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1、抗痴呆药物Gao.z.s. 2003.6.抗痴呆药物讲座n n一.概述n n二.抗痴呆药物分类n n三.促智药物n n四.胆碱酯酶抑制剂n n五.其他药物n n六.抗痴呆药物研究趋势n n七.结语 概述n n人口老龄化uu 国际趋势 uu 我国概况n n 老年期痴 呆发病率增加uu 国外资料uu 国内资料老年期痴呆的临床类型n n阿尔茨海默病阿尔茨海默病( (AD)AD)uu 老年性痴呆老年性痴呆( (senile dementia, SD)senile dementia, SD)uu AD AD 早发型早发型-早老性痴呆早老性痴呆( (PSD)PSD)uu AD AD 变异型变异型-Lewy
2、 Lewy 小体病小体病n n血管性痴呆血管性痴呆( (VD)VD)uu 多发梗死性痴呆多发梗死性痴呆( (MID)MID)uu BinswargerBinswarger病病- -皮层下多发性梗死皮层下多发性梗死, ,白质脱髓白质脱髓鞘鞘n n其他原因所致的痴呆其他原因所致的痴呆uu 皮克氏病皮克氏病( (Picks Picks 病病) )uu 克克- -雅氏病雅氏病( (CrutzfeldtCrutzfeldt- -JaakobJaakobs s 病病) )uu 帕金森氏病帕金森氏病( (Parkinsons Parkinsons 病病) ) 痴呆的临床症状及药物治疗 两类症状 治疗药物 认
3、知功能减退-痴呆症状 抗痴呆药物 非认知性症状-精神行为障碍 相应的精神药物抗痴呆药物分类一.促智药物二.胆碱酯酶抑制剂三.其他药物uu延缓痴呆发生发展的药物uu新药研究动向抗痴呆药物分类(一) 一一. .促智药促智药( (NootropicsNootropics) ) . 1. 1.吡咯烷吡咯烷( (pyrrolidinepyrrolidine) )类衍类衍生物生物 吡拉西坦吡拉西坦( (piracetampiracetam, ,脑复康脑复康) ) 阿尼西坦阿尼西坦( (aniracetamaniracetam, ,三乐喜三乐喜) ) 2. 2.麦角生物碱类麦角生物碱类( (ergoloid
4、 mesylatesergoloid mesylates) ) 双氢麦角碱双氢麦角碱( (HyderginHydergin, ,喜得镇喜得镇) ) 尼尼 尼麦角林尼麦角林( (nicergolingnicergoling, ,脑通脑通) ) 二氢麦角毒二氢麦角毒( (IscheliumIschelium, ,舒脑宁舒脑宁) ) 3. 3.黄嘌呤黄嘌呤( (xanthinexanthine) )衍生物衍生物 丙戊茶碱丙戊茶碱( (propentofyllinepropentofylline) ) 登布茶碱登布茶碱( (denbufyllinedenbufylline) ) 抗痴呆药物分类(二)
5、4.碱通道阻滞剂(CCB) 氟桂利嗪(flunarizine,西比灵) 尼莫地平(nimodipine) 5.其他 都 可喜( Duxil) 脑恩(银杏叶片) 脑活素(cerebrolysin) 抗痴呆药物分类(三)二二. .胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂( (ChEIChEI) ) 1. 1.可逆性可逆性ChEI ChEI 他可林他可林( (TacrineTacrine) ) 多奈哌齐多奈哌齐( (donepezildonepezil, ,安理申安理申) ) 加兰他敏加兰他敏( (galantaminegalantamine) ) 石杉碱甲石杉碱甲( (HuperzineHuperzine,
