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1、复发转移乳腺癌治疗若干问题讨论复发转移乳腺癌治疗若干问题讨论 NCCN BC Update 2009 307医院乳腺肿瘤科医院乳腺肿瘤科 江泽飞江泽飞 乳癌治疗乳癌治疗 数千年来数千年来 主要靠手术切除主要靠手术切除 By early 1500s surgery was the main treatment method for breast cancerNatural remedies included:milkgoat dungfrogslead platesPerforming a mastectomy without anaestheticRayter & Mansi. Medical
2、 Therapy of Breast Cancer 2003Surgery 3000 BC 1500s乳癌手术治疗发展乳癌手术治疗发展1894年年 乳癌根治术乳癌根治术1949年年 乳癌改良根治术乳癌改良根治术 乳癌扩大根治术乳癌扩大根治术1973-77年年 乳癌保乳手术乳癌保乳手术1992年年 保留腋窝的手术保留腋窝的手术乳癌手术治疗发展乳癌手术治疗发展1894年年 乳癌根治术乳癌根治术1949年年 乳癌乳癌改良改良根治术根治术 乳癌乳癌扩大扩大根治术根治术1973-77年年 乳癌保乳手术乳癌保乳手术1992年年 保留腋窝的手术保留腋窝的手术In 1950, the field of med
3、ical oncology begins to play a significant role in the treatment of breast cancer 化化 疗Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003Radiotherapy 3000 BC 1500s 1800sSurgeryHormonal manipulation 1937 19501960s乳癌手术治疗发展乳癌手术治疗发展1894年年 乳癌根治术乳癌根治术1949年年 乳癌扩大根治术乳癌扩大根治术 乳癌改良根治术乳癌改良根治术1973-77年年 乳癌保乳手术乳
4、癌保乳手术1992年年 保留腋窝的手术保留腋窝的手术肿瘤激素治疗肿瘤激素治疗 ( Hormonal Therapy ）n1973年三苯氧胺批准治疗晚期乳腺癌，年三苯氧胺批准治疗晚期乳腺癌，开启了乳腺癌内分泌药物治疗开启了乳腺癌内分泌药物治疗 的大门。的大门。1980s 化学药物治疗化学药物治疗( Chemotherapy) 时代时代n1980s中国开始进口和中国开始进口和 研发自己的阿霉素治疗研发自己的阿霉素治疗 乳腺癌，肿瘤化疗地位乳腺癌，肿瘤化疗地位 进一步提高进一步提高 Doxorubicin 多柔比星多柔比星1990s乳癌手术治疗发展乳癌手术治疗发展1894年年 乳癌根治术乳癌根治术1
5、949年年 乳癌扩大根治术乳癌扩大根治术 乳癌改良根治术乳癌改良根治术1973-77年年 乳癌保乳手术乳癌保乳手术1992年年 保留腋窝的手术保留腋窝的手术是否需要更高剂量是否需要更高剂量 ?n “高剂量高剂量”并不优于并不优于“标准剂量标准剂量”n阿霉素阿霉素nHenderson I.C., er al. JCO. 21:976-83, 2003n环磷酰胺环磷酰胺nFisher B., et al. JCO. 17:3374-88, 1999, Fisher B., et al. JCO. 15:1858-1869, 1997药物性卵巢功能抑制药物性卵巢功能抑制 代替代替 手术去势手术去势
6、肿瘤激素治疗肿瘤激素治疗 ( Hormonal Therapy ）n1990 新型芳香化酶抑制剂取代三苯新型芳香化酶抑制剂取代三苯氧胺成为绝经后乳腺癌患者内分泌治氧胺成为绝经后乳腺癌患者内分泌治疗新标准。疗新标准。 Trastuzumab, the first biological therapy in HER2-positive breast cancer patients in 1997 BiologicalRayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003ChemotherapyRadiotherapy 3000 BC 1500s
7、1800sSurgeryHormonal manipulation 1937 1950 1997乳癌治疗指南乳癌治疗指南 / 专家共识专家共识 St. Gallen(欧洲欧洲)NIH ( 美国美国 )NCCN ( 美国美国 )19781983 1988 1992 1995 1998 2001 2003200519801985 1990200019962006cNCCN 中国乳癌临床实践指南中国乳癌临床实践指南2006年年 乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识2006NCCN Practice Guidelines in OncologyWidely recognized a
8、nd applied as the standard of care in the United States in both the academic and community practice settingsUsed extensively by insurance companies (including Medicare) to set coverage policy2000s我们如何迎接分子靶向治疗时代我们如何迎接分子靶向治疗时代乳癌治疗指南乳癌治疗指南 / 专家共识专家共识 St. Gallen(欧洲欧洲)NIH ( 美国美国 )NCCN ( 美国美国 )19781983 19
