医学专题—第二章--药典与制药用水4387

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1、第二第二(d r)(d r)章章 药典与制药用水药典与制药用水山西药科职业山西药科职业山西药科职业山西药科职业(zhy)(zhy)(zhy)(zhy)学院学院学院学院主讲人主讲人主讲人主讲人: : : :李宝霞李宝霞李宝霞李宝霞第一页，共六十五页。美国药典(yodin)中制药用水使用原则第二页，共六十五页。第三页，共六十五页。 中国药典对制药用水水质指标检测方法(fngf)电导率测定法总有机碳测定法微生物限度和细菌内毒素的相关要求第四页，共六十五页。新版GMP对制药用水有三个层次(cngc)(cngc)的要求第五页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第九十六条制药用水应当

2、适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 检查(jinch)要点软件：饮用水、纯化水、注射用水STP(技术标准)和SOP第六页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保(qubo)制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。检查要点: 工艺用水的工艺流程图和分配管路图 工艺用水操作规程、过程控制规程， 含取样和记录 系统的清洁、消毒方法、频率及日常 监控结果 纯化水、注射用水系统的验证第七页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第

3、九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。检查要点：1、结构设计应简单、可靠、拆装简便需提供材质证明2、储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器（档案，验证要体现）3、管路分布图，管道是否存在死角、盲管、光洁度4、支管的长度是否小于其管径的的6倍，并小于主管路径 的3倍。5、为了有效和可重复的清洗(qngx)通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D2.0（通常仪器和阀门）第八页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当

4、能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环 。检查要点：纯化水、注射用水系统的储存、分布措施验证(ynzhng)方案 第九页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录 检查要点:工艺(gngy)用水的定期监测规程相应的监测记录和报告第十页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)警戒限度和纠偏限度只适用于工艺用水系统的运行(ynxng)监控警戒限度和纠偏限度只能在法定标准之内超出警戒限度和纠偏限度不等于水系统已危及产品质量第十一页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi

5、)(yoqi)第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。软件(run jin)：水系统清洗消毒灭菌操作规程水系统微生物污染警戒限度和纠偏限度操作规程（应采取的应对措施)第十二页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)警戒限度系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正(jizhng)措施的限度标准。纠偏限度系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。 第十三页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)必

6、要时，应当定期(dngq)监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。软件：文件和记录 第十四页，共六十五页。2010版GMP要求(yoqi)(yoqi)第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净(jijng)区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。硬件：各使用点软件：查看消毒剂和清洁剂的配制记录第十五页，共六十五页。GMP纯水系统纯水系统(xtng)(xtng)设计之设计之“死角死角”零死角（zero-dead leg）就是上图x的长度是0。这样的设计并不是在管路中的所有地方都是必须的（客户要求除外），

7、它大多使用在终端的使用点的地方。此处的水质要求应该是最高的，对于细菌的控制(kngzh)也是最严格的。零死角的构成右图。第十六页，共六十五页。 满足零死角的阀门称作“零死角阀门” 主要是一个零死角的阀座外加一个隔膜(gm)(gm)执行头。 死角，就是会造成水相对滞留的部分第十七页，共六十五页。GMP质量(zhling)(zhling)源于设计 近年来，国际上药品质量管理的理念也在不断发生变化，从“药品质量是通 过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药 品质量是通过良好的设计而生产出来的”即“质量源于设计”(QbD)理念。 这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的

8、质量。在配方设计、工艺路线确 定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据， 并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。 根据这种理念上的改变，就要求(yoqi)药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去 单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。 简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。第十八页，共六十五页。纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌(mi jn)巴氏消毒通常采用热交换器，以蒸汽或电加热作为热原，消毒的介质是系统中的纯化水本身；在设备和管道消毒中也可以直接将贮罐中的纯化水加热作为 消毒器，水温控制在80以上，开启水泵

