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1、抗菌药物抗菌药物临床安全应用理论与实践临床安全应用理论与实践 杨杨 勇勇 四川省人民医院药剂科临床药学室四川省人民医院药剂科临床药学室 0288739340502887393405；EmailEmail： 主主 要要 内内 容容一、背景介绍一、背景介绍二、临床常见病原菌特点二、临床常见病原菌特点三、抗菌药物：分类、作用机制和特点三、抗菌药物：分类、作用机制和特点四、药物皮试四、药物皮试 一、背景介绍一、背景介绍 抗菌药物临床应用专项整治活动抗菌药物临床应用专项整治活动抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内住院患者抗菌药物使用率不超过住院患者抗菌药物使用
2、率不超过60%60%门诊患者抗菌药物处方比例不超过门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%20%急诊患者抗菌药物处方比例不超过急诊患者抗菌药物处方比例不超过40% 抗菌药物使用强度力争控制在抗菌药物使用强度力争控制在40DDD40DDD以下以下抗菌药物临床应用专项整治活动抗菌药物临床应用专项整治活动I I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%30%住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前前3030分钟至分钟至2 2小时小时I I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过类切口手术患者预防使用抗菌药物时间
3、不超过2424小小时时 n其中，腹股沟疝修补术（包括补片修补术）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切除手术和经血管途径介入诊断手术患者原则上不预防使用抗菌药物。 临床微生物标本检测和细菌耐药监测临床微生物标本检测和细菌耐药监测 n接受限制使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物检验样本送检率不低于50%；n接受特殊使用级抗菌药物治疗的住院患者抗菌药物使用前微生物送检率不低于80%。 抗菌药物分级管理制度抗菌药物分级管理制度抗菌药物分为：抗菌药物分为： 医师处方权限：医师处方权限： 非限制使用类非限制使用类 执业医师（住院医师）执业医师（住院医师
4、） 限制使用类限制使用类 主治医师主治医师 特殊使用类特殊使用类 副主任医师及以上副主任医师及以上抗菌药物分级管理制度抗菌药物分级管理制度n 临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指征，指征，经抗菌药物管理工作组指定人员会诊同意经抗菌药物管理工作组指定人员会诊同意后，后，由具有相应处方权医师开具处方。由具有相应处方权医师开具处方。n门诊医师不得开具特殊使用级抗菌药物处方。门诊医师不得开具特殊使用级抗菌药物处方。n紧急情况下，医师可以越级使用抗菌药物，处方紧急情况下，医师可以越级使用抗菌药物，处方量应当限于量应当限于1 1 天用量天用量抗菌药物分级目
5、录抗菌药物分级目录以下药物作为以下药物作为“特殊使用特殊使用”类抗菌药物类抗菌药物n第四代头孢菌素：第四代头孢菌素：如头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利如头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利n碳青霉烯类抗菌药物碳青霉烯类抗菌药物 ：亚胺培南亚胺培南/ /西司他丁、美罗培南、西司他丁、美罗培南、帕尼培南帕尼培南/ /倍他米隆、比阿培南等；倍他米隆、比阿培南等； n多肽类与其他抗菌药物多肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等；替考拉宁、利奈唑胺等； n抗真菌药物：抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服液、注射剂），伏立康
6、唑（口服剂、注射剂），两性液、注射剂），伏立康唑（口服剂、注射剂），两性霉素霉素B B含脂制剂等。含脂制剂等。 加强抗菌药物购用管理加强抗菌药物购用管理n因特殊感染患者治疗需求，启动因特殊感染患者治疗需求，启动临时采购程序临时采购程序 n同一通用名抗菌药物品种同一通用名抗菌药物品种启动临时采购程序不得启动临时采购程序不得超过超过5 5次次。n超过超过5 5次，要讨论是否列入本机构抗菌药物采购次，要讨论是否列入本机构抗菌药物采购目录。调整后的采购目录抗菌药物总品种数不得目录。调整后的采购目录抗菌药物总品种数不得增加增加 抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度抗菌药物抗菌药物使用强度使用强度=抗菌药物消