9、88 1992 1995 1998 2001 2003200519801985 1990200019962006cNCCN 中国乳癌临床实践指南中国乳癌临床实践指南2006年年 乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识2006中国版中国版 cNCCN 乳腺癌临床实践指南乳腺癌临床实践指南 洋为中用洋为中用 2006 2009 USA to China NCCN乳腺癌治疗指南乳腺癌治疗指南2006 -NCCN cNCCN 中国版乳腺癌临床实践指南中国版乳腺癌临床实践指南St.Gallen 专家共识专家共识中国专家参与的国际研究结果（中国专家参与的国际研究结果（E / AI / H
10、 / L）中国医生的宝贵实践经验、建议和批评意见中国医生的宝贵实践经验、建议和批评意见 Risk Risk Category Category 1 1 End. Resp. End. Resp.2 2 End. Resp. End. Resp. Uncertain2,3 End. End. Non Non Resp. Resp.2 2 Low Risk Low Risk Average Average Risk Risk HER2+ HER2+ Higher Risk Higher Risk HER2+ HER2+ET ETET alone orCT ET(CT+ET)TrastuzumabC
11、T ET(CT+ET)TrastuzumabNA2CTTrastuzumabCT ET(CT+ET)TrastuzumabCT TrastuzumabCT ET(CT+ET)TrastuzumabDSCF1654St.Gallen 辅助治疗的基本原则辅助治疗的基本原则 复发转移或复发转移或IV期乳腺癌的治疗期乳腺癌的治疗 局部治疗局部治疗 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗 新的治疗方案新的治疗方案NCCN乳腺癌临床实践指南中国版乳腺癌临床实践指南中国版 20072007 中国版中国版 NCCN 增加的内容增加的内容 MRI / PET-CT 的诊断价值的诊断价值年轻患者的保乳问题年轻患者的保乳问
12、题Her-2检测的标准化检测的标准化靶向靶向Her-2的治疗的治疗强调新辅助治疗的若干问题强调新辅助治疗的若干问题 2008年年NCCN乳腺癌治疗指南更新要点乳腺癌治疗指南更新要点 基因芯片技术临床应用基因芯片技术临床应用 21基因检测（基因检测（Oncotype ）避免治疗过度）避免治疗过度 辅助化疗增加非蒽环的辅助化疗增加非蒽环的 TC方案方案化疗新药化疗新药 Ixabepilone - 紫杉类耐药晚期乳癌患者的新希望紫杉类耐药晚期乳癌患者的新希望靶向靶向HER-2基因治疗又一重大突破基因治疗又一重大突破 Lapatinib临床应用临床应用强调全身治疗同时重视局部治疗强调全身治疗同时重视局
13、部治疗 特殊情况的处理特殊情况的处理 - 炎性乳腺癌的处理炎性乳腺癌的处理 NCCN Breast Cancer 2009 如何合理选择辅助化疗如何合理选择辅助化疗 需要化疗的中低危患者需要化疗的中低危患者 TC / AC (CE) 中危中危 ( 三阴性三阴性 LN=0 ) CAF / CEF / A(E)C T HER-2 ( + ) AC(CE) TH A(E)CTH TCH中中/高危高危 HER-2 ( - ) TAC AC(CE)-P1 / D3 FEC-T 延长复发转移乳癌生存的策略延长复发转移乳癌生存的策略 选择最佳的一线治疗选择最佳的一线治疗 合理选用综合治疗手段合理选用综合治疗
14、手段 HR ( + ) 可以首选内分泌治疗可以首选内分泌治疗及时采用分子靶向治疗及时采用分子靶向治疗适合的联合化疗以及单药维持治疗适合的联合化疗以及单药维持治疗积极局部治疗积极局部治疗合理的姑息治疗合理的姑息治疗如何选择合适的如何选择合适的内分泌治疗反应性患者内分泌治疗反应性患者 ?选择内分泌反应性患者选择内分泌反应性患者 “ 惰性乳癌惰性乳癌 ”激素受体阳性激素受体阳性 ER / PR ( + )老年老年无症状的内脏转移无症状的内脏转移 ( 如单纯骨转移如单纯骨转移 )术后无病间期长术后无病间期长既往内分泌治疗获益既往内分泌治疗获益乳腺癌内分泌治疗若干困惑和思考乳腺癌内分泌治疗若干困惑和思考
15、辅助治疗都用AI, 复发转移用啥 ? 1、换一种 AI 2、孕激素 3、三苯氧胺复发转移乳腺癌内分泌治疗复发转移乳腺癌内分泌治疗药物药物阿那曲唑阿那曲唑 、来曲唑、来曲唑 、依西美坦、依西美坦 氟维司群氟维司群他莫昔芬或托瑞米芬他莫昔芬或托瑞米芬醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮 根据现有文献资料，此类药物仅限于绝经后患者使用，绝经前患者根据现有文献资料，此类药物仅限于绝经后患者使用，绝经前患者 在采取卵巢功能抑制治疗后可参考绝经后内分泌指南。在采取卵巢功能抑制治疗后可参考绝经后内分泌指南。复发转移乳腺癌内分泌治疗复发转移乳腺癌内分泌治疗 cNCCN他莫昔芬辅助治疗失败的患者首选芳香