6、,双益平双益平) ) 2. 2.假不可逆性氨甲酸酯类假不可逆性氨甲酸酯类 缓释性毒扁豆碱缓释性毒扁豆碱( (neostigmineneostigmine) ) 利凡斯的明利凡斯的明( (rivastigminerivastigmine) ) 3. 3.不可逆性有机磷化合物不可逆性有机磷化合物 美曲磷酯美曲磷酯( (metrifonetemetrifonete) ) 抗痴呆药物分类(四)三.其他药物 1.抗炎药物 吲哚美辛(indomethacin) 2.抗氧化剂 维生素E 司来吉林(selegiline) 3.雌激素 倍美力(premarin)促智药物(一)n n促智药物 Nootropics
7、 一词来自希腊文 noosmind 和 troepin(forward), 也有译称益智药物.原先系指 piracetam 类药物,该药注册的商品名称即Nootropil;现下这一词则为那些能增加脑血循和改善脑代谢的药物的广义泛称.主要有以下几类: 促智药物(二)1. 1. 吡咯烷类吡咯烷类: : 脑能量代谢改善药脑能量代谢改善药n n通过减少血小板凝集和红细胞对血管壁的粘和性通过减少血小板凝集和红细胞对血管壁的粘和性, ,增加增加脑微循环功能脑微循环功能 ; ;n n促进脑代谢促进脑代谢, ,激活激活, ,保护脑神经元保护脑神经元; ;n n增加脑功能增加脑功能, ,提高注意提高注意. .记
8、忆力记忆力; ;n n适应征适应征: : 老年良性记忆障碍老年良性记忆障碍 ; ;血管性痴呆血管性痴呆; ; 轻中度老年轻中度老年痴呆痴呆. .uu 吡拉西坦吡拉西坦 ( (脑复康脑复康) # 0.2,0.4 0.8-1.2/) # 0.2,0.4 0.8-1.2/d d uu茴拉西坦茴拉西坦 ( (阿尼西坦阿尼西坦, ,三乐喜三乐喜), ), 毒副作用较少毒副作用较少. . # 0.1,0.2 0.6-0.9/ # 0.1,0.2 0.6-0.9/d duu此外尚有此外尚有 奥拉西坦奥拉西坦( (oxiracetamoxiracetam), ),普拉西坦普拉西坦( (pramiracetam
9、pramiracetam) )等药物等药物. . 促智药物(三)2. 2. 麦角生物碱类麦角生物碱类: : 脑血管扩张药脑血管扩张药n n阻滞阻滞 受体受体, ,扩张脑毛细血管扩张脑毛细血管, ,增加脑血供增加脑血供; ;n n增强脑代谢增强脑代谢, ,改善脑对能量改善脑对能量( (萄葡糖萄葡糖) )和氧的利用和氧的利用; ;n n增加增加cAMPcAMP的作用的作用; ;n n舒张脑血管舒张脑血管, ,改善脑功能改善脑功能; ;改善抑郁改善抑郁, ,注意障碍等周边症注意障碍等周边症状状; ;n n适应征适应征: :良性记忆障碍良性记忆障碍; ; 血管性痴呆血管性痴呆; ; 轻中度痴呆轻中度痴
10、呆. . uu双氢麦角碱双氢麦角碱( (喜得镇喜得镇, ,海特琴海特琴, ,第哥静第哥静) ) # 1 # 1mg mg 3-63-6mg/d Amp.0.3mgmg/d Amp.0.3mguu尼麦角林尼麦角林( (脑通脑通) ) 不良反应较少不良反应较少 # 10 # 10mgmg 20-6020-60mg/dmg/d Amp.4mg Amp.4mg uu二氢麦角毒二氢麦角毒( (舒脑宁舒脑宁) #2.5) #2.5mg mg 2.5-52.5-5mg/dmg/d促智药物(四)3. 3.黄嘌呤衍生物黄嘌呤衍生物: : 脑血管舒张药脑血管舒张药n n舒张脑血管舒张脑血管, ,促进微循环促进微循