9、循环冲刷水处理设备和管道第十九页，共六十五页。 巴斯德灭菌巴斯德灭菌(mi jn) 巴斯德灭菌（巴斯德灭菌（Pasteurization） 是法国科学家巴斯发明是法国科学家巴斯发明 的灭菌法，故又称巴氏消毒。的灭菌法，故又称巴氏消毒。 巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌，能有效地控制水系统的巴氏消毒适宜不耐热物品灭菌，能有效地控制水系统的 内源性微生物污染。内源性微生物污染。 制药系统常用制药系统常用(chn yn)的灭菌方法的灭菌方法第二十页，共六十五页。 巴斯德灭菌巴斯德灭菌巴斯德灭菌巴斯德灭菌(mi jn)(mi jn)方法方法 采采用用80以以上上的的热热水水(r shu)循循环环1-2h，是

10、是纯纯化化水水系系统统行行之之有有效效的的消消毒毒灭灭菌菌方方法法,通通常常每每周周消消毒毒1-2次次,每每次次1-2h,其其微微生生物物污污染染水水平平能能有效地控制在低于有效地控制在低于50CFU/ml的水平。的水平。第二十一页，共六十五页。 臭氧臭氧臭氧臭氧(chuyng)(chuyng)消毒消毒消毒消毒 臭氧臭氧(O3) 常温、常压下无色，有特臭的气味，具有强氧化作常温、常压下无色，有特臭的气味，具有强氧化作 用。臭氧是一种强氧化剂，具高效用。臭氧是一种强氧化剂，具高效(o xio)广谱杀菌作用，杀菌率在广谱杀菌作用，杀菌率在 99%以上；以上； - 对细菌繁殖体、细菌芽胞、病毒、真菌

11、、原虫和贾弟鞭毛虫胞对细菌繁殖体、细菌芽胞、病毒、真菌、原虫和贾弟鞭毛虫胞 曩具较强的灭活效果。曩具较强的灭活效果。 - 能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显能有效地除去水中残留有机物、脱色、除嗅味、杀菌等具有显 著效果。著效果。 - 可降低水中总有机卤化物的浓度，而且不会产生有害的残留物。可降低水中总有机卤化物的浓度，而且不会产生有害的残留物。 - 受受PH、 温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视，自温度的影响很小。因此在国外受到普遍的重视，自 1905 年起，臭氧就开始用于水处理。年起，臭氧就开始用于水处理。第二十二页，共六十五页。 臭氧臭氧臭氧臭氧(chuyng)(

12、chuyng)消毒消毒消毒消毒 在水处理系统中，水罐、交换柱以及各种过滤器、在水处理系统中，水罐、交换柱以及各种过滤器、 膜和管道，会不断的滋生和污染微生物，目前臭膜和管道，会不断的滋生和污染微生物，目前臭 氧是纯水系统中去除氧是纯水系统中去除(q ch)细菌和病毒的最好方法之一。细菌和病毒的最好方法之一。第二十三页，共六十五页。 臭氧臭氧臭氧臭氧(chuyng)(chuyng)的灭菌原理的灭菌原理的灭菌原理的灭菌原理 O3灭菌有以下灭菌有以下3种形式：种形式： 1.臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细臭氧能破坏、分解细菌的细胞壁，很快地扩散透进细 胞内，氧化分解细菌内部葡萄糖所需的

13、酶，使细菌灭活胞内，氧化分解细菌内部葡萄糖所需的酶，使细菌灭活 死亡死亡(swng)。 2.破坏细菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用，破坏它破坏细菌的新陈代谢直接与细菌、病毒作用，破坏它 们的细胞器和们的细胞器和DNA、RNA，导致细菌死亡。，导致细菌死亡。 3.透过细胞膜组织，侵入细胞内，作用于外膜的脂蛋白透过细胞膜组织，侵入细胞内，作用于外膜的脂蛋白 和内部的脂多糖等大分子聚合物，和内部的脂多糖等大分子聚合物， 使细菌发生通透性畸使细菌发生通透性畸 变而溶解死亡。变而溶解死亡。第二十四页，共六十五页。 存在存在存在存在(cnzi)(cnzi)的问题的问题的问题的问题 - 臭氧稳定性差容易分解