16、化酶抑制剂他莫昔芬辅助治疗失败的患者首选芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂治疗失败可选孕激素芳香化酶抑制剂治疗失败可选孕激素( (醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮/ /甲羟孕酮甲羟孕酮) )或氟维司群或氟维司群既往未用抗雌激素治疗或辅助治疗失败超过既往未用抗雌激素治疗或辅助治疗失败超过1 1年以上年以上者，仍可试用他莫昔芬或托瑞米芬者，仍可试用他莫昔芬或托瑞米芬ERER阳性的绝经前患者可先采取卵巢功能抑制治疗，阳性的绝经前患者可先采取卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南随后遵循绝经后妇女内分泌治疗指南如何正确合理的使用如何正确合理的使用分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗 ?ErbB Recept
17、or FamilyEGFRerbB-2/HER2 Tyrosinekinase domainReceptorerbB-3erbB-4HKI - 272TratuzumabLapatinibHerceptin ( H ) + Cytotoxics lPhase III trial: paclitaxel + H: Superior RR, TTP and OS, compared to paclitaxel ( Slamon D, NEJM 2001 ) FDA and EMEA approved (Pac + Doc; EU)lRandomized phase II trial: doceta
18、xel + H: Superior RR, TTP, and median OS compared to docetaxel ( Marty, M, et al, JCO 2005)Herceptin ( H ) + Cytotoxics lPhase IIs of Herceptin with other chemo: Vinorelbine: 68% RR (Burstein H, JCO 2003) Gemcitabine: 64% RR (Brufsky A, SABC 2004) Capecitabine: 77% RR (Xu, SABC 2004) Docetaxel q wee
19、k: 70% RR (Bines J, SABC 2003)aMedian TTP in monthsGBG-26: continuing Herceptin and switching chemotherapy prolongs TTP von Minckwitz et al 2008Time (weeks)XelodaHerceptin + XelodaProbability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0HR=0.69(2-sided p=0.034;1-sided p=0.017)24.3 (5.6)a35.6 (8.2)a10020405060708
20、01003090120110130 140 150 160 170 1802.6 monthsTime to Progession as Assessed by IRCCapecitabineLapatinib + Capecitabine0.00004P-value (log-rank, 1-sided)72 49Progressed or died19.136.7Median TTP, wk161163No. of pts0.49 (0.34, 0.71)Hazard ratio (95% CI)0.20.40.60.80.01.00Cumulative Progression-Free1
21、02030405060Time (weeks)70aMedian TTP in monthsHerceptin plus Xeloda doubles the TTP increment vs lapatinib plus XelodaEMEA Lapatinib Summary of Product Characteristics; US Lapatinib Prescribing Information 2007; Ryan et al 2008; von Minckwitz et al 2008EGF100151 Investigator assessment (TTP)10020405
22、060708010030Probability18.3(4.2)a23.9(5.5)aLapatinib + XelodaXeloda900.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time (weeks)HR=0.72p=0.0081.3 monthsGBG-26 Investigator assessment (TTP)Herceptin + XelodaXeloda2004080100 120 140 160 18060Probability0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time (weeks)HR=0.69 (2-sided p