11、环, ,改善脑代谢改善脑代谢; ;n n拮抗腺苷拮抗腺苷A1A1受体受体, ,激活激活 AChACh释放释放. .n n改善脑总体功能和认知症状改善脑总体功能和认知症状n n适应征适应征: :良性记忆障碍良性记忆障碍; ;血管性痴呆血管性痴呆; ; 轻中度痴轻中度痴呆呆. . uu 丙戊茶碱丙戊茶碱 uu 登布茶碱登布茶碱 促智药物(五)4. 4.钙拮抗剂钙拮抗剂: : 扩血管药扩血管药n n拮抗钙离子拮抗钙离子, ,扩张脑血管扩张脑血管, ,降低血粘度降低血粘度, ,改善脑改善脑微循环微循环; ;n n减少脑细胞的钙流注减少脑细胞的钙流注; ;n n促进脑功能促进脑功能, ,改善认知功能改善
12、认知功能. . n n适应征适应征: :血管性痴呆血管性痴呆; ; 轻中度痴呆轻中度痴呆 uu氟桂利嗪氟桂利嗪 ( (西比灵西比灵) # 5) # 5mgmg 5-105-10mg/mg/晚晚 疲倦疲倦, ,嗜睡等嗜睡等 uu尼莫地平尼莫地平 # 20 # 20mg,30mgmg,30mg 40-8040-80mg/dmg/d 口干口干, ,头晕皮肤发红等胃肠道不适头晕皮肤发红等胃肠道不适, , 促智药物(六)5. 5. 其他药物其他药物: :n n 都可喜都可喜 ( (阿米三嗪阿米三嗪, ,阿吗碱的合剂阿吗碱的合剂) 1-3 # /) 1-3 # /d duu改善脑缺氧和脑代谢改善脑缺氧和脑
13、代谢 uu治疗治疗: :记忆障碍记忆障碍; ; 脑缺血脑缺血; ;脑血管障碍后遗症脑血管障碍后遗症n n银杏叶片银杏叶片 ( (脑蒽脑蒽, ,银可络银可络) # 40) # 40mg mg 120-160120-160mg/d mg/d uu促进脑循环促进脑循环; ;脑神经元保护作用脑神经元保护作用. . uu记忆障碍记忆障碍 ; ;老年期痴呆老年期痴呆. . n n脑活素脑活素 低分子肽低分子肽, ,神经生长因子神经生长因子uu改善脑功能改善脑功能, ,治疗治疗 脑外伤脑外伤, ,脑血管后遗症脑血管后遗症 uu Amp.5ml,10ml Amp.5ml,10ml 5 5ml ml imim,
14、 10ml iv 10-30ml iv., 10ml iv 10-30ml iv.GttGtt. 1/d x10-20. 1/d x10-20n n 脑复新脑复新 ( (NeuroxineNeuroxine) )促进脑血循促进脑血循, ,脑代谢脑代谢, ,uu治疗治疗 脑功能衰退脑功能衰退 #0.1 #0.1 0.3-0.6/d0.3-0.6/d 胆碱酯酶抑制剂 (ChEI )n n记忆与脑内乙酰胆碱(ACh)有关.n n“胆碱能假设”:AD的认知功能,记忆减退与中枢胆碱能活性下降有关.AD患者脑Meynert基底神经核有ACh细胞的变性脱落,引起ACh减少n nAD病人胆碱能递质不足,其他神
15、经递质也缺乏;但现有实验和临床研究未能发现其他递质的“替代疗法”具临床实用价值.其他递质“替代疗法”的研究n n1. 1. DADA系统系统: : uu DADA前体前体 L-L-dopadopauu DADA受体激动剂受体激动剂 bromocriptinebromocriptine( (溴隐亭溴隐亭) ) uu - -均未发现对认知改善均未发现对认知改善n n2. 5-2. 5-HT: HT: uu SSRI SSRI citalopramcitalopram( (西酞普兰西酞普兰) ) uu - -改善实验动物健忘模型改善实验动物健忘模型uu 5- 5-HT3HT3拮抗剂拮抗剂 zacop
16、ridezacopride ondansetroneondansetroneuu -短期改善记忆短期改善记忆, ,失眠失眠其他递质“替代疗法”的研究(续)n n3. 3. NE: NE: uu 受体激动剂受体激动剂 clonidineclonidine( (可乐定可乐定) ) uu - -改善健忘模型改善健忘模型n n4. 4. MAOI: MAOI: uu MAO-A I MAO-A I maclobemind maclobemind uu -无效果无效果uu MAO-B I MAO-B I milacemindmilaceminduu L-L-deprenyldeprenyluu sele