14、臭氧稳定性差容易分解(fnji)为氧气，故不能装瓶储为氧气，故不能装瓶储 存和运输，必须现场制备立即使用。存和运输，必须现场制备立即使用。 - 设备投资大、电耗大、成本高，造成运输管理设备投资大、电耗大、成本高，造成运输管理 比较复杂。比较复杂。第二十五页，共六十五页。 臭氧臭氧臭氧臭氧(chuyng)(chuyng)消毒的注意事项消毒的注意事项消毒的注意事项消毒的注意事项 - 臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。臭氧最适用于水质及用水量比较稳定的系统。 - 水中有机物含量对灭菌效果有一定影响；水中浊度水中有机物含量对灭菌效果有一定影响；水中浊度 小于小于5mg / L影响极微，增大时臭氧

15、的消耗量将会升高，影响极微，增大时臭氧的消耗量将会升高， 其消毒能力降低。其消毒能力降低。 - 污染有机物的水中用臭氧处理污染有机物的水中用臭氧处理(chl)后，大的有机物分子会破后，大的有机物分子会破 裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网裂成微生物新陈代谢的营养源，因此，在没有维持管网 臭氧浓度的情况下会使水质恶化。臭氧浓度的情况下会使水质恶化。第二十六页，共六十五页。 残存残存残存残存(cncn)(cncn)臭氧去除法臭氧去除法臭氧去除法臭氧去除法 臭氧残存量一般臭氧残存量一般(ybn)控制在小于控制在小于0.0005-0.5 mg/L的水平。的水平。 去除方法有活性炭过滤、热

16、破坏、紫外线辐射等。最去除方法有活性炭过滤、热破坏、紫外线辐射等。最 常用的方法是紫外线辐射，一般消除常用的方法是紫外线辐射，一般消除1 mg /L臭氧残留臭氧残留 所需紫外线照射量为所需紫外线照射量为900000micro; Ws/cm2。第二十七页，共六十五页。紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio d)紫外线杀菌的原理紫外线杀菌的原理微生物、病毒、噬菌体内都含有微生物、病毒、噬菌体内都含有RNA和和DNA，而，而RNA和和DNA 具有多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用具有多核苷酸链，它对紫外光具有强烈的吸收作用并在并在260nm有最大值吸收。有最大值吸收。在

17、紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，在紫外光作用下，核酸的功能团发生变化，出现紫外损伤，当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射保持当核酸吸收的能量达到细菌致死量而紫外光的照射保持(boch)一一定时间时，细菌便大量死亡。定时间时，细菌便大量死亡。第二十八页，共六十五页。 根据生物效应的不同，将紫外线按照波长分为四部分；根据生物效应的不同，将紫外线按照波长分为四部分； A波段波段(bdun)波长范波长范 为为400 nm 320 nm 。 B波段波段波长范围为波长范围为320 nm275 nm。 C波段波段（波长范（波长范 275nm200nm。 D波段波段波长范围为波长范围

18、为200nm 10nm 。 紫外线消毒紫外线消毒(xio d)第二十九页，共六十五页。 波长在波长在200-300nm之间的紫外线具灭菌作用，其中以之间的紫外线具灭菌作用，其中以 254-257nm波段灭菌效果最好。波段灭菌效果最好。 C波段的紫外线会使细菌、病毒、芽孢及其他病原菌波段的紫外线会使细菌、病毒、芽孢及其他病原菌 的的DNA丧失活性，从而破坏它们丧失活性，从而破坏它们(t men)的复制和生存的能力。的复制和生存的能力。 紫外线消毒紫外线消毒(xio d)第三十页，共六十五页。 由外壳、低压汞灯、石英套管由外壳、低压汞灯、石英套管(to un)及电气设施等组成。及电气设施等组成。

