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1、促排卵药物促排卵药物 主主 要要 内内 容容 各种方案的临床应用各种方案的临床应用4.3.2.1. 辅助生殖药物治疗的方案辅助生殖药物治疗的方案 促排卵促排卵药物的分类药物的分类 概概 述述l诱导排卵（ovulationinduction，OI)：对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。l控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation，COS)：以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。辅助生殖技术辅助生殖技术(assisted(assistedreproductivereproductivetec
2、hnologytechnology，ART)ART)促排卵促排卵药物的分类药物的分类抗雌激素抗雌激素类克克罗米芬米芬(CC)；芳香化芳香化酶抑制抑制剂来曲来曲唑(LE)；Gn类天然天然Gn和基因重和基因重组Gn；促性腺激素促性腺激素释放激素放激素类似物似物(GnRHa)GnRH激激动剂(GnRHagonist，GnRH-a)及及GnRH拮抗拮抗剂(GnRHantagonist，GnRH-A)；促排卵的促排卵的辅助用助用药:口服避孕口服避孕药(OC）、二）、二甲双胍；甲双胍；其他：多巴胺其他：多巴胺(DA)受体激受体激动剂溴溴隐亭、亭、卡麦角林和卡麦角林和诺果宁等。果宁等。促排卵促排卵药物的分类
3、药物的分类抗雌激素抗雌激素类克克罗米芬米芬(CC)u主要成分主要成分为枸枸橼酸酸氯米芬；米芬；u对雌激素有弱的激雌激素有弱的激动与与强的拮抗双重作用；的拮抗双重作用；u服服药当日，其抗雌效当日，其抗雌效应表表现为潮潮热，3-5d后表后表现为宫颈黏液和内膜改黏液和内膜改变；u与雌激素同用与雌激素同用时，可减弱其，可减弱其对子子宫内膜厚度的内膜厚度的影响。影响。促排卵促排卵药物的分类药物的分类芳香化芳香化酶抑制抑制剂来曲来曲唑(LE)u耐受性好，主要副作用：胃耐受性好，主要副作用：胃肠道反道反应。u促排机制可能促排机制可能为：1）阻断雌激素的）阻断雌激素的产生，解除雌激素生，解除雌激素对下丘下丘脑
4、-垂体垂体-性腺性腺轴的的负反反馈抑制，抑制，导致致Gn的分泌增加而促的分泌增加而促进卵泡卵泡发育；育；2）阻断雄激素）阻断雄激素转化化为雌激素，从而增雌激素，从而增强FSH受体的受体的表达促使卵泡表达促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄育。卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰可刺激胰岛素素样生生长因子因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周通子的表达增多，在外周通过IGF-I系系统提高卵巢提高卵巢对激素的反激素的反应性。性。促排卵促排卵药物的分类药物的分类Gn类天然天然Gn和基因重和基因重组Gnu天然天然Gn：从从绝经妇女尿中提取的女尿中提取的Gn，如人，如人绝
5、经促性腺激素促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)；从孕从孕妇尿中提取的人尿中提取的人绒毛膜促性腺激素毛膜促性腺激素(uhCG)；u基因重基因重组Gn：重：重组FSH(rFSH)、重、重组促黄体生成促黄体生成素素(rLH)和重和重组hCG(rhCG)。促排卵促排卵药物的分类药物的分类促性腺激素促性腺激素释放激素放激素类似物：似物：GnRH-au具有更好的具有更好的稳定性，定性，亲酯性大，与血性大，与血浆蛋白的蛋白的结合力提高，半衰期合力提高，半衰期长。u分分为短效制短效制剂和和长效制效制剂：短效制：短效制剂为每日使每日使用，而用，而长效制效制剂有有1、3、4、
6、6和和12个月使用个月使用1次之分。次之分。u起效快、作用起效快、作用时间短，停短，停药后垂体功能即迅速恢后垂体功能即迅速恢复，抑制作用复，抑制作用为剂量依量依赖性。性。u一一项包括包括45个随机个随机对照照试验(RCT)共共7511名名妇女女的的Meta分析指出：分析指出：GnRH-A方案和方案和GnRH-a长方案方案二者在妊娠率和活二者在妊娠率和活产率方面无明率方面无明显统计学差异，但学差异，但使用使用GnRH-A的患者的患者OHSS的的发生率明生率明显低于使用低于使用GnRH-a的患者，差异有的患者，差异有统计学意学意义。促排卵促排卵药物的分类药物的分类促性腺激素促性腺激素释放激素放激素