17、gilineselegilineuu -动物实验和临床研究有改善动物实验和临床研究有改善促进脑内ACh的活性有许多方法: n n 1. 1. 给予给予 AChACh前体以增加前体以增加AChACh合成合成, , 如胆碱如胆碱, ,卵磷脂卵磷脂; -; -并无实际效果并无实际效果n n2. 2. 促进促进 AChACh释放的药物释放的药物, , 如利诺吡啶如利诺吡啶( (linopirdinelinopirdine ) - ) -缺乏临床价值缺乏临床价值n n3. 3. 应用拟胆碱作用药物应用拟胆碱作用药物: :uu胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂, , 如氯贝胆碱如氯贝胆碱, ,槟榔碱槟榔碱; ;
18、 - -尚无临床成熟经验尚无临床成熟经验uuN N烟碱受体激动剂烟碱受体激动剂, ,如尼古丁如尼古丁; ; - -并无效果并无效果 uu MM毒蕈碱受体激动剂毒蕈碱受体激动剂, ,如占诺美林如占诺美林; ; - -正在进一步研究正在进一步研究n n4. 4. 阻止阻止 AChACh分解破坏分解破坏, ,如如AChEIAChEI; ; - -目前广泛采用目前广泛采用 ChEI类药物(一)n n 可逆性可逆性ChEI ChEI n n他克林他克林 ( (四氢氨基吖啶四氢氨基吖啶 THA, THA, CognexCognex ) )uu#10mg,20mg, #10mg,20mg, 3030mg,4
19、0mg mg,40mg uu 100-200100-200mg(160mg)/d 4/dmg(160mg)/d 4/duu改善认知功能改善认知功能; ;治疗轻中度治疗轻中度AD; AD; uu副作用有副作用有: : 肝功能障碍较多肝功能障碍较多; ; 胃肠道症状胃肠道症状; ; 激越激越. .n n多奈哌齐多奈哌齐 ( (安理申安理申AriceptAricept) ) #5mg #5mg 5-105-10mg/mg/晚晚uu非氨甲酸酯类非氨甲酸酯类, ,也无吖啶结构也无吖啶结构; ; uu对脑内对脑内AChEAChE有特异性有特异性, ,对周围对周围BuChEBuChE作用小作用小uu改善认知
20、功能改善认知功能, ,治疗轻中度治疗轻中度AD; AD; uu无肝脏毒性无肝脏毒性, ,胆碱能反应胆碱能反应. .ChEI类药物(二)n n加兰他敏(尼瓦林Nivalin) uu#5mg 15-30mg/d 3/duu改善认知功能, 治疗轻中度AD.n n石杉碱甲(双益平, 哈伯因)uu#0.05mg 0.2-0.4mg/d 2-3/d uu改善认知功能 ,治疗 轻中度AD. ChEI类药物(三)n n 假不可逆性假不可逆性ChEIChEIn n利凡斯的明利凡斯的明uu氨甲酸酯类氨甲酸酯类; ;uu选择性结合皮质与海马脑区的选择性结合皮质与海马脑区的AChEAChE; ;uu不经肝不经肝CYP
21、CYP酶代谢酶代谢 ; ;uu治疔轻中度治疔轻中度ADAD . . n n 不可逆性不可逆性ChEI ChEI n n美曲磷酯美曲磷酯 uu有机磷化合物有机磷化合物, ,体内转化为体内转化为DDVP;DDVP; uu可改善认知功能可改善认知功能, ,治疗轻中度治疗轻中度AD;AD; 30-60mg/d30-60mg/d延缓痴呆病程的药物(一)n n上述可望改善认知功能减退的药物,是对痴呆症状,特别是记忆障碍的对症治疗;n n而对痴呆病症尚可考虑从另一角度进行干预,即防止或延缓病情发展.n nVD病人,应注重于改善高血压,高血脂,和动脉硬化等疾患,减少脑梗死等的 发生; n n而AD患者,抗炎药
