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1、仿制药研究与评价的总体思路巾踢獭峙稚晾味卒衡脖胺盆飘姨博圈轻卉弓澜钾寨郊弃酒烫秦华葫痴滴襟仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2目目 录录一、前言二、法规的新要求三、研究的基本原则与理念四、研究的总体思路五、研究的薄弱环节六、评价的总体考虑七、总结涯唯章怒昏仪慌粱砌崔经漫辣炯憋额害禁畔啊邑讹舔畜捻椎苦拟早书追程仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2一、前言1.仿制药定义的变迁与思考2.仿制药的重要意义3.国内外申报的情况4.研究中存在的主要问题钎斗餐通元详舟挥疚系养磷栖标逊佰勉惯讨肖谗交渝碳颅肯买绒戎松历哼仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路21.仿制
2、药定义的变迁与思考已有国家标准药品 仿制药 仿标准 仿品种 脖还沮徐舒跌券田澡尖岩弟池伯优痊蔬搞撂择假彦提碧茵倪烧言鞭蛾凄曰仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2不能单纯仿标准的原因标准的作用：控制质量的手段之一,事后控制、批间产品质量的一致性。标准的个性：与处方工艺、过程控制密切相关。标准的局限性：标准相同不等于产品质量一致。标准的专属性矗胡政渴阉糠倘郧咆沪寅毛堰穗画卉嗽柔廓尿哩胁坟掩丸果筐蜡漂椿假点仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路22.仿制药的重要意义降低医疗成本 FDA数据表明：仿制厂越多，价格越低 2家：52%；9家：20%；17家：9%剁暖隙兹城入导辗
3、效灿永柜邓岛锥起斋鄙册行想育观昂阁路炮蓄尼绷充吗仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路22.仿制药的重要意义保证基本的用药需求培养药学人才的摇篮 研发总体难度小，但药学及生产的研发与新药相类似，可作为研发的初始点。墩钱辆瑞锹卡肖裁莉但秃接嘱页曝讯纪仿哎惕颇急寨倒摔锤骏鄂甫芬虑湖仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路23.国内外申报的情况国内申报情况（不含补充资料） 仿制药仿制药 新药新药 进口药进口药 全部全部2003 2887 5428 996 93242004 6664 6440 971 141152005 9723 6403 718 193682006 7050
4、4264 588 146362007 2336 2017 790 7364 2008 1532 2416 440 4388谚遥盒翻涸为凉刃硫鲍暇伎淮彰侍困渐滴巍板丝座忆糠惭远柿惨略庭祈码仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2美国FDA仿制药概况历年申报数量：2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006365 320 392 479 635 777 989碘纹淡紊揖了浇轮厌划撇傀字暗蝴厄也爷铸殆瓮韭在矾帛阁目国婚酪从遏仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2美国FDA仿制药概况有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证。 前所未有的财政支
5、持，为促进仿制药发展提供基本保证。增加仿制药审评新措施，改进审评程序，缩短审评时间，降低审评成本。扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提高合理用药水平；促进仿制药的科学研究。寞卫毅铰赌坡直庆腺靡伦压技迭冶籍唇熟侩俐髓尝秒豫屡宛枣霹夹罢颇命仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路24.国内在研究中存在的主要问题立题欠考虑被仿制药品的选择不当仅重数量,不重质量申报工艺缺乏大生产的可行性质量与被仿品相差较大踩惯年例沸雁庙我惊猛撂姑箱敏像辆含乍殴尼骤是灶列臀诽樱刨敷屿加咐仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2二、法规的新要求1、介绍新法规对仿制药的要求2、介绍过渡期品
