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1、晚期非小细胞肺癌诊疗现状进展期NSCLC的诊疗现状综述常建华复旦大学附属肿瘤医院2016.3.12济南审批编号429524.022 有效期2017/3/14NSCLC诊疗的里程碑事件ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.199520002002200420052006200720082009201020112012201320142015任何含铂两药化疗无重大突破(紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和其他相比)吉非替尼获批用于EGFR突变NSCLC培美曲赛获批维持治疗用于非鳞癌NSCLC厄洛替尼与阿法替尼获批一线治疗EGFR突变的转移性NS
2、CLC报告EGFRT790M耐药突变厄洛替尼获批用于维持治疗培美曲赛治疗非鳞癌的疗效优于鳞癌Nivolumab获批用于二线治疗肺鳞癌二线多西他赛改善生存期色瑞替尼获批用于克唑替尼治疗后疾病进展或不能耐受ALK+转移性NSCLC患者培美曲赛二线治疗获批厄洛替尼二线治疗获批吉非替尼有效患者中发现EGFR突变NSCLC发现EML4-ALK转录选择性患者贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇改善生存期早期报告显示以PD-1/PD-L1轴为靶点的抗体有活性克唑替尼获批用于ALK+NSCLCRamucirumab联合多西他赛二线治疗获批克唑替尼治疗ROS1重排NSCLC有效三代EGFR-TKI治疗EGFRT790M有
3、活性且可分离野生型EGFR两药化疗较单药化疗改善PS2患者的生存期分子靶点分子靶点药物药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、阿法替尼、CO-1686, AZD9291ALK克唑替尼、克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib, XL999HER-2阿法替尼阿法替尼RET/ROS融合基因融合基因克唑替尼克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路通路Trametinib(GSK1120212)
4、，Pimastertib，Refametinib, TAK733PI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib越来越多的驱动基因被发现，肺癌诊断由传统病理向分子病理转变LiT,etal.JClinOncol2013.驱动基因检测的趋势复杂便捷静态动态单一基因多基因ClinCancerRes;20(6)March15,2014Burrell,etal,Nature2013肿瘤异质性进一步凸显血液检测的临床应用价值(E) overall survival of patients with and
5、without a genetic molecular alteration(A) First-line progression-free survival for patients with and without genetic alteration;BarlesiF,etalLancet.2016Jan14.伴驱动基因的晚期NSCLC患者生存优势明显伴驱动基因的进展期NSCLC的诊疗 Advanced NSCLCNon-SquamousSquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and
6、ALK negative1st generation EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo or CheckPoint i ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.进展期NSCLC的诊疗现状八项随机研究奠定了TKI在EGFR基因
7、突变阳性患者中一线治疗的地位对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月研究RR中位PFSIPASS71.2%vs47.3%9.8vs6.4月First-SIGNAL84.6%vs37.5%8.4vs6.7月WJTOG340562.1%vs32.2%9.6vs6.6月NEJGSG00273.7%vs30.7%10.8vs5.4月OPTIMAL83%vs36%13.1vs4.6月EURTAC58%vs15%9.7vs5.2月LUX-LUNG361%vs22%11.1vs6.9
8、月LUX-LUNG667%vs23%11.0vs5.6月1.MoketalNEJM2009;2.HanJY,etal.JClinOncol2012;3.MitsudomietalLancetOncology2010;4.MaemondoNEJM2010;5.ZhouC,etal.LancetOncol2011;6.RosellLancetOncol2012;7.YangJC,etal.JClinOncol2013.;8.WuYL,etal.LancetOncol2014.Lux-Lung3&6汇总分析提示: EGFR 突变患者一线TKI 治疗较化疗显著延长OS 合并OS常见突变LancetOn
9、col.2015Feb;16(2):Kaplan-Meier plot of progression-free survival (A)and overall survival (B) for all patients in the study cohort.Median survival rates are annotated in months.LinJJ,etal,JThoracOncol.2015Dec25.EGFR TKI治疗EGFR突变转移性肺腺癌患者5年生存率达到14.6%联合模式联合模式研究研究nEGFR 状态状态主要终点主要终点PFS(月月)插入化疗插入化疗FASTACTII
10、451未知未知PFS16.8*联合抗血管生成药物联合抗血管生成药物JO25567150突变突变PFS16同步化疗同步化疗NEJ009340突变突变OS_EGFRTKI联合治疗方案是否可以提高晚期NSCLC患者OS仍需进一步探索MokT,etal.2012ESMOAbstract1226OTerufumiKATO,etal.2014ASCOabstract8005.InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131一线EGFR-TKI的联合治疗相比EGFR TKI单药显著改善PFS*来自EGFR突变亚组数据一线EGFR TKI治疗至RECIST进展后继续TKI治疗的研究: A