7、类似物：似物：GnRH-A促排卵促排卵药物的分类药物的分类促排卵的促排卵的辅助用助用药:口服避孕口服避孕药(OC）u提前提前给予予OC抑制卵泡抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊育，可减少功能性卵巢囊肿的的发生率，避免生率，避免GnRH-a开始用开始用药时的意外妊娠；的意外妊娠；u利用利用OC调整月整月经周期的作用，周期的作用，选择促排开始的促排开始的时间，便于合理安排取卵，便于合理安排取卵时间及平均分配工作量。及平均分配工作量。促排卵促排卵药物的分类药物的分类促排卵的促排卵的辅助用助用药:二甲双胍二甲双胍u双胍双胍类胰胰岛素增敏素增敏剂，通，通过抑制肝糖抑制肝糖输出，增加外出，增加外周周组织对糖
8、的糖的摄取，取，发挥降血糖、降胰降血糖、降胰岛素作用；素作用；u通通过抑制体内抑制体内17羟化化酶的活性而降低体内雄激素的活性而降低体内雄激素水平；水平；uPCOS患者中，与安慰患者中，与安慰剂或不用或不用药组比比较，ART前前或中或中给予二甲双胍不能提高活予二甲双胍不能提高活产率及率及临床妊娠率、床妊娠率、但可使但可使OHSS的的风险降低降低70-80，可能通，可能通过影响影响颗粒粒细胞上胞上FSH受体的表达及活性受体的表达及活性发挥作用。作用。辅助生殖药物治疗方案辅助生殖药物治疗方案uOI方案方案(配合配合IUI或指或指导同房同房试孕孕)CC芳香化芳香化酶抑制抑制剂GnuCOS方案方案Gn
9、RH-a长方案方案GnRH-a短方案短方案GnRH-a超短方案超短方案GnRH-a超超长方案方案GnRH-A方案方案OIOI方案方案CC主要用于:lPCOS：一线促排卵治疗。a.CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3-6个月，治疗超过6个月不推荐再用；b.CC成功诱导排卵3-4个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；c.轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗；l黄体功能不足：对于卵泡发育不良的黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵；l因排卵不良导致的不孕：建议先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素。CC可有效改善排卵不良；l其它：不明原因不孕症、EMsI或II期等，CC有益于患者获得临床妊娠。OIO
10、I方案方案芳香化酶抑制剂主要用于：PCOS：现有的Meta分析和RCT研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷无统计学差异，因此LE可能成为PCOS一线促排卵药物；其它：对不明原因不孕症、EMsI期或II期，LE的疗效尚不明确。OIOI方案方案Gn包括uhMG、rFSH、rLH、hCG等。主要用于：l下丘下丘脑-垂体中枢排卵障碍：垂体中枢排卵障碍：建议FSH与LH同时促排。推荐hMG为首选用药；建议在诱导排卵时给予雌、孕激素序贯治疗预处理；lPCOS：二线促排用药，应用于CC抵抗者选择小剂量FSH递增方案：起始量50-75IUd；注射
11、14d卵巢无反应，逐渐加量，7d为一观察期；递增量为前次剂量的50%；最大剂量不超过225IUd；不建议超过6个排卵周期；l黄体功能不足：黄体功能不足：临床经验性应用Gn治疗黄体功能不足；l因排卵不良因排卵不良导致的不孕：致的不孕：先纠正引起排卵不良相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良，但需充分评估利弊后选择适宜剂量；l其它：其它：不明原因不孕症、EMsI-II期，配合IUI治疗有益于妊娠结局。COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a长方案COS中最普遍的方案。lGnRH-a可使用短效制可使用短效制剂，也可，也可选用用长效效缓释制制剂。2013年年Cochrane分析分析显示，示，
12、这两种制两种制剂的的临床妊娠率和床妊娠率和OHSS率无率无显著差著差别，但，但长效制效制剂的的Gn用量更高，促排天数更用量更高，促排天数更长。lGn的启的启动剂量需要根据患者的年量需要根据患者的年龄、基、基础窦卵泡、基卵泡、基础FSH和体表面和体表面积综合决定。合决定。一般一般 35岁：225-300IU/d启启动；30-35岁：150-225IU/d或更低或更低剂量启量启动；30岁：112.5-150IU/d启启动。l用用药4-5d后后监测卵泡和卵泡和E2水平。根据卵泡数、直径和水平。根据卵泡数、直径和FSH、LH和和E2水平水平调整整Gn用量。当用量。当2-3个主个主导卵泡直径达到卵泡直径