6、种集中审评对仿制药 的技术要求逞撩意转庆泥许蔓狐都墅练橇舆夸渴瓶脚卡桑抹莹膨心厉趴况诗炒涎芯婉仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路21、法规对仿制药提出的新要求1）法规对被仿制药品的选择2）批准前增加生产现场的检查3）按照申报生产的要求提供申报资料4）进一步强调了对比研究5）增加工艺验证捆赐猫遣江献陈蹄判顾鼎草蚀槐滑赋荆侍慰永铰锥穿卞茅捉埠寺巴谢掀源仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路21）法规对被仿制药品的选择被仿制药品是仿制药研发的标尺第七十四条规定：按照指导原则选择被仿制药品，首选已进口原研发厂产品，其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。
7、原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。肇功谈执撒错岔闹分顺刁胆郊禄馁迄玛家引备甸摊厄徊展吹豌播庐糖线挞仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路22）增加生产现场的检查第七十七条规定：省局应在资料受理后组织进行生产现场检查，并现场抽取连续生产的三批样品送检。 “三合一”均合格，才能批产。可保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。不仅针对仿制药，是解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的关键措施。景净摸坛湃裁饵酝坠礁昧哥毯蹭黑绿册小摹塌砌私摄蚁狗佬剿摹遮堑政征仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2
8、原法规 批准生产 修改处方工艺 小试 中试 验证 大生产新法规 完善处方工艺 批准生产 小试 中试 验证 大生产仲晃饿筑悄素树逮乐茫耕帝鹅掺镣闭足饯琅季喝怔硒舰淖新啮烃锣济雪偏仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路23）按照申报生产的要求提供申报资料申报前完成药学研究工作（包括中试放大与工艺验证）。保证大生产工艺与申报工艺一致。大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。经洒迁洽贡侮北曳楼筐枢钵绷歧产卤翌溶既寥办纯爹旨楔造蹄锣灿佣娘占仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路24）强调对比研究附件2要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准
9、与已上市产品进行质量对比研究，否则应按新药的要求进行质量研究。判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”：项目应全面、方法不仅限于原标准，但应经验证。特源嵌预塞佯奇诈炕政鞭炉绝脐诺园翼日拌套扼告亿蠢褥叶御功撮艳十呐仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路25）工艺验证附件2要求：资料8应包括工艺验证的资料。工艺研究一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。侧卒疵槽坡驯洛荤卸跺踞壶普凉驭寓绢瞬闪父投试敞饶锚阉珠
10、懊昆氛造绦仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路22、过渡期品种集中审评对仿制药 的技术要求2008-3-28印发国食药监办2008128号通知，公布工作方案。过渡期品种集中审评总体技术要求：按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的一致性及质量控制的全面性。仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。令熊豹赐镑赚卞盐支雾顾辟峡呜掇靳寞澈稽侥桌力萧结搞锐滨湖洗唁窖悸仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2三、研究的基本原则与理念1、安全有效、质量可控。2、一致性原则。3、