19、外壳外壳 高强度低压汞灯高强度低压汞灯 电气设施电气设施 石英套管石英套管 第三十一页，共六十五页。 使用紫外线灭菌时，由于长期使用紫外线，有可使杀装置或使用紫外线灭菌时，由于长期使用紫外线，有可使杀装置或 其附近的非金属材料老化，使之降解，导致电阻率的改变。其附近的非金属材料老化，使之降解，导致电阻率的改变。 注意事项注意事项 - 高的杀灭率，一般高的杀灭率，一般(ybn)要求大于要求大于99.9%。 - 当纯化水通过该装置后，电阻率降低值不得超过当纯化水通过该装置后，电阻率降低值不得超过 0.5MCM(25)。 紫外线杀菌紫外线杀菌紫外线杀菌紫外线杀菌(sh jn)(sh jn)装置装置装

20、置装置第三十二页，共六十五页。紫外消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响(yngxing)(yngxing)因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项 紫外光线杀菌效果的决定因素紫外光线杀菌效果的决定因素 紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间紫外线的强度、紫外线光谱波长和照射时间 波长为波长为253.7nm杀菌能力最强杀菌能力最强 因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量集中(jzhng)在在253.7nm 左右，以取得最佳杀菌效果。左右，以取得最佳杀菌效果。第三十三页，共六十五页。紫外消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响

21、紫外消毒的影响(yngxing)(yngxing)因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射为取得最佳杀菌效果使用紫外线灯的辐射(fsh)光应在光应在253.7nm左右。左右。安装位置安装位置 紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定紫外线杀菌器的安装位置一般离使用点越近越好但应留有一定 的操作空间。的操作空间。由于被杀死的细菌尸体污染纯水，因此要在紫外杀菌器后面安由于被杀死的细菌尸体污染纯水，因此要在紫外杀菌器后面安 装过滤器，一般要求滤膜孔径为装过滤器，一般要求滤膜孔径为0.22m 。第三十四页，共六十五页。紫外消毒的影响紫外

22、消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响(yngxing)(yngxing)因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项 流量流量 当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动当紫外杀菌器功率不变、水中微生物污染波动(bdng)小时，小时， 流量对杀菌效果有显著的影响，流量越大、流速越流量对杀菌效果有显著的影响，流量越大、流速越 快，被紫外线照射的时间就越短；快，被紫外线照射的时间就越短； 细菌被照射的时间缩短，被杀菌的概率也因而下降。细菌被照射的时间缩短，被杀菌的概率也因而下降。 第三十五页，共六十五页。紫外消毒紫外消毒紫外消毒紫外消毒(xio d)(xio d)的影响因素和注意事项的

23、影响因素和注意事项的影响因素和注意事项的影响因素和注意事项水的物理化学性质水的物理化学性质- 水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程水的色度、浊度、总铁含量对紫外光都有不同程的吸收，其结果的吸收，其结果(ji gu)是降低杀菌效果。是降低杀菌效果。- 紫外线杀菌器对水质的要求一般为：紫外线杀菌器对水质的要求一般为：色度色度15浊度浊度5总铁含量总铁含量0.3mg/L细菌含量细菌含量900个个/ml。第三十六页，共六十五页。紫外消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响紫外消毒的影响(yngxing)(yngxing)因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项因素和注意事项 水的吸收系数越高，辐

24、射强度就越弱，杀菌能力降水的吸收系数越高，辐射强度就越弱，杀菌能力降 低由于光能透过固体物质，故水中悬浮颗粒会降低低由于光能透过固体物质，故水中悬浮颗粒会降低(jingd) 紫外线的杀菌效率紫外线的杀菌效率,水中钙镁离子对紫外线吸收很小。水中钙镁离子对紫外线吸收很小。 第三十七页，共六十五页。紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio d) 灯管功率灯管功率 灯管实际灯管实际(shj)点燃功率对杀菌效率影响很大。随着灯点燃时间的增加，点燃功率对杀菌效率影响很大。随着灯点燃时间的增加，灯的辐射能量随之降低，杀菌效果亦下降。灯的辐射能量随之降低，杀菌效果亦下降。 试验证明，试验