7、耗量（累计抗菌药物消耗量（累计DDD数）数）同期收治患者人天数同期收治患者人天数100 抗菌药物使用强度：抗菌药物使用强度：是指每是指每100人天中消耗抗菌药物的人天中消耗抗菌药物的DDD数数 收治患者人天数：收治患者人天数：指在同一抽样时间段内出院患者总数与同期指在同一抽样时间段内出院患者总数与同期患者平均住院天数的乘积患者平均住院天数的乘积抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度抗菌药物抗菌药物使用强度使用强度=抗菌药物消耗量（累计抗菌药物消耗量（累计DDD数）数）同期收治患者人天数同期收治患者人天数100 抗菌药物消耗量（累计抗菌药物消耗量（累计DDD数）：数）： DDD值：值：按照按照WHO推
8、荐的药物限定日剂量计算（推荐的药物限定日剂量计算（defined daily doses , DDD），同一通用名的药物剂型不同），同一通用名的药物剂型不同DDD值也值也不同不同 某个抗菌药物的某个抗菌药物的DDD数数该抗菌药物消耗量（克）该抗菌药物消耗量（克）/DDD值值 抗菌药物累计抗菌药物累计DDD数数所有抗菌药物所有抗菌药物DDD数的加和数的加和限定日剂量限定日剂量 （defined daily doses , DDDdefined daily doses , DDD）DDDDDD值值 为药物主要适应症以成人每日常用剂量作为标准剂量，为药物主要适应症以成人每日常用剂量作为标准剂量，将不
9、同药物的消耗量换算为统一标准单位，提供了一种与将不同药物的消耗量换算为统一标准单位，提供了一种与药物价格和配方无关的测量单位。药物价格和配方无关的测量单位。抗菌药物临床应用管理办法 卫生部医政司 焦雅辉n组织机构和职责：组织机构和职责：l医疗机构负责人是抗菌药物合理使用管理的第一责任人l医疗机构应当建立抗菌药物管理工作制度和监督管理机制l二级以上医院在药事管理与药物治疗学委会下设立抗抗菌菌药物管理工作物管理工作组，由医务、药学、感染性疾病、临床微生物、护理、医院感染等部门负责人和具有高级专业职务任职资格的人员组成。其他医疗机构设立抗菌药物管理工作小组或指定专职技术人员，附则具体管理工作抗菌药物
10、管理工作组职责（制定抗菌药物管理制度、供应目录等文件，监督实施，监测，定期分析评估，培训和宣传）l严格医师和药师资质管理l对不同级别医务人员使用不同级别抗菌药物资格进行限定l中级以上专业技术职务任职资格-限制使用级l高级专业技术职务任职资格-特殊使用级l临床使用特殊使用级抗菌药物严格掌握用药指征。须经抗菌药物管理工作组认定的会诊人员会诊人员会诊同意，门诊处方不得开具特殊使用级抗菌药物。特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有丰富抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科等副高级及以上技术职务任职资格的医师和抗感染专业临床药师担任。抗菌药物临床应用管理抗菌药物临床应用管理l紧急情况下，医师可越级使用抗菌
11、药物，处方量限于1天l医疗机构应当严格控制门诊患者静脉输注使用抗菌药物比例n医师出现以下情形之一的，由县级以上卫生、中医药行政部门按照执业医师法第三十七条的规定给予警告或者责令暂定六个月以上一年以下执业活动；情节严重的，吊销其执业证书，构成犯罪的，依法追究刑事责任： （一）未取得抗菌药物处方权或者被取消抗菌药物处方权后仍开具抗菌药品处方的；（二）未按本办法相关规定开具抗菌药物处方，造成严重后果的；（三）使用未经批准使用的抗菌药物的；（四）索取、非法收受药品生产、经营企业财物或者通过开具抗菌药物牟取其他不正当利益的；（五）违反本办法其他规定的。县级以上以上卫生行政部生行政部门未按照本未按照本办法
12、法规定履行定履行职责的，由上的，由上级卫生行政部生行政部门责令改正令改正法律责任法律责任 二、临床常见病原菌特点二、临床常见病原菌特点 n1、非发酵菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 2、革兰氏阳性菌 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肺炎链球菌（PRSP) n3、革兰氏阴性菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 产碱杆菌 流感嗜血杆菌 4、非典型病原菌 衣原体、支原体、军团菌、TB 5、真菌 念珠菌、曲菌、新生隐球菌 三、抗菌药物：分类、作用机制和特点三、抗菌药物：分类、作用机制和特点1、青霉素类n耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素n耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林 双氯西林n广谱半合成青霉