13、达到18mm，平均每成熟卵泡，平均每成熟卵泡E2达达200-300ng/L时，注射，注射HCG5000-10000U或或rHCG0.25g，36-38h后取卵；通常后取卵；通常Gn促卵促卵时间为10-13d。COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a长方案优点：抑制早抑制早发LH峰，减少取消周期数，卵泡同步性好，峰，减少取消周期数，卵泡同步性好，获卵多，卵多，临床妊娠率床妊娠率稳定，可通定，可通过调整启整启动时间避免假日取卵。避免假日取卵。缺点：垂体降垂体降调节后的低雌水平后的低雌水平导致致围绝经期改期改变，以及黄，以及黄体功能不足，体功能不足，OHSS的的发生率增加，生率增加，Gn用量、用量、
14、时间和和费用均用均增加，治增加，治疗时间长。激。激动剂的激的激发作用可能会作用可能会产生黄体囊生黄体囊肿。一般在使用激一般在使用激动剂1周后需复周后需复查有无囊有无囊肿。若囊。若囊肿在在2cm左右，左右，可可进行穿刺引流并送病行穿刺引流并送病检。2011年年Meta分析：与短方案和超短方案相比，分析：与短方案和超短方案相比，长方案的方案的获卵卵数更多，数更多，临床妊娠率更高，但使用的床妊娠率更高，但使用的Gn量也更多。量也更多。COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a短方案l利用利用GnRH-a的激的激发作用，月作用，月经第第2日使用短效激日使用短效激动剂直直至至hCG日，第日，第3日用日用G
15、n促排。促排。l由于由于GnRH-a的激的激发作用持作用持续几天，几天，Gn促排的第促排的第4-5日日监测时，LH水平仍可能高于基水平仍可能高于基础值。l判断是否出判断是否出现早早发LH峰峰时应慎重，需慎重，需结合孕合孕酮水平分析。水平分析。l在卵巢反在卵巢反应正常的人群中，短方案的正常的人群中，短方案的临床妊娠率低于床妊娠率低于长方方案；案；现多用于卵巢反多用于卵巢反应不良的患者。不良的患者。COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a超短方案l利用利用GnRH-a的激的激发作用，月作用，月经第第2日使用短效激日使用短效激动剂，第，第3日用日用Gn促排卵，使用促排卵，使用Gn的第的第4日停用短效
16、激日停用短效激动剂。l大多大多应用于卵巢用于卵巢储备差的患者。差的患者。COSCOS方案介绍方案介绍GnRH-a超长方案l月月经第第2日注射日注射长效效GnRH-a全量或半量，全量或半量，28d后注射第后注射第2次，次，14d后根据后根据FSH、LH和和E2水平、卵泡直径及数量启水平、卵泡直径及数量启动Gn促促排，或者在首次注射排，或者在首次注射长效效GnRH-a全量或半量全量或半量28d后，使用后，使用短效短效GnRH-a的同的同时启启动Gn促排。促排。l改良超改良超长方案：黄体中期使用方案：黄体中期使用长效效GnRH-a半量，半量，14d后再后再肌注肌注长效效GnRH-a半量，然后再等待半
17、量，然后再等待14d后启后启动Gn促排。促排。l该方案可能方案可能对LH抑制抑制较深，需要深，需要补充充LH或用或用HMG启启动。l适用于适用于EMs或反复着床失或反复着床失败患者，卵巢患者，卵巢储备较少者慎用。少者慎用。GnRH-A方案l卵泡中晚期用卵泡中晚期用GnRH-A抑制提前出抑制提前出现的的LH峰，具有使峰，具有使用方便、促排用方便、促排时间短、用短、用药少且无少且无“flare-up”效效应、不不产生囊生囊肿、保留垂体反、保留垂体反应性、性、显著降低著降低OHSS等等优点。点。l用用药时机：机：a)固定固定给药：在：在给予予Gn超促排后第超促排后第5-7日加用拮抗日加用拮抗剂；b)
18、灵活灵活给药：根据卵泡大小和：根据卵泡大小和LH水平加用拮抗水平加用拮抗剂，一般，一般选择主主导卵泡直径达卵泡直径达14mm或者或者LH10IU/L时加用。加用。lLH添加：卵泡添加：卵泡发育中晚期，当育中晚期，当LH1IU/L或高或高龄(年年龄 38岁)低反低反应患者可考患者可考虑加用加用rLH75-150IU/d。COSCOS方案介绍方案介绍各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢正常反应人群年年龄35岁；卵巢卵巢储备功能正常功能正常1.0-1.4g/L抗苗勒管激素抗苗勒管激素(AMH)3.5-4.0)g/L，AFC为7-l4个，基个，基础FSH10IU/L；既往无卵巢低反既往无卵巢低反应