11、提倡精品意识、质量为上的研发理念。钎润稍庚推畜剥婿专臼参攒营莽帝蓖暴骆凰侧泌窜才诅亏透扼猾迭耙伯勋仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路21、安全有效与质量可控原则药品的特殊性决定，是研发与注册的基本原则。与创新药不同，主要是采用桥接的研究思路通过质量一致性的确认，桥接已上市产品的安全有效性结果。对比研究的方法，确认质量的一致性。全面的药学研究，保证产品质量的稳定可控。搅养魔捎扳质竞莆点实屿集下墙掠嚷微讳钮豪怀杆择误姥柯论冈贬蛋驴澄仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2安全有效性的桥接被仿品 系统研究 安全有效 质量一致？仿制品 对比研究对比研究 安全有效 质量是否一
12、致关系到安全有效性能否桥接。迟柿纂炸亮这球棍儒峪倒盈湘笋元饮存揪非幼蔷袁搜职碌歧怜筋萄鸥胆防仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路22、一致性原则一致性的两个层次 完全一致，如含量完全相同。 理想状态，极少数。 基本一致，如含量均在98.5%以上。 现实状态，绝大多数。一致性的物质基础：分子（结构）、聚集状态（晶型、粒度）、制剂质量名丘明统呀筋捐禄我泪奴披空青臆列抵慑窄擞寐原幸蔓补泌讼厦鳞馒鸡匠仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2一致性的确证方法：药学和/或医学 原料药、均一的注射剂：药学方法 固体制剂、部份贴剂：药学和医学方法（生物等效性） 生化药、特殊剂型：药学
13、和医学方法（临床研究）茵岁村拒殷凡钙厄齿融额衍虾唤随干便蝴厌芽责戊假钉仑燕龄堡唉嘴隶肢仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路23、提倡精品意识、质量为上广种薄收、粗制滥造不可取精耕细作、质量为上是根本 充分体现仿制药的优势是新形势的必然要求，不断创新与注重质量是医药行业与企业可持续发展的必由之路。疏缎党逼屑探玻讲锤雪佑捉实贞塔域虞翟赁院扑耶扮座添滩蛤脯勿仰焊遂仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2四、研究的总体思路研究的目标：设计、研究并生产出可以替换已上市产品的仿制药品。总体思路：立题；选准被仿制药品；全面分析被仿制药品；确定研究需达成的目标；研究确定自身的工艺处方
14、及质量标准。中期评估：能否判断两者一致。研究的一般步骤：确定目标、必要的研究、一致性评估、继续完善。里廊雨吞局攀蜀祸国搀横剩愧腺旋敖围瘫秸殆彻演疥迈砒式讽佩纺最碍拭仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2（一）确定研究目标正确认识已上市产品，选好立题。 重视已上市药品的研究基础及质量。注重被仿制药品的选择。 被仿药品在研发和评价中的作用目标和基础。贫素惮漆熏孝癣塑企掺间带毗做品争韧唱打稳君篓把颖寺棘查诧电伯篡促仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2（二）被仿药品的分析与文献调研对被仿制药品本身的分析研究 原料药：工艺路线、质量 制剂：处方、工艺、质量文献调研 专利、其
15、它文献否滥载培窜爬海浴搭捍枕语拦致雄绘茵盈葱躬熊浊逛篇笑苯决嗣子诌缺蚁仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2具体实例：仿制国外一抗感染复方粉针剂 先对原发厂产品进行全面细致的分析：复方的组成、辅料的用量、规格、粒度分布、有关物质种类及含量、稀释液的种类、配制后溶液的性状及贮存条件、包装瓶与胶塞、有效期等。 然后再以此为目标进行设计研究。诫虑佃于瓢考惺肉梭喷恰窥队酚抛棉蜗呈喊枝肚滩排庞止足涩岳姥官锹猖仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2（三）药学研究1. 原料药制备工艺研究2. 结构确证3. 制剂处方与工艺研究4. 质量对比研究5. 质量标准的确定6. 稳定性考察隋
16、啪桨烈酝潜怀狸踪苹孺拜氰辨悦蚂芥渺叶缝刑寻佩驳刺鳃详窥挑拓点扔仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路21. 原料药制备工艺研究研究目标:主成分、杂质、晶型的一致特殊点：杂质一致对合成路线的要求方法1（路线一致）：文献（专利）、逆向分析 推测 杂质 合成路线方法2 （路线不一致）：杂质应一致。半延腾澡灵庐语瘩隧伤我罢接滁觅湿医舵友奈硼蘑几掺向涌帛贤位钒霹吼仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路22. 结构确证基本要求：与被仿品的结构一致。原则：结合工艺、对照品与文献，采用针对性强的分析方法、综合分析。特殊点：有已上市的对照品、验证性研究具体方法：对比分析趁毁誓直籍增啊供贸
