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1、集团市场部感染组集团市场部感染组20152015年年2 2月月2 2日日HBV基因分基因分型型P区耐药基因突变检测区耐药基因突变检测 根据全基因核苷酸序列异源性或者基因区核苷酸序列异源性，将不同病毒株分为不同的基因型，迄今为止，可以分为个基因型，即、和型。HBV的基因型和分布的基因型和分布HBV的基因型和分布的基因型和分布 A 型：西欧,北欧、北美洲及非洲地区; B 型和C 型：亚洲,澳大利亚; D 型：中东、北非和南欧; E 型：非洲撒哈拉沙漠地带; F 型：美国; G 型：法国和美国; H 型：尼加拉瓜、墨西哥,及美国加里弗尼亚地区。ABCD0.00%20.00%40.00%60.00%1
2、.20%39.30%50.20%8.10%17.281.4533212.284.70%20%40%60%80%100%中国中国 ( (上海）上海）台湾台湾日本日本其他基因型HBV基因型CHBV基因型B亚洲部分地区的基因型分布亚洲部分地区的基因型分布HBV的基因型和分布的基因型和分布国内部分地区基因型分布国内部分地区基因型分布 沈阳 北京 广州 上海HBV的基因型和分布的基因型和分布HBV基因型的临床意义基因型的临床意义 近年来研究发现, HBV基因型具有如下意义HBV标志物清除病毒致病性乙型肝炎的病程及转归药物敏感性HBV基因型基因型和和HBeAg的清除的清除 临床资料显示，的清除可能与基因型
3、有关。与基因型相比，基因型有更高的阳性率，分别为与。基因型的自发性清除要比C基因型早年，并且在 清除后，肝脏生物化学指标持续正常。*Among patients with single genotype B or C, those with HBsAg seroclearance had a higher proportion of genotype B and lower proportion of genotype C when compared to controls; odds ratio 3.41; (95% CI, 1.26-9.28); P = .014.No. of Patie
4、ntsPatients With HBsAg Seroclearance (n = 30)Patients Without HBsAg Seroclearance (n = 50)Single genotype*A (%)1 (3.3)2 (4)B (%)16 (53.3%)15 (30%)C (%)10 (33.3%)32 (64%)D (%)2 (6.7)-Mixed genotypesA + D (%)1 (3.3)-B + C (%)-1 (2)HBV基因型与基因型与HBsAg清除清除Hepatology. 2004 Jun;39(6):1694-701. HBV 基因型与病毒致制病基
5、因型与病毒致制病性性日本学者Shiina分析了1 744 例HBsAg 阳性者的基因型与肝功能异常的关系后发现,与B 基因型相比,C 基因型的肝功能异常更为常见。 C 基因型引起的临床表现及组织学损伤更严重。 HBVHBV基因型与药物敏感性基因型与药物敏感性核苷（酸）类似物最近文献倾向于没有差异核苷（酸）类似物最近文献倾向于没有差异Kao 对58 例慢性乙型肝炎患者给予干扰素治疗48周,B 基因型和C 基因型的完全应答率(血清ALT 恢复正常,HBeAg 消除,HBV DNA 转阴) 分别为41和15 ,说明干扰素对B基因型治疗效果较好。Kao JH, et al. J Hepatol 200
6、0;33:9981002.Intervirology 2003;46:3733761992IFN11998LAM2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. P
7、egasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 200320052007PegIFN5ADV3ETV6LdT92008TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4HBV抗病毒治疗药物时间表6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. S
8、ebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.中国慢乙肝患者的NUC治疗方案ETV-30.56%LAM-26.70%ADV-31.66%LdT-10.50%TDF-0.45%Unknow-0.06%中国乙肝随访与临床科研平台（CR-HepB），2012-2014,65213名患者。抗病毒药物的耐药1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 .Westland et al. Hepatology .2003; 3 .Colonno R e
9、t al.EASL .2007; 4. Gane et al.EASL .2006Year 4Year 2Lamivudine1 020406080Year 1Year 3耐药发生率 (%)Entecavir (LAM-耐药)3Telbivudine4Adefovir20%2%11%18%29%5%15%Entecavir (初治)3Year 524%42%53%70%65%0.3%0.4%0.1%0.8%12%20%25%40%患者的心声不同核苷(酸)类似物在HBV聚合酶基因的主要耐药突变位点LAM 耐药耐药 A181T/V M204V/I /SADV 耐药耐药 A181T/V N236TE
10、TV 耐药耐药* S184G/AI/L/F/G S202G/ M250I/V/LLdT 耐药耐药 M204I TDF耐耐药 A194T* 和和LAM-R交叉交叉845 a.a. 末端蛋白末端蛋白间隔区间隔区POL/RTRNaseHABCED 1183349 (rt1)692 (rt 344)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F) EASL clinical practice guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Wild typeM204IL180M + M204VA181T/VN236TL180M + M204V/I I169T V173L M250VL180M+M204V/I T184G S202I/GLAMSRRISRRLdTSRRSSRRETVSIISSRRADVSSSRRSSTDFSSSSISS核苷类抗乙肝病毒药物的交叉耐药