25、证明，1000W的紫外线灯点燃的紫外线灯点燃1000h后，其辐射能量将降低后，其辐射能量将降低40%左左右。右。 随着时间的推移，紫外灯的功率会逐渐减弱，一般低于原功率的随着时间的推移，紫外灯的功率会逐渐减弱，一般低于原功率的70%即应更换。即应更换。第三十八页，共六十五页。介质温度的影响介质温度的影响 紫外线灯管辐射光谱能量与灯管管壁的温度有关。紫外线灯管辐射光谱能量与灯管管壁的温度有关。 当灯管周围的介质温度很低时，辐射能量降低，影响杀菌当灯管周围的介质温度很低时，辐射能量降低，影响杀菌(sh jn)效果。效果。 紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio d)第三十九

26、页，共六十五页。紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio d)解决方法解决方法通常将紫外灯管安置在一个开口的石英套管内，以便使通常将紫外灯管安置在一个开口的石英套管内，以便使灯管与套管之间形成环状空气夹层，这样，即可及时散灯管与套管之间形成环状空气夹层，这样，即可及时散发掉灯管本身的热量，又可避免低温发掉灯管本身的热量，又可避免低温(dwn)水对紫外灯管发光水对紫外灯管发光功能的影响，并使其周围的温度保持在功能的影响，并使其周围的温度保持在25-35左右的左右的最佳运行状态。最佳运行状态。第四十页，共六十五页。紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio

27、 d)石英套管石英套管 石英材料的纯度高，紫外线的透过率高。石英材料的纯度高，紫外线的透过率高。 石英套管的维护石英套管的维护 - 应保持石英套管的清洁状态，定期将套管抽出，用无水乙醇擦拭。应保持石英套管的清洁状态，定期将套管抽出，用无水乙醇擦拭。通常，每年至少通常，每年至少1次。次。 - 紫外线杀菌灯应连续运行，减少灯的开启次数，每开关紫外线杀菌灯应连续运行，减少灯的开启次数，每开关1次，将减少次，将减少3h的使用寿命，使用前应预热的使用寿命，使用前应预热10-30min。 - 电压稳定，波动电压稳定，波动(bdng)范围不得超过额定电压的范围不得超过额定电压的5%，否则应安装稳，否则应安装

28、稳压器。压器。第四十一页，共六十五页。紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio d) 水层(shu cn)的厚度同紫外线杀菌效果的关系 举例 第四十二页，共六十五页。紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒紫外线消毒(xio d)(xio d) 在上述在上述(shngsh)流速条件下，紫外线有效灭菌水层厚度不超过流速条件下，紫外线有效灭菌水层厚度不超过2.2cm。 - 水中含有芽胞细菌水中含有芽胞细菌 水层厚度应减少至水层厚度应减少至1.4cm，水的流速少至，水的流速少至90L/h。 - 水中含有泥砂污物水中含有泥砂污物 有效水层厚度还有效水层厚度还 应下降，水流速度亦减小。应下降

29、，水流速度亦减小。 否则就达不到预期的灭菌效果。否则就达不到预期的灭菌效果。第四十三页，共六十五页。滤过滤过滤过滤过(l u)(l u)除菌法除菌法除菌法除菌法 本法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去本法系利用细菌不能通过致密具孔滤材的原理以除去(ch q)气体或气体或 液体中微生物的方法。液体中微生物的方法。 生产中常用除菌过滤器有圆盘式过滤器和筒式过滤器，采用生产中常用除菌过滤器有圆盘式过滤器和筒式过滤器，采用 孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料。孔径分布均匀的微孔滤膜作过滤材料。 滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。滤膜材质依过滤物品的性质及过滤目的而定。第四十四页，共六十五页

30、。滤器滤器滤器滤器(lq)(lq)的选择的选择的选择的选择 过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物过滤器不得对被滤过成分有吸附作用，也不能释放物 质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。质，不得有纤维脱落，禁用含石棉的过滤器。 滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用滤器和滤膜在使用前应进行洁净处理，并用(bn yn)高压蒸汽高压蒸汽 进行灭菌。进行灭菌。第四十五页，共六十五页。滤过滤过滤过滤过(l u)(l u)除菌法除菌法除菌法除菌法 药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过022um。 在微生物检验中可使用孔径不超在微生物检验中可使用孔径不超 过