23、=0.034;1-sided p=0.017)24.3(5.6)a35.6(8.2)a2.6 monthsProbability010203040Time from randomisation (weeks)0.00.20.40.60.81.05060Herceptin + lapatinibLapatinibHR=0.73; p=0.008 OShaughnessy et al 2008EGF104900: Herceptin plus lapatinib is superior to lapatinib alone (PFS)12.0(2.8)a8.1(1.9)aaMedian PFS i
24、n months0.9 months现代分子肿瘤学发展现代分子肿瘤学发展到分类治疗时代到分类治疗时代化疗应有的作用和地位化疗应有的作用和地位 ?不同类型乳癌不同类型乳癌 不同的治疗模式不同的治疗模式Negative阳性阳性ER / PgRHER-2NegativePositive 化化 疗疗 Hormone Non-responsive内分泌治疗内分泌治疗分子靶向治疗分子靶向治疗 选择最佳的一线化疗方案选择最佳的一线化疗方案蒽环类蒽环类 + 紫杉类紫杉类 目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一 AT方案方案ADM 50 mg/m2 IV d1 or EPI 75 10
25、0 mg/m2Taxol 175 mg/m2 IV by 3-h or Taxotere 75 mg/m2 1 / 21 - 28 d蒽环类蒽环类 和和 紫杉类紫杉类目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一对于未用过蒽环类对于未用过蒽环类 和和 紫杉类的晚期患者紫杉类的晚期患者可能是术前新辅助治疗的最佳方案可能是术前新辅助治疗的最佳方案没有在术后辅助治疗的推荐方案中没有在术后辅助治疗的推荐方案中复发转移患者中应用机会不多复发转移患者中应用机会不多不是蒽环类治疗失败患者的最佳选择不是蒽环类治疗失败患者的最佳选择 蒽环类成为辅助治疗基本药物蒽环类成为辅助治疗基本药物复发转移
26、乳癌的一线治疗复发转移乳癌的一线治疗 ?复发转移乳腺癌化疗复发转移乳腺癌化疗 蒽环类治疗失败蒽环类治疗失败 HR- ABCGT (吉西他滨吉西他滨 + 紫杉醇紫杉醇 ) 健择健择 联合联合 紫杉醇紫杉醇 一线一线治疗复发转移乳腺癌治疗复发转移乳腺癌 总生存率结果总生存率结果总体生存几率复发转移乳腺癌化疗复发转移乳腺癌化疗 蒽环类治疗失败蒽环类治疗失败 HR- ABC XT ( 多西他赛多西他赛 + 卡倍他滨卡倍他滨 )当越来越多的患者接受紫杉类当越来越多的患者接受紫杉类作为术后辅助治疗的时候作为术后辅助治疗的时候复发转移病人的复发转移病人的一线首选化疗一线首选化疗 ？复发转移乳腺癌化疗药物选择
27、原则复发转移乳腺癌化疗药物选择原则cNCCN 2008 1 1、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。 2 2、可以考虑的药物有、可以考虑的药物有 卡培他滨、长春瑞滨、卡培他滨、长春瑞滨、 吉西他滨和铂类吉西他滨和铂类， 3 3、可以采取、可以采取 单药单药 或或 联合联合 化疗化疗 GP / NP / XN GP / NP / XN GX GN GX GN Phase III Trial of Gemcitabine Plus Docetaxel (GD) Compared to Capecitabine Plus Docetaxel (CD) wit
28、h Planned Crossover to the Alternate Single Agent in Metastatic Breast Cancer (MBC)Seidman A, et alASCO 2009, Abstract 1000Oral Abstract Session67GD vs CD: Study Design68Seidman et al. ASCO 2009. Abstract 1000DosesG: 1000 mg/m2 d1,8C: 1000 mg/m2 BID d1-14D: 75 mg/m2 d1 q3wGemcitabine- docetaxelN=472
29、Capecitabine- docetaxelCapecitabineGemcitabineuntil progressionuntil progressionOff studyFollow-upPrimary endpoint: TTPSecondary endpoints: toxicities, ORR, OSOff studyFollow-upMBC with no taxane for MBC 6 months prior Stratification factors:l 1st vs 2nd line treatmentl Prior anthracyclinel Visceral
30、 diseasel ECOG PSl Measurable vs non- measurable diseaseGD vs CD: Response and Survival69Seidman et al. ASCO 2009. Abstract 1000CAPEGEMpMedian OS (months)2323,30,785After Cross OverCGpRR %15.37.10.184Median TTP (months)4.52.30.145Before Cross OverD + GEMD + CAPEpRR %34.840.80,216Median TTP (months)9
