氨西林氨西林氨西林talampicillintalampicillin替莫西林替莫西林替莫西林替莫西林temocillintemocillin替卡西林替卡西林替卡西林替卡西林ticarcillinticarcillin 二、二、青霉青霉素的素的生产生产工艺工艺 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-菌株菌株-1青霉素生产菌株：产黄青霉菌 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-菌株菌株-2分生孢子的分生孢子的ⅠⅠ期期 菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类脂肪菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类脂肪小颗粒产生的小颗粒产生的ⅡⅡ期期 细胞内看不到颗粒，并出现个别自溶的细细胞内看不到颗粒，并出现个别自溶的细胞的胞的ⅥⅥ期等六个阶段期等六个阶段 原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，积累原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，积累贮藏物的贮藏物的ⅢⅢ期期 原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、小空孢的小空孢的ⅣⅣ期期 脂肪粒消失，形成大空孢的脂肪粒消失，形成大空孢的ⅤⅤ期期 ⅠⅠ—ⅣⅣ期称为期称为菌丝生长期，菌丝生长期，产青霉素较少，产青霉素较少，菌丝的浓度增菌丝的浓度增加很多加很多 ⅣⅣ—ⅤⅤ期称为期称为青霉素的分泌青霉素的分泌期，菌丝生长期，菌丝生长趋势减弱，产趋势减弱，产生大量青霉素生大量青霉素 菌丝自溶期菌丝自溶期 青青霉霉菌菌的的生生长长发发育育 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-培养基培养基碳源碳源 氮源氮源 前体前体 无机盐无机盐 多种碳源和乳糖、蔗糖、葡萄糖等。
多种碳源和乳糖、蔗糖、葡萄糖等目前普遍采用的是淀粉水解糖液目前普遍采用的是淀粉水解糖液 常选用玉米浆、精制棉籽饼或麸质粉常选用玉米浆、精制棉籽饼或麸质粉作氮源，并补加无机氮源作氮源，并补加无机氮源 在发酵中加入如苯乙酸或苯乙酰胺等在发酵中加入如苯乙酸或苯乙酰胺等含有苄基基团的前体，多次流加含有苄基基团的前体，多次流加包括硫、磷、钙、镁、钾等无机盐类包括硫、磷、钙、镁、钾等无机盐类 青霉素青霉素发酵生发酵生产的产的培养基培养基 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-发酵条件发酵条件-1加糖的控制 根据发酵液中的残糖量、发酵过程中发酵液的pH值、排气中的CO2及O2的含量来控制加糖一般在残糖降至0.6%左右、pH值上升时开始加糖 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-发酵条件发酵条件-2补补 氮氮 加入硫酸铵、氨水或尿素，使发酵液的氨加入硫酸铵、氨水或尿素，使发酵液的氨氮控制在氮控制在0.05%0.05% 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-发酵条件发酵条件-3添加前体添加前体 在发酵过程的合适阶段，添加青霉素的合在发酵过程的合适阶段，添加青霉素的合成前体物质，使发酵液中残留的苯乙酰胺等前成前体物质，使发酵液中残留的苯乙酰胺等前物质浓度保持在一定的范围内，以利于青霉素物质浓度保持在一定的范围内，以利于青霉素的合成。
的合成 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-发酵条件发酵条件-4pH pH 控制控制 通过添加葡萄糖、加酸或加碱来控制通过添加葡萄糖、加酸或加碱来控制pHpH根据不同的菌种的要求，一般控制在根据不同的菌种的要求，一般控制在6.46.4—6.66.6之间 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-发酵条件发酵条件-5温度控制温度控制 一般在发酵的前期温度控制在一般在发酵的前期温度控制在25-26℃25-26℃，，发酵后期在发酵后期在23℃23℃，以减少发酵后期发酵液中青，以减少发酵后期发酵液中青霉素的降解破坏霉素的降解破坏 二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-发酵条件发酵条件-6通气和搅拌通气和搅拌 由于青霉素的发酵过程要求发酵液中溶解由于青霉素的发酵过程要求发酵液中溶解氧量不低于饱和情况下溶解氧浓度的氧量不低于饱和情况下溶解氧浓度的30%30%，通，通气比一般控制为气比一般控制为1∶0.81∶0.8VVMVVM搅拌的速度根据搅拌的速度根据发酵过程中各个阶段的需要进行调整发酵过程中各个阶段的需要进行调整。
二、青霉素的生产工艺二、青霉素的生产工艺-发酵条件发酵条件-7泡沫的控制泡沫的控制 由于发酵过程中会产生大量的泡沫，通常由于发酵过程中会产生大量的泡沫，通常采用豆油、玉米油等天然油脂或环氧丙烯环氧采用豆油、玉米油等天然油脂或环氧丙烯环氧乙烯聚醚类化学合成消泡剂进行消泡应尽量乙烯聚醚类化学合成消泡剂进行消泡应尽量控制其用量和加入方式，否则会影响菌体的代控制其用量和加入方式，否则会影响菌体的代谢 青霉素分离纯化工艺 发酵发酵过滤过滤酸化酸化(pH=2)溶剂萃取溶剂萃取(＋＋BA)液液分离液液分离反萃取反萃取(+NaHCO3,pH=6.8-7.1)共沸蒸发共沸蒸发( (＋丁醇＋丁醇) )过滤过滤二次萃取二次萃取(+BA)液液分离液液分离脱色脱色(+(+活性炭活性炭) )液液分离液液分离反萃取反萃取(+0.5mg NaOH/L)液液分离液液分离结晶结晶过滤过滤干燥干燥产品产品 第四章就到这里了第四章就到这里了 ！！ 。