31、过045um的滤膜。的滤膜。试验常用的生物试验常用的生物(shngw)指示剂为缺陷假单胞菌指示剂为缺陷假单胞菌(Pseudomonas diminuta)。第四十六页，共六十五页。滤过滤过滤过滤过(l u)(l u)除菌法除菌法除菌法除菌法过滤过程中无菌保证与过滤液体过滤过程中无菌保证与过滤液体(yt)的初始生物负荷过滤器对数的初始生物负荷过滤器对数下降值下降值LRV（Log reduction value有关。有关。LRV-系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的系指规定条件下，被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常对数值。即：微生物数量比的常对数值。即： LR

32、V=IgN0LgN 式中式中N0为产品除菌前的微生物数量。为产品除菌前的微生物数量。 N为产品除菌后的微生物数量。为产品除菌后的微生物数量。第四十七页，共六十五页。滤过滤过滤过滤过(l u)(l u)除菌法除菌法除菌法除菌法 LRV 表示过滤器的过滤除菌效率。表示过滤器的过滤除菌效率。 对孔径为对孔径为022um的过滤器而言，要求每的过滤器而言，要求每lcm2有效过滤面有效过滤面 积的积的LRV应不小于应不小于7。 过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的度内。过滤除菌时，被过滤产品总的污染量应控制在规定的度内。 为保证过滤除菌效果，可使用两个为保证过滤除菌效果，可使用两个(lin )过

33、滤器串连过滤，过滤器串连过滤，或在或在 灌装前用过滤器进行再次过滤。灌装前用过滤器进行再次过滤。第四十八页，共六十五页。滤过滤过滤过滤过(l u)(l u)除菌法除菌法除菌法除菌法 在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数：在过滤除菌中，一般无法对全过程中过滤器的关键参数： 滤膜孔径的大小及分布，滤膜孔径的大小及分布， 滤膜的完整性及滤膜的完整性及LRV进行监控进行监控(jin kn)。 在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验，在每一次过滤除菌前后均应作滤器的完整性试验， 气泡点试验气泡点试验 压力维持试验压力维持试验 气体扩散流量试验气体扩散流量试验 确认滤膜在除菌过滤过程中的有

34、效性和完整性。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和完整性。 除菌过滤器的使用时间应进行验证，一般不应超过一个除菌过滤器的使用时间应进行验证，一般不应超过一个 工作日否则应进行再验证。工作日否则应进行再验证。第四十九页，共六十五页。生物生物生物生物(shngw)(shngw)指示剂的应用指示剂的应用指示剂的应用指示剂的应用 在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数在灭菌程序的验证中，尽管可通过灭菌过程某些参数(cnsh)的监控来评的监控来评价灭菌效果，生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个灭菌程序有效性价灭菌效果，生物指示剂的被杀灭程度，则是评价一个灭菌程序有效性最直观的指标。最直观的指标。

35、在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的耐受性，在生物指示剂验证试验中，需确定孢子在实际灭菌条件下的耐受性，并确定孢子的纯度和数量。并确定孢子的纯度和数量。第五十页，共六十五页。验证试验常用验证试验常用验证试验常用验证试验常用(chn yn)(chn yn)生物指示剂生物指示剂生物指示剂生物指示剂灭菌法灭菌法 生物指示菌生物指示菌 D值值 活孢子数活孢子数 湿热灭菌湿热灭菌 嗜热脂肪芽孢杆菌孢子嗜热脂肪芽孢杆菌孢子 1.51.53.0min 5103.0min 5105 5 5105106 6个个干热灭菌干热灭菌 枯草芽孢杆菌孢子枯草芽孢杆菌孢子 大于大于1.5min 5101.5