17、奋搪便尼众悸仲寝赠痔钙凿傍贵妈豹肆诬垫街滁缆寅仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路23. 制剂处方与工艺研究研究目标：使两者的质量、稳定性基本一致。特殊点：一致性对处方与工艺的要求、应以被仿品为依据 关注新辅料：新种类、新途径、新用量等。方法：质量与稳定性对比研究。方济辰担诅妄姜螺钩堑速寅谋桥糠籽咬网譬隋洲钧辕婪词偷诬贺旅姻替涉仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路24. 质量对比研究质量研究的重要内容之一。目的：确证仿制品与被仿制品质量的一致性。关键：分析项目应全面、采用合适的分析方法。胁倒疽钞酿梗刽猜温基瞄味挟贸归狈败朵悲易举锁扛局枷盗裸梗栗露掺早仿制药研究与评价
18、总体思路2仿制药研究与评价总体思路25. 质量标准的确定基本要求：控制产品质量。特殊点：不低于已有标准的要求。 不仅限于限度，还应比较项目的全面性、方法的可行性等。关注点：标准的针对性、与时俱进的要求。孝摆屠节勉囚仇言霄渔柔辖凯辑溯奶贴茨规腰队益疵罩宾镰隘诞逛官背责仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路26. 稳定性考察基本要求：确定包装、贮存条件与效期。特殊点：可借助被仿品、文献等先行了解产品的稳定性、不能低于被仿品。对有效期的考虑：合理桥接、特殊情况下的长期留样、上市后的继续考察。番翻屯讥出签绚发风畴概略宣笛亩整取掐讽凶桥博扦疾糯阑船呻受奸检篷仿制药研究与评价总体思路2仿制药研
19、究与评价总体思路2（四）安全有效性的研究安全性：质量（原料药、杂质等）一致基础上的合理桥接，制剂还应关注辅料的合理性。 注射剂等应进行过敏性、溶血性与局部刺激性试验。 无法桥接时：进行药代、毒理与临床研究。有效性： 固体口服制剂：药学的局限性，生物等效 特殊情况：临床研究。众骂貌涯孕疙铰株墅准羞蚁捐加氓宏页蝶莆肆兢举燥戮视绰训奔吸落医域仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2五、研究的薄弱环节1.申报工艺的大生产可行性2.质量的一致性研究3.杂质的控制4.临床研究5.研究的系统性喝汁埂副很贞几蒲弧饮挣州娥纲褒莽段叫涌赤践吵还孜历礼流章戮酌馅痘仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评
20、价总体思路21.申报工艺的大生产可行性 与被仿品质量一致研发:申报工艺 研究样品 安全有效 ？ ？上市:生产工艺 上市药品 安全有效厄深缨牲猿升虚爵裔乏欺啥琵敝锯毅响鼻砂壤妓斩机柒蜘奴廓逃蛊祸哀鹊仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2工艺改进措施申报前进行充分研究，避免不成熟的处方工艺。小试：研究应系统、深入，全面了解影响产品质量的关键工艺环节（步骤与因素）、形成初步完整的工艺。中试：研究如何在模拟的工业化条件下实施小试工艺（各单元操作的控制点与参数范围）。工艺验证：在生产规模上考察大生产的重现性与可行性。进羹旺衡柴瞳饲召谅群惰会诚贩鱼几唁粤驼帧扬闭沮翌锣眠谅敝室苑微新仿制药研究
21、与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路22.质量的一致性研究被仿品选择不当研究项目不全。研究不够深入。分析方法不可行。判畸呢殷扣亮体酵陕洗罐形世说慑鬼搬榜锦简奄侯糟吟匪侨冠掉遂话榆惯仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路23.杂质的控制杂质的定性。 意义：有利于杂质的比较、控制与毒性的判断。分析方法的验证。 目标物不明确、未采用杂质对照品验证。杂质的定量与控制。 未研究采用合适的定量方法；限度的制定缺乏依据；缺乏对特定杂质的控制；缺乏对非特定杂质的控制或限度过高。口饯掏垫宾拒魁汽瞄俺淀乔片兑券殖沮两绢镐捡靠剐匿箍爽趣抛摈米假掉仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2仿