13、素： 无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、 美洛 青霉素类的抗菌谱青霉素类的抗菌谱n 不产酶G 产酶葡 肠球 大肠、流感 铜绿、n 沙、痢 沙雷菌n青G + n耐酶青 + n氨青+ n哌拉+ + 2、头孢菌素类n一代一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌n二代二代：对内酰胺酶稳定，铜绿耐药n三代三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药n四代四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉 +耐高高单低
14、头孢、拉定+耐高低低无钠、口服 + 注射 头孢硫咪 +耐高 单低 不透过 血-脑脊液屏障 第一代头孢第一代头孢 第二代头孢第二代头孢对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向肠杆菌科铜绿耐酶排泄其他噻肟+耐肾肝内代谢哌酮+不耐肝胆出血倾向曲松+ +耐肝胆半衰期长，(新生儿、早产儿不宜使用）入CSF多他定+耐肾免疫缺陷者感染 第三代头孢第三代头孢q广谱，四代，对铜绿有效q对广谱b-内酰胺酶稳定，亲和力，膜穿透q对金葡，肠杆菌与枸橼酸杆菌( I 型酶)作用qT1/2b 2h，蛋白结合率5%q每日24g，分2次
15、q主要用于耐三代头孢的菌株(G-为主)所致感染 第四代头孢第四代头孢 头孢吡肟头孢吡肟革兰阳性球菌革兰阳性球菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌厌氧菌厌氧菌第一代+3+1-第二代+2+2 第三代+1+3 第四代+2+4+1G+：四代：四代一一代代二代三代二代三代G-： 一代二代三代一代二代三代四代四代第三、四代头孢菌素抗菌活性头孢菌素菌素药物物铜绿假假单胞菌胞菌肺炎肺炎链球菌球菌第三代第三代头孢曲松曲松-+头孢噻肟-+头孢哌酮+-头孢他他啶+-第四代第四代头孢吡吡肟+头孢匹匹罗+ 3、其他-内酰胺类n头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效n氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌n单环-内酰胺类：氨曲南，窄
16、谱，对G-菌强大的活性n- -内酰胺类内酰胺类+ +酶抑制剂酶抑制剂 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美汀 头孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星n碳青霉烯类碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药n抗葡萄球菌、肠球菌等活性：抗葡萄球菌、肠球菌等活性： 帕尼培南帕尼培南 亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南n抗肠科杆菌活性抗肠科杆菌活性 美罗培南美罗培南 帕尼培南帕尼培南 亚胺培南亚胺培南 n抗铜绿假单胞菌活性抗铜绿假单胞菌活性 美罗培南美罗培南 亚胺培南亚胺培南=帕尼培南帕尼培南 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 亚胺培南亚胺培
17、南 美罗培南美罗培南 帕尼培南帕尼培南b 内酰胺酶抑制剂抑酶谱抑酶强度入CSF稳定性诱导酶的产生他唑巴坦+克拉维酸+舒巴坦+ 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +铜绿、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 +中枢感染 + + 氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦4、氨基糖甙类n水溶性好、水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强在碱性环境中抗菌活性增强n口服不吸收，血清半衰期口服不吸收，血清半衰期2-3小时小时n不良反应：耳不良反应：耳/肾毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞n属浓