36、min 5105 5 5105106 6个个(去热源去热源(ryun) 大肠埃希菌内毒素大肠埃希菌内毒素 不小于不小于1000单位单位 辐射灭菌辐射灭菌 短小芽孢杆菌孢子短小芽孢杆菌孢子 3KGy(放射剂量放射剂量25 KGy) 5105107 7 5105108 8个个气体灭菌气体灭菌 枯草芽孢杆菌孢子枯草芽孢杆菌孢子 大于大于2.5min 5102.5min 5106 6 5105106 6(环氧乙烷环氧乙烷)过滤除菌过滤除菌 缺陷假单胞菌缺陷假单胞菌 孔径为孔径为022um的滤器的滤器 粘质沙雷菌粘质沙雷菌 孔径为孔径为045um器器第五十一页，共六十五页。纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系

37、统的消毒和灭菌(mi jn)臭氧消毒通过臭氧发生器，产生的臭氧与水混合制备一定浓度的臭氧水，并在一段时间循环，达到消毒效果。1、对空气消毒的有效浓度：在臭氧发生器开启后 40min 内洁净室内臭氧浓度10ppm 维持2小时2、对物体表面消毒的浓度3、对水的消毒浓度4、安全浓度0.1ppm（毫克/立方米）臭氧灭菌后，臭氧浓度衰减至安全标准0.1ppm 所需的时间应30min。第五十二页，共六十五页。纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌紫外线消毒波长为254nm的紫外线透过(tu u)水层能杀灭细菌1、杀菌速度快、效率高，3KW的紫外线照射10s后，对大肠杆菌去除率为98%2、体积小，轻便

38、，耗电低，寿命长（记录时间）3、适用于各种水的流量下使用，不改变水的物理、化学性质第五十三页，共六十五页。纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌蒸汽灭菌蒸汽灭菌对制药用水而言，蒸汽灭菌有其特定的对象对制药用水而言，蒸汽灭菌有其特定的对象主要主要适用于注射用水系统。因此，蒸汽灭菌系指采用纯适用于注射用水系统。因此，蒸汽灭菌系指采用纯蒸汽对注射用水系统（包括贮罐、泵、过滤器使用蒸汽对注射用水系统（包括贮罐、泵、过滤器使用回路等）内部和进行巴氏消毒不同回路等）内部和进行巴氏消毒不同(b tn)，纯蒸汽灭，纯蒸汽灭菌要求被灭菌的回路必须耐受菌要求被灭菌的回路必须耐受0.103MPa以上的压力。以

39、上的压力。蒸汽灭菌的原理及应用范围蒸汽灭菌的原理及应用范围 组细胞的蛋白质分子的功能取决于它的特殊结组细胞的蛋白质分子的功能取决于它的特殊结构，在一定高温条件下受热时，蛋白质分子内氢发构，在一定高温条件下受热时，蛋白质分子内氢发生断裂，影响了分子空间构型的重排，从而导致微生断裂，影响了分子空间构型的重排，从而导致微生物的死亡。因些，蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至生物的死亡。因些，蒸汽灭菌中使用饱和蒸汽是至关重要的。关重要的。第五十四页，共六十五页。纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌管道的清洗、钝化（首次焊接）纯化水循环预冲洗 1%NaOH溶液(rngy)(rngy)（72727575）循

40、环清洗 纯化水冲洗 8%8%硝酸溶液（硝酸溶液（4952）循环钝化纯化水连续冲洗排放口出水PH=57PH=57进、出口纯化水电导率一致第五十五页，共六十五页。纯化水系统的消毒和灭菌纯化水系统的消毒和灭菌(mi jn)所需软件所需软件纯化水系统的清洗和消毒规程纯化水系统的清洗和消毒规程定期消毒频率定期消毒频率 消毒方式（验证）消毒方式（验证）纯化水系统的清洗消毒记录纯化水系统的清洗消毒记录第五十六页，共六十五页。纯化水系统的监测纯化水系统的监测管理规程(guchng)监测点 频率第五十七页，共六十五页。纯化水系统(xtng)的验证第五十八页，共六十五页。水系统的水系统的警戒限度和纠偏限度警戒限度