22、,抗氧化剂和雌激素等类药物,似乎对防止痴呆的发生和发展有帮助.延缓痴呆病程的药物(二)n n1. 1. 抗炎药物抗炎药物: :n n炎症和免疫反应可能通过炎症和免疫反应可能通过 - -淀粉样蛋白生成淀粉样蛋白生成, ,在在ADAD的发生中可能起作用的发生中可能起作用. .uu皮质激素皮质激素( (如强的松类如强的松类) )uu非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药( (NSAID), NSAID), 如吲哚美辛如吲哚美辛( (消炎痛消炎痛) -) -有延缓有延缓 ADAD进进 展展的作用的作用; ;-上两类药物均有较多副作用上两类药物均有较多副作用, ,不能耐受长期不能耐受长期应用应用. .uu环氧化酶
23、抑制剂类环氧化酶抑制剂类 - -正在进行研究正在进行研究. .uu赛来可希布赛来可希布( (celecoxibcelecoxib) )uu罗非可希布罗非可希布( (rofecoxibrofecoxib)-)-正作正作 期临床期临床. .延缓痴呆病程的药物(三)n n2. 2.抗氧化剂抗氧化剂: :n n人体内的氧自由基引起人体内的氧自由基引起 - -淀粉样蛋白沉积淀粉样蛋白沉积, ,与神与神经元的退行性变化有关经元的退行性变化有关; ;n n抗氧化剂抑制细胞内氧化抗氧化剂抑制细胞内氧化, ,减少自由基生成和减少自由基生成和释放释放; ;uu维生素维生素 E -E -具有促进细胞生长的作用具有促
24、进细胞生长的作用; ; 可使中度可使中度ADAD病人的进展减慢病人的进展减慢; ; 对认知功能无明显改善对认知功能无明显改善. .uu司来吉兰司来吉兰 - -系系MAO-BMAO-B抑制剂抑制剂; ; 有抗氧化和神经保护作用有抗氧化和神经保护作用; ; 可延缓可延缓ADAD病程病程; ; 不良反应很少不良反应很少, ,适宜长期应用适宜长期应用. .延缓痴呆病程的药物(四)n n3. 3.雌激素雌激素:. :.雌激素具抗氧化能力雌激素具抗氧化能力, ,可减少淀粉样可减少淀粉样蛋白沉积蛋白沉积, ,防止神经元死亡防止神经元死亡, ,促进神经元修复促进神经元修复; ;n n可通过胆碱能神经保护作用改
25、善认知功能可通过胆碱能神经保护作用改善认知功能. .n n绝经期妇女使用雌激素替代疗法绝经期妇女使用雌激素替代疗法1010年年, ,可使可使ADAD发生的危险性降低发生的危险性降低40-50%;40-50%;合用合用ChEIChEI 可增加后可增加后者疗效者疗效. .uu雌二醇雌二醇 - -长期应用可有严重不良反应长期应用可有严重不良反应; ;uu倍美力倍美力 - -为雌激素混合制剂为雌激素混合制剂; ; 正在进行一项研究以评价对改善正在进行一项研究以评价对改善ADAD妇女妇女的认知的认知, ,和延缓和延缓ADAD病程的作用病程的作用. .uu倍美力和甲羟孕酮复合物倍美力和甲羟孕酮复合物-可减
26、少致癌危可减少致癌危险险;( ;(在作在作期临床期临床). ).抗痴呆药物研究趋势(一)n n - -淀粉样蛋白生成抑制剂淀粉样蛋白生成抑制剂uu可溶性可溶性 - -淀粉样蛋白单体聚集成不溶性尚高淀粉样蛋白单体聚集成不溶性尚高聚物聚物, ,淀粉样蛋白沉积淀粉样蛋白沉积, ,形成老年斑形成老年斑( (SP);SP);uu阻止淀粉样蛋白的生成和沉积的药物阻止淀粉样蛋白的生成和沉积的药物, ,对治对治疗疗ADAD很重要很重要. .n n自由基清除剂自由基清除剂uu超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶( (SOD)SOD)可与自由基产生歧化可与自由基产生歧化反应反应, ,是自由基的有效清除剂是自由基的有效清除