11、SPIRATION18岁IV期EGFRM+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS20.00.20.40.60.81.00102030时间(月)PFSPFS2:14.1个月PFS1:11.0个月93例患者PD后持续接受厄洛替尼治疗K.Park,etal.2014ESMOAbstract1223o未引入分子标记物分析的情况下不支持一线EGFR TKI治疗进展后二线含铂两药化疗的基础上联合TKI治疗N=26518岁(日本20岁)WHOPS0-1组织学确认IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC既往未化疗一线吉非替尼治疗后获得CR/PR
12、4个月或SD6个月研究随机前疾病进展(RECIST)4周顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+吉非替尼250mg/d(n=133)顺铂75mg/m2培美曲塞500mg/m2(6个周期)+安慰剂250mg/d(n=132)R1:1主要终点:PFS次要终点:OSORRDCR安全性与耐受性健康相关QOL探索性终点:生物标志物中位随访11.2个月LancetOncol.2015Aug;16(8):990-8EGFRM+二线化疗1stPD2ndPD治疗有效4个周期入组Re-Challenge研究结果值得期待明确耐药机制是制定耐药后治疗策略的关键机制不明MET amplification
13、 3%Small cell + MET 1%Small cell 1%Small cell + T790M 2%MET + T790M 3%Unknown 18%HER28%T790M60%HER2 + T790M4%GarrawayLA,etalCancerDiscov.2012YuHAetal.ClinCancerRes2013;19:2240-2247IC50 相关性100x10x1x吉非替尼阿法替尼AZD9291EGFRmEGFRmEGFRmWTWTWTT790MT790MT790M第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应第一代
14、TKI 第二代TKI 第三代TKI第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂AZD9291 一线EGFR TKI耐药后的治疗选择JannePA,etal.NEnglJMed2015;372:1689-1699.AZD9291LowactivityWTreceptorLowactivityvs.IRandIGFRTargetEGFR-sensitisingmutationsTargetT790MresistancemutationDCR (CR+PR+SD) in patients with centrally tested T790M positive tumou
15、rs was 90% (141 / 157; 95% CI 84, 94)靶向药物获得性耐药透过现象看本质CancerDiscov.2015Nov;5(11)NatMed.2016Feb1EGFR TKI与其他靶向药物的联合11例c-Met过表达患者接受TKI+c-Met抑制剂治疗缓解率(RECIST):45.5%/疾病控制率:54.5%/疾病进展:45.5%其中5例c-Met过表达且不伴T790M的患者，疾病控制率为100%Gou LY, et al. 2015 ASCO Abstract 8091.患者性别年龄(岁)PS病理EGFR状态c-MET状态治疗临床获益初始缓解PFS(月)患者1女
16、322ADCL858R25%+;30%+阿昔替尼是PR6.1患者2女571ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是PR6.7患者3女541ADCDEL100%+吉非替尼+克唑替尼是PR患者4男421ADCDEL100%+*吉非替尼+克唑替尼是SD4.0患者5女500ADCDEL60%+吉非替尼+克唑替尼是SD治疗中患者6男611ADCL858RT790M(肝)15%+50%+(肺)阿法替尼+克唑替尼否PD51.0患者7女761ADCL858R5768T790M100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者8男664ADCDELT790M20%+;50%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者9男
17、631ADCL858RT790M80%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PD患者10男361ADCDELT790M70%+;20%+吉非替尼+c-MET抑制剂否SD5.7患者11男551ADCDELT790MMET100%+吉非替尼+c-MET抑制剂否PDGouLY,etal.2015ASCOAbstract8091.克唑替尼在ALK重排阳性患者中的治疗地位的奠定 研究研究N (ALK+)患者类型患者类型ORR (%)DOR (月月)PFS(月月) HR PFSPRO1149一线或经治患者一线或经治患者 60.849.1周9.7-PRO2261经治患者经治患者5342.9周8.5-PRO3347经
18、治患者经治患者65.3 vs 19.5-7.7vs3.00.49PRO4343一线患者一线患者74 vs 4512.3 vs 5.710.9vs7.00.451CamidgeDR.,etal.,LancetOncol,2012,13:1011-1019.2FramptonJE.Drugs2013;73(18):2031-2051.3ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385-94.4SolomonBJ,etal.NEnglJMed2014;371:2167-2177.指南推荐: ALK重排阳性患者的治疗策略与EGFR突变保持一致ALK重排的TKI获得性耐药机制Cami
19、dgeDR,etal.NatRevClinOncol.2014Aug;11(8):473-81.克唑替尼与Ceritinib经治的患者Alectinib仍有效Clinical Cancer Clinical Cancer ResearchResearchFeb. 27Feb. 27thth, 2015, 2015克唑替尼序贯克唑替尼序贯CeritinibCeritinib治疗带来长期生治疗带来长期生存存ASCEND-1N = 71Compassionate useN = 2回顾性人群N = 73 10个患者为克唑替尼一线治疗；53个患者克唑替尼治疗与Ceritinib治疗之间无间隔；2个患者因