19、或高反或高反应的的IVF周期取消史。周期取消史。治治疗方案：正常反方案：正常反应患者患者COH的目的目标是提高卵子是提高卵子质量，尽量，尽可能可能获得最佳的得最佳的IVF结局。最合适的局。最合适的获卵数目卵数目为5-l5个，卵个，卵子成熟率高，子成熟率高，质量佳，能量佳，能够获得得较好的好的IVF临床床结局。局。各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢正常反应人群GnRH-a长方案：方案：优于其它常于其它常规促排方案及微刺激方案，促排方案及微刺激方案，其其获卵数、卵数、临床妊娠率和持床妊娠率和持续妊娠率妊娠率显著增加。有利于卵泡著增加。有利于卵泡生生长发育的同步化，可增加高育的同步化，可增加高
20、质量卵子数目及提高子量卵子数目及提高子宫内膜内膜容受性。容受性。GnRH-A方案：其与激方案：其与激动剂长方案的妊娠方案的妊娠结局相似。由于局相似。由于拮抗拮抗剂方案用方案用药时间短、短、简单方便、患者治方便、患者治疗费等等负担担轻，依从性好，因此越来越受到青依从性好，因此越来越受到青睐。各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢高反应人群年年龄：年：年轻女性高反女性高反应者多，一般者多，一般4.5IU预测高反高反应的假阳性和假阴性率均的假阳性和假阴性率均较低；低；月月经周期：周期周期：周期长的稀的稀发者者发生高反生高反应的几率大；的几率大；对促排促排药物的反物的反应：在既往的促排周期中有多卵泡
21、：在既往的促排周期中有多卵泡(直径直径12-14mm卵泡卵泡15个个)发育，或采卵数目育，或采卵数目18个，或既往有个，或既往有OHSS发生。生。各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢高反应人群常用治常用治疗方案：方案：GnRH-A方案：通常方案：通常Gn100-200IU/d启启动，超声，超声监测卵泡卵泡生生长速度以速度以调节Gn用量，主用量，主张逐逐渐增量方案，一次增量增量方案，一次增量37.5-75.0IU；可用；可用GnRH-a/降低降低剂量量hcG(3000-5000IU)，即即GnRH-a+hCG降量双扳机可防止卵巢降量双扳机可防止卵巢过度刺激；度刺激；不成熟卵体外成熟不成熟卵体
22、外成熟(IVM)方案：减少方案：减少应用用Gn的天数卵泡的天数卵泡生生长至至14mm采卵、体外培养成熟后行采卵、体外培养成熟后行ICSI；微刺激方案：微刺激方案：CC+小小剂量量Gn/LE+小小剂量量Gn。各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢低反应(poorovarianresponse，POR)人群至少至少满足以下足以下3条中的条中的2条即可条即可诊断：断：高高龄(40岁）或存在卵巢反）或存在卵巢反应不良的其它危不良的其它危险因素；因素；前次前次IVF周期周期POR，常，常规方案方案获卵卵3个；个；卵巢卵巢储备下降下降(AFC57个或个或AMH10mm的卵泡，的卵泡，E2658.8-73
23、2.0pmol/L；卵泡；卵泡发育育缓慢，由直径增慢，由直径增长l-2mm/d减减缓至至3d内增内增长2mm。u降降调节后垂体抑制后垂体抑制过深，而患者又缺乏内源性深，而患者又缺乏内源性LH是是SOR的的主要原因；卵巢主要原因；卵巢储备不足、携不足、携带LH变异体、异体、GnRH-a剂量量过大等也是慢反大等也是慢反应的成因。的成因。各种方案的临床应用各种方案的临床应用卵巢慢反应人群的处理：增加增加FSH剂量；量；添加外源性添加外源性LH；进入周期前入周期前预处理：理：如果选择GnRH-a垂体降调节长方案，可考虑应用半量长效针剂甚至1/4-1/3剂量，以防止对垂体抑制过深。当LH1.0IU/L时
24、，也可考虑适当后推Gn使用时间；还可考虑启动Gn时即应用含有LH成分的制剂；选用非降用非降调节周期促排卵治周期促排卵治疗：当患者存在SOR病史甚至不良促排卵结局时，可以考虑更改方案。预处理及辅助治疗预处理及辅助治疗u口服避孕口服避孕药u二甲双胍二甲双胍u脱脱氢表雄表雄酮(DHEA)u人重人重组生生长激素激素u促排卵促排卵过程有程有张有弛；有弛；u综合合评估患者生育功能，个性化治估患者生育功能，个性化治疗；u全面全面调整内分泌状整内分泌状态；u避免无指避免无指针的促排卵治的促排卵治疗；u在促排治在促排治疗中，关注患者的心理状中，关注患者的心理状态；u生殖内分泌的基生殖内分泌的基础+临床床经验！结束语结束语谢谢大家聆听！谢谢大家聆听！33