27、剂; ;uuSODSOD的结合物的结合物, ,如如PEG-SOD,PEG-SOD,EGbEGb-761-761等等抗痴呆药物研究趋势(二)n nAchAch释放增强剂释放增强剂uu腺苷受体拮抗剂腺苷受体拮抗剂uu促甲状腺释放激素受体激动剂促甲状腺释放激素受体激动剂, ,可增加胆碱可增加胆碱的摄取的摄取, ,提高提高AchAch的代谢率的代谢率; ;如如t t孟替瑞林孟替瑞林( (montirelinmontirelin)-()-(注册前期注册前期). ).n nAchAch激动剂激动剂, ,如如uu奈拉西坦奈拉西坦( (nebracetamnebracetam) )uu奈非西坦奈非西坦( (n
28、efiracetamnefiracetam)-)-氨甲基吡咯烷酮氨甲基吡咯烷酮衍生物衍生物, ,拟胆碱作用拟胆碱作用. (. (注册前期注册前期). ).抗痴呆药物研究趋势(三)n n其他其他n n来替普林钾盐来替普林钾盐( (leteprinimleteprinim pot, pot,NeotrofinNeotrofin)-)-刺刺激神经轴突生长激神经轴突生长, ,提高神经元中神经营养因子提高神经元中神经营养因子水平水平, ,而增强神经细胞功能而增强神经细胞功能.(.(期临床期临床). ).n n安帕来斯安帕来斯( (AmpalexAmpalex,CX516)-,CX516)-加速神经元之间
29、加速神经元之间的脉冲的脉冲, ,改善记忆力改善记忆力;(;(期临床期临床) )uu使老年记忆达年轻人水平使老年记忆达年轻人水平; ;在年轻人提高记在年轻人提高记忆忆20% !20% !uu记忆改善在末次给药后保持记忆改善在末次给药后保持7 7天天. .抗痴呆药物研究趋势(四)n n老年痴呆防治疫苗老年痴呆防治疫苗uu美国加州南旧金山艾兰药物研究所的研究工美国加州南旧金山艾兰药物研究所的研究工作作: :uu通过基因方法培育出脑内有大量淀粉样斑的通过基因方法培育出脑内有大量淀粉样斑的试验鼠试验鼠; ;uu然后然后, ,将将 - -淀粉样蛋白和一种佐剂注入鼠体淀粉样蛋白和一种佐剂注入鼠体内内, ,经
30、过一段时间后经过一段时间后, ,鼠体内产生抗体鼠体内产生抗体; ;uu这种抗体不仅有效地阻止这种抗体不仅有效地阻止 - -淀粉样蛋白在鼠淀粉样蛋白在鼠脑中进一步生成脑中进一步生成, ,而且还清除了脑内原有的而且还清除了脑内原有的淀粉样斑淀粉样斑; ;uu正在进行人体测试正在进行人体测试(99).(99).结语n n1. 痴呆为一综合征,可有各种临床表现,通常分为AD和VD两大类;n n2.抗痴呆药物系总称,包舍有不同作用的几类药物;结语n n3. 3.促智药物促智药物, ,多系扩张脑血管多系扩张脑血管, ,增强脑代谢增强脑代谢, ,从而从而改善脑的总体功能改善脑的总体功能, ,也可也可 缓减痴
31、呆的某些周边缓减痴呆的某些周边症状症状. . 对对VDVD可能较好可能较好; ;但并不增进认知功能但并不增进认知功能; ;n n 4. 4.胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂, ,可增加脑内可增加脑内AChACh浓度浓度, ,改善改善认知记忆功能认知记忆功能, ,是目前冶是目前冶 疗轻中度疗轻中度ADAD的主要药的主要药物物; ;但还仅是一类对症治疗的药物但还仅是一类对症治疗的药物; ;n n5. 5.延缓痴呆病程的药物延缓痴呆病程的药物, ,希望从痴呆的病因上给希望从痴呆的病因上给予治疗予治疗, ,本文提出的几类药物本文提出的几类药物, ,尚不能说己是对尚不能说己是对因治疗因治疗; ;ADAD的病因还需不断的探索研究的病因还需不断的探索研究; ; n n6. 6.抗痴呆药物犹待大力发展抗痴呆药物犹待大力发展. . 路很长路很长, ,然而希望然而希望总在前面总在前面! ! 谢谢 ! , , . .