20、为转氨酶升高和进行性肾囊肿停止克唑替尼治疗，其余均为PD后停药CrizotinibCrizotinibCeritinibCeritinibCrizotinib mPFSCrizotinib mPFSCeritinib mPFSCeritinib mPFSCombined mPFSCombined mPFSOSOSGainor, J. F. et al. Clin Cancer Res 2015; EpubGainor, J. F. et al. Clin Cancer Res 2015; Epub克唑替尼与Ceritinib的PFS克唑替尼耐药后的治疗选择CeritinibAlectinibA
21、P26113其他肺癌驱动基因的研究进展ROS1: 1-2%，克唑替尼 ORR: 74% BRAF突变: 2%，达拉菲尼 ORR: 70%cMET: 发生率1-10%，克唑替尼FISH: cMET扩增, ORR 64%IHC: cMET高表达, ORR 88%cMET 14号外显子突变已载入指南的靶向治疗药物ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.肺鳞癌靶向治疗的探索不伴驱动基因的进展期NSCLC的诊疗 ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.进展期NSCLC的诊疗现状Adva
22、nced NSCLCNon-SquamousSquamousFirst LineSecond LineEGFR mutation positiveALK rearrangementEGFR and ALK negative1st generation EGFR TKI or afatinibCrizotinib Chemo D+/-Bev3rd generation EGFR TKI/Chemo DCeritinib Chemo D+/-Bev or CheckPoint i Chemo D Docetaxel+/-ramucirumab or nivolumabThird LineChemo
23、 or CheckPoint i 指南推荐: 对EGFR野生型或突变状况未知的IV期NSCLC应根据PS评分选择合适的治疗策略NORR(%)PFS (mo)OS (mo)ECOG45991(Sandler A, 2006)PCPC+Bev (15mg/kg)4444341535P0.0014.56.2P0.00110.312.3P=0.003AVAiL2(Reck M, 2009)CGCG+Bev (7.5 mg/kg)CG+Bev (15 mg/kg)34734535120.134.1 (P0.001)30.4 (p=0.002)6.16.7 (p=0.003)6.5 (p=0.03)13.
24、113.6 (p=0.42)13.4 (p=0.761)SAiL3(Crino L, 2010)Standard Chemotherapy+ Bev 7.5/15 mg/kg22127.814.6JO199074(Niho S, 2011)PCPC+Bev (15mg/kg)591213160.7P=0.0015.96.9P=0.00923.422.8P=0.95BEYOND5PCPC+Bev (15mg/kg)13813826546.59.2P0.00117.724.3P=0.01541.NEnglJMed.2006;355(24):2542-50.2.JClinOncol2009;27:1
25、2271234.3.LancetOncol.2010;11(8):733-40.4.LungCancer76(2012)362367.5.ZhouCC,etal.JClinOncol2015.抗血管生成药物一线与标准化疗方案的联合优势显现Paz-Ares L, et al. 2015 ASCO Abstract LBA109.Stage IIIB/IV non-SQ NSCLCECOG PS 0-1Failed prior therapyN=582Nivolumab3mg/kg IV Q2WN=292Docetaxel75mg/m2 IV Q3W N=290Primary endpointOS
26、Secondary endpointORR PFS SafetyEfficacy by tumor PD-L1 expressionQuality of life (LCSS)R1: 1100806040200091827OS (%)Time (months)Nivolumab : OS=12.2 Docetaxel : OS=9.4HR=0.73 (96%CI: 0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%PFS (%)Time (month)Nivolumab: PFS=2.3 Docetaxel : PFS=4.2 HR=0.92 (96%CI: 0.77-
27、1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827Paz-AresL,etal.2015ASCOAbstractLBA109.免疫治疗对晚期非鳞癌患者的疗效令人鼓舞First Line Second Line Third Line Platinum+gemcitabine or taxaneGemcitabine+/-Vinorebine or taxaneClinical trial?Platinum+gemcitabine or taxanenivolumabTaxane+Ramucirumab orGemcitabine+/-vinor
28、ebineClinical trial2015BeforeAfter免疫治疗为肺鳞癌治疗带来新思路ThomasA,etal.NatRevClinOncol.2015Sep;12(9):511-26.未来进展期NSCLC个体化诊疗模式展望1.明确组织学取样流程最佳方法的多学科讨论2.活检3.形态学4.回顾患者和肿瘤数据整合的NGS为基础的检测方法以检测突变、扩增和易位EGFRALKROSRETBRAF其他可作为靶点的其他可作为靶点的变异变异没有可作为没有可作为靶点的变异靶点的变异1.一代EGFRTKI2.三代EGFRTKICNS疾病1.二代ALKTKI2.Crizotinib克唑替尼无CNS疾病1.克唑替尼2.二代ALKTKI临床研究：1.靶向治疗2.化疗或免疫检查点抑制剂CabozantinibBRAF抑制剂化疗或免疫治疗根据再次活检或液体活检换药或联合治疗治疗直至缓解、疾病进展或出现不可接受的不良事件诊断性工作组后续治疗治疗治疗中止分子学特征明确患者选择总结明确肺癌组织及分子病理类型是进展期NSCLC精准治疗的关键多学科综合诊疗为肺癌精准治疗提供保障血液检测的便捷、微创、可动态监测的优势在耐药监测及后续治疗方面作用凸显对伴驱动基因的进展期NSCLC，靶向治疗是保证患者最大治疗获益的关键肺癌免疫治疗的地位将进一步得到巩固谢谢观赏谢谢观赏