18、度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、属浓度依赖性抗生素，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效结核和分枝杆菌有效n对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强强不适用于治疗社区肺炎不适用于治疗社区肺炎 组织组织浓度不高，分泌物穿透性差浓度不高，分泌物穿透性差 活性受酸性和厌氧环境影响活性受酸性和厌氧环境影响 对肺炎链球菌活性差，不良反应多对肺炎链球菌活性差，不良反应多主要与其它药物联合治疗医院肺炎主要与其它药物联合治疗医院肺炎 抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳抗菌活性以阿米卡星、异帕米星为佳 奈替米星价格对奈替米星价格对G+G+活性略强活性略强可一天一次给药可一天一次给药
19、 5、氨基糖甙类抗生素、氨基糖甙类抗生素主要适应证q革兰阴性杆菌感染l严重病例联合用药q革兰阳性杆菌严重感染l肠球菌属、草绿色链球菌感染l金葡菌、表葡菌感染q结核、非典型分支杆菌感染q大观霉素淋病q巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染6、大环内酯类n 不同品种之间具交叉耐药性n对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌n组织浓度高于血浓度n不透过血脑屏障n毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿奇霉素阿奇霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素 7、氟喹诺酮类q广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等q杀菌剂，抗生素后续作用(PAE)q口服生物利用度较高，分布广q胞内穿透力强q作
20、用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用q细菌耐药快，交叉耐药新氟喹诺酮类药物品种品种： 左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星莫西沙星、 吉米沙星吉米沙星优点突出：优点突出： 抗菌谱覆盖抗菌谱覆盖G-G-、G+G+、厌氧菌及不典型病原体、厌氧菌及不典型病原体 吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗生素后效应 一些品种可一天一次给药一些品种可一天一次给药国外列为社区肺炎一线药物国外列为社区肺炎一线药物 8、林可类、林可类n抗抗G+ + 抗厌氧菌抗厌氧菌n克林优于林可克林优于林可 * 抗菌作用强抗菌作用强 * 血、骨、
21、骨髓、关节中浓度高血、骨、骨髓、关节中浓度高 * 伪膜性肠炎发生率低伪膜性肠炎发生率低 * 潜在致畸作用潜在致畸作用 9、糖肽类抗生素n对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优n繁殖期杀菌剂，适应于严重感染n对难辩梭菌作用突出n组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度n不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)n肾功能不全者应作血药浓度监测n对敏感菌所致严重感染疗效确切n细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌n万古、去甲万古、替考拉宁47恶唑烷酮5-次甲基乙酰胺3-氟苯-4-吗啉 10、恶唑烷酮类抗菌药是继磺胺和喹诺酮之后，第三个结构全新合成抗菌药独特的作用机理，
22、良好的抗菌活性，广泛覆盖G菌被认为是解决G菌多药耐药的新方向和新希望48 利奈唑胺利奈唑胺抑制蛋白质合成，与利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的亚基的23S亚基亚基结合而阻止结合而阻止70S核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质核糖体复合物的形成而妨碍蛋白质合成的起始阶段。合成的起始阶段。因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质因为它早期的作用是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，合成的核糖体装配阶段，与其他类别的药物没有与其他类别的药物没有交叉耐药性。交叉耐药性。夫西地酸（褐霉素类）夫西地酸（褐霉素类）49用药后时间用药后时间用药后时间用药后时间( (小时小时小时小时) )口服口服口服