31、.38.90.385 延长复发转移乳癌生存的策略延长复发转移乳癌生存的策略 选择最佳的一线治疗选择最佳的一线治疗 合理选用综合治疗手段合理选用综合治疗手段 HR ( + ) 可以首选内分泌治疗可以首选内分泌治疗及时采用分子靶向治疗及时采用分子靶向治疗适合的联合化疗以及单药维持治疗适合的联合化疗以及单药维持治疗积极局部治疗积极局部治疗合理的姑息治疗合理的姑息治疗 建立科学合理的骨转移综合诊疗体系建立科学合理的骨转移综合诊疗体系 放射治疗放射治疗外科手术外科手术内分泌治疗内分泌治疗化学治疗化学治疗 分子靶向治疗分子靶向治疗 双磷酸盐类双磷酸盐类 脑转移并非完全无药可治脑转移并非完全无药可治Trea
32、tment of metastaticcentral nervous system diseaseWith 10% ORR, lapatinib trials in mCNS disease failed primary end points Oberhoff et al 2001; Lin et al 2007, 2008; Rivera et al 2006; Tsao et al 2006; Addeo et al 2007; Hedde et al 2007; Ekenel et al 2007*Extension study of Xeloda added to lapatinib
33、after lapatinib failuremCNS, metastatic central nervous system;WBRT, whole-brain radiation therapyORR (%)Lower et al 2003 (n=80, MBC)Kirsch et al 2005 (n=47, MBC)Church et al 2006 (n=22, MBC)Lichinitser et al 2007 (n=15, EBC)Verma et al 2007 (n=52, MBC)Bartsch et al 2007 (n=53, MBC)Pinder et al 2007
34、 (n=292, MBC)Brufsky et al 2008 (n=332, MBC)Park et al 2009 (n=78, MBC)Nam et al 2008 (n=56, MBC)Church et al 2008 (n=26, MBC)Dawood et al 2008 (n=280, invasive breast cancer)49.9261260.611.22133.517.513.612.811.911.628.9a9319.8NR9b + 3c29.45.55.54.03.06.1Median OS, monthsFrom diagnosis of mCNS dise
35、aseaPatients with HER2-negative and HER2-positive tumours; bPatients received chemotherapy only; cPatients received no further systemic therapyHerceptin prolongs survival in patients with mCNS diseaseHerceptinNo HerceptinStudyPreferred Therapy Regimens: NCCN guidelinesThe best management of any canc
36、er patient is in a clinical trialAdapted from NCCN Practice Guidelines in Oncology 2003;v.1肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择Negative阳性阳性ER / PgRHER-2NegativePositive 化疗化疗CapxolIxabepilone内分泌治疗内分泌治疗瑞宁得瑞宁得氟维司群氟维司群 Herceptin LapatinibAvastin注射用注射用重组抗重组抗 HER-2HER-2人源化单克隆抗体人源化单克隆抗体同步同步/ /序贯联合长春瑞滨序贯联合长春瑞滨 治疗
37、治疗HER-2HER-2过度表达的转移性乳腺癌过度表达的转移性乳腺癌 随机、对照、多中心随机、对照、多中心 期临床研究期临床研究 专家组专家组 孙孙 燕教授燕教授 宋三泰教授宋三泰教授 郭亚军教授郭亚军教授 石远凯教授石远凯教授 姚晨教授姚晨教授临床试验负责单位临床试验负责单位 军事科学院附属军事科学院附属307307医院医院 江泽飞教授江泽飞教授(PI)(PI)生物统计学专家生物统计学专家 南京医科大学流行病与卫生统计学系南京医科大学流行病与卫生统计学系 于浩教授于浩教授C302 MBC - 临床试验临床试验 泰索帝联合卡培他滨泰索帝联合卡培他滨对比对比泰索帝联合顺铂泰索帝联合顺铂治疗蒽环类
38、化疗失败的治疗蒽环类化疗失败的局部晚期和局部晚期和/或转移性乳腺癌或转移性乳腺癌随机、多中心临床研究随机、多中心临床研究( CBCSG 003 / TAX 625 )CBCSG 003 CBCSG 003 中国乳癌临床协作组中国乳癌临床协作组PI PI 江泽飞江泽飞 徐兵河徐兵河 科学决策科学决策 人文服务人文服务- 现代肿瘤防治新理念现代肿瘤防治新理念现代肿瘤防治新理念现代肿瘤防治新理念放射治疗放射治疗外科手术外科手术分子靶向治疗分子靶向治疗化学治疗化学治疗内分泌治疗内分泌治疗307307医院医院 2009.72009.7北京市丰台东大街北京市丰台东大街 8 8号号谢谢谢谢! 欢迎指导欢迎指导!