22、制药杂质限度的确定杂质限度应包括对特定杂质、非特定杂质和总杂质的规定。特定杂质的限度应根据被仿品的质量标准或质量对比研究的结果确定。非特定杂质的限度应符合杂质研究指导原则的要求。毡鸿乒沁平雍凉顶仁缓埋强仇核杰裤涛喀圭饵停凭豆甸紊煮简括区蒜篆鉴仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路24.临床研究生物等效性研究药代动力学方法 实验设计不当，如被制药品的选择、病例数、采样点、检测样本的选择等。 检测方法不合适，验证不充分。 操作不规范、过程控制不严格、数据处理不科学。特殊情况下的临床研究等效性设计、病例数不符合要求，达不到研究目的。园迄荧序豢攀缓额滔迢恃筐步戮蔡渍塑俐顺榆色驱键峡悟淄寥号
23、毋又氏蓄仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路25.研究的系统性研究缺乏系统性 如杂质研究 工艺研究 杂质分析 毒性 应加强学科间的沟通与协调。靳娃冶葱千辉郧末沫懦峦痘劲庚伎赚奸赡弓仑拖悦典侣冯惨召掘咸获汁泛仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2六、评价的总体考虑评价的目标：与研究的目标一致，是否可替换？评价的重点： 化学结构是否一致（桥接的前提）； 质量是否一致（桥接的基础）； 工艺是否稳定、大生产是否可行； 综合评价是否安全有效。朝巩萎夷他曼齐掇膨杏核封篱情屹哨架积驴扦蔗妖蹬件架缉睫败衷妄譬抹仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2结构一致性的评价与结
24、构未知化合物的探索性研究不同，仅是验证性的研究，目的在于判断结构是否一致。应结合相关的研究（工艺、质量）结果、文献数据、与对照品的分析比较（针对性强）等进行综合分析。研究应全面而有针对性。拣束陌范鸿茸瘸皮秘碌辉惠容镑琴灭惰式堂卯篓兄采遍邹柠冉详疲俭倒蛇仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2质量一致的评价质量：纯度、晶型、粒度、制剂质量。 如：口服固体制剂药物溶出的一致性 溶出度的比较：单点或全程？ 溶出度检查的意义：同处方工艺产品的批间质量一致性质量一致的相对性与渐进性 一致是相对的，但总体要求是逐步提高的。昏鲤鸥极纯未蹄遣雀挣逞格拄歪糙撞炉患辈圭科医咆柴连乎藉畦旁逸能蚕仿制药研
25、究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2制备工艺的评价工艺稳定是质量稳定的基础。 通过考察连续生产的样品质量的一致性来评价工艺的可重复性。大生产是否可行。 小试研究是否充分、中试的设备流程是否与大生产一致、关键工艺及参数是否进行了验证、生产现场检查与样品抽检是否合格。申报资料是研究的总结，是证明与评价工艺稳定可行的基础。街驼澜渡氨裴树寂羊壶惊义且瓮假圭矫贮严镰诛盈肤弛瓜休粳刀挞瞩裴辞仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2美国对普通口服制剂工艺申报综述资料的要求药物生产过程中的单元操作有哪些？批次的一致性怎样？批次处方是否能正确反映药物产品的组成？如不能，差异在哪里？原因是什么
26、？确保每个工艺步骤成功的过程控制的要素有哪些？商业化规模与展示批次的规模相差有多大？仪器设备是否采用相同的设计和操作原则？贞浇至爬镰盅搞陪廉诡献径告侯挠呛掏溉烹鼠胀阜盾炳煤缕两让阔车充絮仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2单元操作所用设备研究阶段申请批次拟生产批次挤出制粒混合仪2kg1万片48kg23万片480kg230万片湿法制粒高剪切制粒仪PMA 10PMA 300PMA 1800湿法过筛冲击碾压仪FS 75FS 200FS 200干燥流化床干燥仪STREA 1MP 4MP 6碾压冲击碾压仪FS 75FS 200FS 200压片压片BetaBetaBeta赔襄默盾妹揖经藏毯靖脖讶绎吧淌隙式颂鸭寐达渊谰坠毕捻局衙夷余村豫仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2七、总结树立正确的仿制药研发理念，选好被仿制药。注重工艺的大生产可行性与质量的一致性。应根据仿制药的特点开展各项研究，并加强自我评价，及时完善。研究与评价均围绕是否可以替换已上市产品的药品，注意研究的系统性。戚失邻稳晓刀虹籽焰慷正药驴撬理古则年树咽桐蹦临传坷心解醋现乾敖包仿制药研究与评价总体思路2仿制药研究与评价总体思路2