23、口服375mg(375mg(空腹空腹空腹空腹) ) 静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注375mg375mg0 01 12 23 34 45 56 67 78 89 910100 02 24 46 68 810101212141416161818202022222424利奈唑胺血浆浓度利奈唑胺血浆浓度利奈唑胺血浆浓度利奈唑胺血浆浓度(mg/L)(mg/L)* * 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。口服
24、给药后，吸收快速而完全。给药后约12小时达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100。 给药无须考虑进食的时间当与高脂食物同时服用时,达峰时间从1.5小时延迟至2.2小时，峰浓度下降约为17。然而总的吸收量,如AUC0的值相似 吸收吸收50 强大的体液和组织穿透性强大的体液和组织穿透性组织组织/体液体液利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量药物浓度药物浓度 (mg/L)血浆血浆/血清血清 组织组织/体液体液穿透率穿透率(%)上皮细胞衬液上皮细胞衬液1600 mg q12h PO (6剂剂)13.425.1200炎性水泡液炎性水泡液2600 mg q12h PO (5剂剂)18.316.4104骨骨360
25、0 mg q12h IV (2剂剂)15.88.660肌肉肌肉3600 mg q12h IV (2剂剂)15.813.494脑脊液脑脊液410 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5剂剂)10.37.571腹膜透析液腹膜透析液5600 mg PO (1剂剂)11.26.961* * 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。分布分布51 代谢1、利奈唑胺的主要代谢为吗啉环的氧化，它可产生二个失活的开环羧酸代谢产物，氨基乙氧基乙酸代谢物（A）和羟乙基氨基乙酸代谢物（B）。2、试验证明利奈唑胺不能通过人细胞色素酶
26、P450代谢，也不能抑制在人类临床上有重要意义的细胞色素同工酶（1A2，2C9；2C19，2D6，2E1和 3A4）的活性。 1、以原形药物的形式经肾脏消除约30。2、体内代谢约占利奈唑胺总清除率的65。排泄 52 肾功能不全n在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药物在各种程度的肾功能不全患者的体内，原形药物利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。利奈唑胺的经肾排泄不发生改变。因此无须对肾因此无须对肾功能不全的患者调整剂量。功能不全的患者调整剂量。n利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除。利奈唑胺及其二种代谢产物都可通过透析清除。 n利奈唑胺给药后利奈唑胺给药后3 3小时开始透析，在大约小时开始透析
27、，在大约3 3小时的小时的透析期内约透析期内约3030的剂量可清除。的剂量可清除。因此，利奈唑胺因此，利奈唑胺应在血透结束后给药。应在血透结束后给药。 （二）抗菌药作用机制 （三）组织分布浓度骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙、万古前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液 抗菌药在CSF中的浓度 脑膜无炎症时脑膜无炎症时 脑膜炎时脑膜炎时 脑膜炎时脑膜炎时 脑膜炎脑膜炎时时 CSf浓度浓度MIC CSf浓度浓度MIC CSf浓度浓度0.8/d） 伊曲康唑伊曲康唑 利福平利福平 呋新呋新 两性两性B 乙胺丁醇乙
28、胺丁醇 西丁西丁 乙硫异烟胺乙硫异烟胺 氨曲南氨曲南 氟康唑氟康唑 美罗培南美罗培南 5FC 四四 甲硝唑甲硝唑 氧氟沙星氧氟沙星 阿昔洛韦阿昔洛韦 环丙环丙 培氟培氟 阿米卡星阿米卡星 万古万古 小结1、针对假单孢菌的抗菌药物2、易诱导细菌产ESBL的药物3、糖肽类药物安全应用4、容易引起出血的头孢类药物5、在CSF或骨组织中有较高浓度的药物 四、抗菌药物皮试问题四、抗菌药物皮试问题 n头孢哌酮/舒巴坦案例（2010年2月23日）n专家共识n我院的做法 n临床药师临床药师临床药师在胃肠外科讲抗菌药物的使用临床药师在呼吸科讲妊娠期合并呼吸系统疾病的药物选择临床药师参加药物咨询门诊临床药师参加药物咨询门诊临床药师参加药物咨询门诊临床药师参加药物咨询门诊 n 药物咨询门诊填写药师咨询单临床药师参加药物咨询门诊临床药师参加药物咨询门诊 Thank you！
