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1、 药代动力学特性第一个人工合成的他汀类药物独特的结构使其具有卓越的药代动力学特性来适可来适可HMG-COA还原酶抑制剂还原酶抑制剂Blum CB,et al ,1994;73:3D洛伐他汀OOOOHOHHHCH3H3CH3CH3C普伐他汀HOCH3CH3OHOHCOONaOO辛伐他汀OOOOH3CH3CCH3CH3H3CHOHHHHMG-COAHOCOOHOS-CoA氟伐他汀HOFCOONaOHNCH(CH2)2来适可来适可作用机制作用机制胆固醇3 - 甲醛 - 3.5一二羟基戊酸来适可HMG - CoALDL 受体活性LDL VLDL 组织Deslypere JP., et al., 199
2、5VLDLLDL来适可药代动力学特点来适可药代动力学特点Deslypere JP.,et al ., 1995吸收 ： 口服吸收迅速且完全分布 ：集中在靶器官肝脏代谢 ：特殊的代谢途径CYP450 2C9同功酶排泄 ： 大部分经胆汁排泄， 少部分经肾脏排泄。 来适可吸收快速来适可吸收快速血药浓度（ng/ml）氟伐他汀放射标记物口服3H氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml时间(小时)605040302010 00 2 4 6 8 10 1224Tse et al,1992a来适可直接作用于靶器官来适可直接作用于靶器官肝脏肝脏浓度（mg/kg)大剂量口服(大鼠，10mg/kg
3、)静脉给药(大鼠，0.24mg/kg)1614121086420血液 肝脏 肺 肾脏 心脏 脾 脑 肌肉 皮肤Tse et al.,1990蛋白结合率%血浆浓度（ng/ml)10 100 1,000 10,000 100,000来适可来适可与血浆蛋白紧密结合与血浆蛋白紧密结合100999897960Tse et al,1993大鼠人小鼠来适可很少通过血脑屏障来适可很少通过血脑屏障累积清除容积氟伐他汀洛伐他汀(微血管内皮细胞，37C)ml0.50.40.30.20.10.00 10 20 30 40 50 60 分钟Guillot et al., 1993来适可的排泄途径来适可的排泄途径放射活性
4、的排泄%100 80 60 40 20 0粪便尿健康志愿者3H氟伐他汀，40mg24 48 72 86 120小时Blum 1994肝药酶（肝药酶（CYP450）的特性的特性肝药酶可被诱导药物降解加快肝药酶可被抑制药物降解减慢，不良反应出现遗传因素50%以上药物的代谢通过以上药物的代谢通过CYP450其中50%通过-CYP450 3A4 25%通过-CYP450 2D6 18%通过-CYP450 2C9Rertz & Granneman.1997他汀药物所依赖的P450同功酶他汀药物氟伐他汀辛伐他汀普伐他汀西立伐他汀3阿托伐他汀4P450同功酶类型3A4 1+11+2C9+222？2D6+？1
5、A2-？1Vyas kp.1990.2 Transon C 1996.3 Boberg M et al. 19974 Warner.product Monograph其他药物所依赖的其他药物所依赖的P450同功酶同功酶CYP 2C9CYP 2C9双氯芬酸地西泮CYP 2D6CYP 2D6阿米替林可达因丙咪嗪 CYP 3A4CYP 3A4环孢素A红霉素非洛地平 硝苯地平伊曲康唑R-华法令胺碘酮奎尼丁Evans W.E., (eds.),1992他汀类药物与其他药物间的相互作用他汀类药物与其他药物间的相互作用法华令地高辛烟酸红霉素心得安环孢素来适可来适可-辛伐他汀辛伐他汀+-+普伐他汀普伐他汀-+
6、洛伐他汀洛伐他汀+-+-+Based on Jokubaitis 1994联合用药可引起横纹肌肌病联合用药可引起横纹肌肌病洛伐他汀 ： 烟酸、红霉素、吉非罗齐、环孢菌素辛伐他汀：环孢素A（兔实验）、吉非罗齐普伐他汀：吉非罗齐龙启才.1998来适可自上市以来，尚未见与药物有关的肌病、横纹肌溶解的报道。他汀类药代特性比较他汀类药代特性比较吸收肾排泄肝排泄(口服吸收%)半衰期(小时)洛伐他汀 辛伐他汀普伐他汀90%31%34%90%70%60%71%99959843-48亲水性xx通过血脑屏障xx活性代谢产物无有有有依赖CYP450 3A4代谢+来适可药代动力学特点小结药代动力学特点小结第一个人工合成的他汀类药物，结构独特口服吸收迅速且完全，血浆蛋白结合率高高选择性地作用于肝脏，直接抑制胆固醇的合成独特的药物代谢途径使药物间相互作用少无活性循环代谢产物，全身性副作用少