41、和纠偏限度 警戒水平；警戒水平；警戒水平是指微生物污染的某一水平，监控警戒水平是指微生物污染的某一水平，监控(jin kn)结果超过它时表明制药用水系统有偏离正常运行条结果超过它时表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的含义是报警，通常属企业的内控标件的趋势。警戒水平的含义是报警，通常属企业的内控标准，尚不要求采取特别的纠偏措施。准，尚不要求采取特别的纠偏措施。 纠偏限度；纠偏限度；纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经较为严重地偏离果超过此限度时，表明制药用水系统已经较为严重地偏离了正常的运行条件应当采

42、取纠偏措施，使系统回到正常的了正常的运行条件应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。运行状态。警戒水平和纠偏限度可以理解为制药用水系统的警戒水平和纠偏限度可以理解为制药用水系统的“运行控制运行控制标准标准”。与产品质量标准不同，仅用于系统的监控，而不是。与产品质量标准不同，仅用于系统的监控，而不是用以判断产品的合格或不合格，超出警戒水平和纠偏限度时，用以判断产品的合格或不合格，超出警戒水平和纠偏限度时，并不意味着产品已出现质量问题，因为标准设定已经考虑了并不意味着产品已出现质量问题，因为标准设定已经考虑了产品的安全因素产品的安全因素第五十九页，共六十五页。水系统水系统(xtng)的的警戒限

43、度和纠偏限度警戒限度和纠偏限度一般的水质警戒限度和纠偏限度超过纠偏限度则应对储罐及循环管道进行消毒处理。类型警戒限度纠偏限度法定标准饮用水50CFU/ML80CFU/ML500CFU/ML纯化水30CFU/ML50CFU/ML100CFU/ML注射用水5CFU/100ML8CFU/100ML10CFU/100ML第六十页，共六十五页。水系统(xtng)的取样要求1、对所有的取样点进行全部监控，统一编号，不得重复编号，以免混淆。2、取样的频率和监测文件规定相符3、取样的冲洗时间与生产使用水时冲洗时 间一致4、取样中如果生产使用软管用水，则取样也应通过相类似软管取样，取样后要及时取下，排净管中的水

44、第六十一页，共六十五页。水系统的取样要求取样前，应按取样规程对取样口外部进行消毒对于微生物限度检查(jinch)的样品水，由于取样不可能在无菌环境下，除取样容器要灭菌、除热原外，在取样时，取样口应喷酒精消毒，取样迅速容器密封对于样品由于要做微生物检测，一般取样到样品室待检测时间不宜过长，常温下不超过2小时，或将样品放入2-8冷藏，样品取样样品24小时内完成检验。无菌样品一般4小时内要完成接种第六十二页，共六十五页。水质量指标特性：TOC：监测制药用水中有机物的含量。 电导率：监测制药用水中离子(lz)性物质的含量。 微生物限度： 水样检测为系统内的浮游微生物（Planktonic Microo

45、rganisms） 生物膜：浮游微生物的发生源。细菌内毒素 注射用水、注射剂生产过程中，污染可能性最高的发热性物质。第六十三页，共六十五页。三、建立(jinl)(jinl)制药用水系统的质量管理体系新版GMP将质量管理体系的理念引入其中，是一个新的突破。质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。对于凡是(fnsh)能够影响水质质量的所有因素，全部活动都纳入水系统质量管理体系中来，比如，水系统的设计单位、设备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。第六十四页，共六十五页。内容(nirng)总结第二章 药典与制药用水。2、储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器（档案，验证要体现）。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。- 可降低水中总有机卤化物的浓度，而且不会产生有害的残留物。当核酸吸收的能量(nngling)达到细菌致死量而紫外光的照射保持一。因此要求用于杀菌的紫外灯的辐射光谱能量(nngling)集中在253.7nm。三、建立制药用水系统的质量管理体系第六十五页，共六十五页。